免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議

邱維 鄭可 王漢萍 斯曉燕 張曉彤 李雪梅 張力

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immuno-checkpoint inhibitors, ICIs）的研究有力推動(dòng)了腫瘤治療進(jìn)展。ICIs的重要機(jī)制為阻斷T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）（代表藥物ipilimumab）或程序化細(xì)胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）/程序化細(xì)胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）（代表藥物nivolumab與pembrolizumab）信號(hào)通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性[1]。然而過(guò)度的T細(xì)胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從而引起正常組織損傷。既往認(rèn)為腎臟副作用雖相對(duì)罕見(jiàn)，仍可能存在嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)[2]。本文探討ICIs免疫相關(guān)腎毒性的臨床病理特點(diǎn)，聯(lián)合多種輔助檢查手段提高診斷效率，提出合理的治療方案從而改善ICIs免疫相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的預(yù)后，為將來(lái)ICIs更廣泛更安全地應(yīng)用于抗腫瘤治療提供參考。

1 發(fā)病率

相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明ICIs腎損傷的總體發(fā)生率約為2.2%，其中3級(jí)或4級(jí)急性腎損傷（定義為血清肌酐＞基線3倍，增加至＞4 mg/dL或需要腎臟替代治療）的發(fā)病率為0.6%。nivolumab治療中腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率約1.9%，pembrolizumab約1.4%，而ipilimumab治療中約2.0%[3]。增加劑量[4]及聯(lián)合用藥[5,6]均可能帶來(lái)更嚴(yán)重的腎毒性。更完善的隨訪及監(jiān)測(cè)在客觀上提高了診斷率。新近研究[7]中腎臟不良事件的發(fā)生率則可達(dá)9.9%-29%。急性腎損傷通常在ICIs治療后數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，其中ipilimumab治療后多數(shù)在6周-12周，而nivolumab往往在治療后6個(gè)月-12個(gè)月[8]。

2 病理特點(diǎn)

目前所有種類ICIs都有引起急性腎小管間質(zhì)損傷的個(gè)案報(bào)道[8,9]，尚缺乏準(zhǔn)確的病理分型。統(tǒng)計(jì)已有的個(gè)案報(bào)道，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎（acute tubulointerstitial nephritis, ATIN）[3]。其中以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，伴有不同程度的漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫熒光大多無(wú)明顯陽(yáng)性染色。典型者以光鏡下間質(zhì)肉芽腫病變和電鏡下足突消失為較特異的病理表現(xiàn)[10]。目前認(rèn)為，正常組織對(duì)T細(xì)胞耐受下降，NSAIDS、PPIs及ICIs增加特異性T細(xì)胞活化以及自身抗體產(chǎn)生均是可能的免疫相關(guān)ATIN發(fā)病機(jī)制。此外，一些其他種類的腎小球病，如血栓性微血管病、微小病變腎病[11]、狼瘡性腎炎[12]也偶見(jiàn)報(bào)道。

3 診斷及管理

ICIs治療后急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見(jiàn)的腎臟不良事件。以腎小管間質(zhì)損傷為主，單純的腎病綜合征罕見(jiàn)[11]。該類患者中血清肌酐升高發(fā)生率接近100%，部分伴有尿白細(xì)胞升高、血尿、血嗜酸性粒細(xì)胞增多以及繼發(fā)高血壓等[13]。少數(shù)患者出現(xiàn)低鈉、低鉀或低鈣血癥，其中低鈣血癥可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退相關(guān)[14]，但在更大劑量的ICIs治療中則有待進(jìn)一步證實(shí)[6]。因此尿常規(guī)及沉渣、24 h尿蛋白和血清肌酐是初篩最重要的指標(biāo)。根據(jù)尿蛋白及肌酐水平，我們可以更合理地做出臨床決策（表1、表2）。與其他腎小球病類似，建議尿蛋白＞3.5 g/24 h或反復(fù)尿蛋白1 g-3.5 g/24 h作為腎活檢的指征。建議PD-1抑制劑通常在用藥后3個(gè)月-6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始腎功能的監(jiān)測(cè)，而CTLA-4抑制劑則相對(duì)更早，建議早期（＜3個(gè)月）就可開(kāi)始。腫瘤患者在治療期間發(fā)生急性腎損傷的原因較復(fù)雜，如尿常規(guī)等檢查基本陰性，未除外其他繼發(fā)因素時(shí)不推薦首先應(yīng)用激素治療。當(dāng)監(jiān)測(cè)出現(xiàn)血肌酐異常時(shí)，應(yīng)開(kāi)始腎功能異常的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性因素。詳細(xì)詢問(wèn)病史，包括液體攝入、腹瀉及感染、使用藥物[非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）及質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors, PPIs）等]，完善尿常規(guī)及沉渣、腎功能及電解質(zhì)、腎臟超聲等輔助檢查。篩查尿常規(guī)如提示白細(xì)胞或紅細(xì)胞升高，應(yīng)首先除外尿路感染可能。如患者此前存在長(zhǎng)期少量血尿、蛋白尿及腎功能損傷，則首先應(yīng)除外代謝疾病引起的腎損傷，如高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2019指南的建議，如出現(xiàn)符合急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)的情況（血清肌酐升高至基線以上1.5倍或增加0.3 mg/dL），可至少每3-7天監(jiān)測(cè)一次，警惕出現(xiàn)嚴(yán)重的腎衰相關(guān)并發(fā)癥（表3）。目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為經(jīng)濟(jì)有效的篩查方式。如出現(xiàn)病情明顯變化或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。在病情發(fā)展的初期、即使腎功能損傷不嚴(yán)重，也應(yīng)積極考慮腎活檢以合理決定此后治療方案。如腎臟病理證實(shí)ATIN，在停藥及免疫抑制治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)組織多學(xué)科討論將來(lái)是否具有重啟ICIs治療的指征。

4 治療原則

主要包括停用藥物、糖皮質(zhì)激素及必要的腎臟替代治療。除ICIs外，許多個(gè)案報(bào)道指出質(zhì)子泵抑制劑和非甾體類抗炎藥的應(yīng)用可能導(dǎo)致急性腎小管間質(zhì)性腎炎[15]，必要時(shí)應(yīng)停藥觀察。其他可能引起腎毒性的傳統(tǒng)藥物，如氨基糖苷類和造影劑也應(yīng)在急性期盡量避免使用。如腎活檢確診急性小管間質(zhì)性腎炎且合并嚴(yán)重腎功能損傷，應(yīng)考慮永久停藥。在其他病因引起或腎功能損傷較輕的情況下，可根據(jù)病情需要重啟治療。激素治療的最佳劑量和療程尚無(wú)明確證據(jù)，可部分參照傳統(tǒng)急性間質(zhì)性腎炎的治療方案?，F(xiàn)有證據(jù)表明應(yīng)用潑尼松0.5 mg/kg-2 mg/kg劑量以及至少1個(gè)月-2個(gè)月的減量過(guò)程，對(duì)于多數(shù)病例反應(yīng)良好。如病情相對(duì)嚴(yán)重或遷延不愈，也可考慮適度增加激素及延長(zhǎng)療程。其他免疫抑制治療如霉酚酸酯和抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）藥物等，已逐步應(yīng)用于臨床，但尚需更多證據(jù)支持。此外，即使病情緩解，也同樣建議在治療后1個(gè)月-3個(gè)月繼續(xù)每周監(jiān)測(cè)血清肌酐水平。

5 預(yù)后

表 1 ICIs尿常規(guī)及肌酐的管理Tab 1 Recommendations on management of routine urine test and serum creatine on ICIs therapy

表 2 ICIs尿蛋白定量的管理Tab 2 Recommendations on management of proteinuria on ICIs therapy

表 3 AKI的處理（NCCN 2019V2-免疫治療相關(guān)毒性管理）Tab 3 Management of AKI（NCCN 2019 V2 management of immunotherapy-related toxicities）

糖皮質(zhì)激素對(duì)于ICIs所致急性腎小管間質(zhì)性腎炎有較好的效果。大多數(shù)診斷明確的患者如及時(shí)干預(yù)，腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)，同時(shí)病情復(fù)發(fā)的情況少見(jiàn)[3]。如腎臟病理提示明確的肉芽腫病變形成，可能提示對(duì)激素的反應(yīng)及腎功能恢復(fù)均不佳。此外，其他特殊類型的腎小球疾病十分罕見(jiàn)，預(yù)后方面仍需進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)。

6 總結(jié)

隨著ICIs在腫瘤治療的應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛，T細(xì)胞過(guò)度活化帶來(lái)的免疫不良事件須引起警惕。最近的數(shù)據(jù)[7]表明腎臟不良事件高于原先的估計(jì)。更高劑量ICIs和聯(lián)合治療中腎臟不良事件發(fā)生率更高。急性腎小管間質(zhì)性腎炎是常見(jiàn)的ICIs腎損傷的病理類型，而其他腎小球疾病也偶有報(bào)道。具體的病理分型有待于更多的臨床個(gè)例驗(yàn)證。尿常規(guī)及沉渣、24 h尿蛋白和血清肌酐檢測(cè)是早期篩查的重要指標(biāo)。初步除外其他繼發(fā)因素后，如不能明確診斷，腎活檢仍是確診腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)。其指征包括腎功能嚴(yán)重?fù)p傷以及腎病范圍蛋白尿。如需作出重要診療決策、腎臟病理也是重要的參考。臨床處理ICIs免疫相關(guān)腎臟不良事件并不簡(jiǎn)單，須根據(jù)具體情況決定個(gè)體化診療，往往需要腫瘤、腎臟內(nèi)科甚至泌尿外科等多?？频墓餐瑓f(xié)作。