免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)感染診治建議

陸旻雅 張麗 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 斯曉燕 徐英春 張力

1 概述

程序化細(xì)胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）/程序化細(xì)胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制劑近年來開始用于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的免疫治療。單獨(dú)應(yīng)用免疫治療，或聯(lián)合化療進(jìn)行治療，目前已被列入進(jìn)展期/晚期無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）或ROS1突變NSCLC的初始治療中[1]。

PD-1/PD-L1抑制劑通常被認(rèn)為具有較小的副作用。由于其促進(jìn)T細(xì)胞效應(yīng)體的功能，目前認(rèn)為PD-1/PD-L1抑制劑的使用并不會增加感染的風(fēng)險。然而，PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中，也出現(xiàn)了因免疫治療相關(guān)不良事件（immune-related adverse events, irAEs）使用糖皮質(zhì)激素等藥物而產(chǎn)生暫時性免疫抑制所致機(jī)會性感染的病例報道[2,3]。同時，目前也有報道PD-1/PD-L1抑制劑使用過程中未出現(xiàn)irAEs的情況下發(fā)生潛伏/慢性感染重新激活的病例[4]。

2 PD-1/PD-L1靶向藥物的作用機(jī)制、適應(yīng)證

PD-1是一個關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)，可抑制外周組織中T細(xì)胞的活性[5]。它主要于激活的CD4+、CD8+T細(xì)胞中表達(dá)，但也在B細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞和樹突細(xì)胞中表達(dá)[6]。PD-1可由PD-L1和PD-L2兩種配體觸發(fā)。任一配體與PD-1的結(jié)合均可強(qiáng)烈抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)區(qū)的功能。PD-L1可在腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境中存在的各種細(xì)胞表面表達(dá)。浸潤腫瘤組織的T細(xì)胞分泌干擾素（interferon, IFN）-γ，觸發(fā)了包括PD-L1表達(dá)在內(nèi)的調(diào)節(jié)性免疫抑制循環(huán)，從而反饋性地使PD-1表達(dá)上調(diào)。阻斷PD-1/PD-L1可以切斷這種負(fù)循環(huán)，恢復(fù)抗腫瘤免疫[7]。PD-1/PD-L1表達(dá)強(qiáng)度被證實(shí)與多種腫瘤類型（如NSCLC[8]和黑色素瘤[9]）的臨床療效有關(guān)。

過去幾年中，PD-1抑制劑如pembrolizumab（帕博利珠單抗）和nivolumab（納武利尤單抗）及PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特珠單抗）已獲批用于多種適應(yīng)癥，如黑色素瘤、NSCLC等。

3 現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)及可能感染機(jī)制

關(guān)鍵的隨機(jī)臨床試驗(yàn)并沒有顯示接受PD-1或PD-L1抑制劑治療的患者感染風(fēng)險增加，但可出現(xiàn)irAEs[10-16]。由阻斷PD-1/PD-L1誘導(dǎo)的irAEs可能需要使用糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）拮抗劑（如英夫利昔單抗）、嗎替麥考酚酯等藥物進(jìn)行暫時免疫抑制，可能繼發(fā)感染。

一篇文章對接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的黑色素瘤患者進(jìn)行了回顧性分析[其中52例僅接受納武利尤單抗治療，80例接受納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合治療，83例接受帕博利珠單抗治療]，發(fā)現(xiàn)有13例嚴(yán)重感染（累計(jì)發(fā)生率6.0%），病原體以細(xì)菌為主，其中包括兩例肺孢子菌肺炎（pneumocystis spneumonia,PCP）感染，亦有真菌、病毒感染。這些感染大多發(fā)生在接受過納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療的患者中。感染發(fā)生的主要危險因素是先前或同時接受糖皮質(zhì)激素和/或TNF-α拮抗劑（英夫利昔單抗等）用于irAEs的治療[3]。另一項(xiàng)針對167例接受納武利尤單抗治療的NSCLC患者的研究顯示，共有33例患者（19.2%）出現(xiàn)33例感染，其中25例為細(xì)菌感染，2例為真菌，6例為病毒感染，糖尿病是感染發(fā)生的獨(dú)立危險因素[2]。

值得注意的是，在除細(xì)胞毒化療外沒有irAEs或其附加免疫抑制治療的情況下，近期仍有使用納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的患者出現(xiàn)潛伏結(jié)核感染重新激活的病例報道[4,17-19]。這些患者潛伏結(jié)核的再活動十分迅速，在PD-1/PD-L1阻斷開始后的前3個月內(nèi)即出現(xiàn)。這些情況提示納武利尤單抗或帕博利珠單抗的使用存在重新激活潛伏（休眠）結(jié)核感染的可能性，潛在機(jī)制可能為通過激活結(jié)核分枝桿菌特異性T細(xì)胞[17]，類似于艾滋病患者在開始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時可能觀察到的免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS）。根據(jù)上市后多中心注冊記錄，在法國（結(jié)核低患病率國家）接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌癥患者中，活動性結(jié)核的發(fā)病率約為1/1,000[20]。同時，2018年日本報道一例接受20個療程納武利尤單抗治療后出現(xiàn)原有慢性進(jìn)展性肺曲霉菌病（CPPA）急性加重的病例[21]。同年另一個使用納武利尤單抗治療的病例則被報道于治療中出現(xiàn)水痘-帶狀皰疹病毒感染[22]。兩例患者在治療期間均未出現(xiàn)irAEs及使用免疫抑制治療。提示PD-1/PD-L1抑制劑存在導(dǎo)致原有潛伏感染重新激活的潛在風(fēng)險。

而另一方面，針對動物模型的體內(nèi)研究確顯示阻斷PD-1/PD-L1引起的T細(xì)胞效應(yīng)增強(qiáng)可能有利于提高免疫功能不全宿主或膿毒癥免疫麻痹階段中對某些感染，如細(xì)菌、真菌感染的免疫能力[23-25]。臨床上有一例侵襲性毛霉菌病患者采用nivolumab和INF-γ治療成功的報道[26]。對于PD-1/PD-L1抑制劑與感染的關(guān)系及潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

目前使用PD-1/PD-L1抑制劑繼發(fā)感染的類型及特點(diǎn)如表1所示。

4 診斷

4.1 治療前監(jiān)測 由于治療期間可能需要免疫抑制治療，開啟PD-1/PD-L1抑制劑治療前建議常規(guī)篩查潛伏/慢性感染。

4.1.1 細(xì)菌感染 治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測細(xì)菌感染，對于已出現(xiàn)嚴(yán)重感染或機(jī)會性感染的患者在開啟PD-1/PD-L1抑制劑治療前應(yīng)審慎考慮。

4.1.2 結(jié)核感染 對潛在需要PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者完善結(jié)核菌素試驗(yàn)、T-SPOT試驗(yàn)、γ干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）及胸部X線或計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查。對于存在可疑癥狀，影像見疑似病變，有活動性肺結(jié)核病史或不能進(jìn)行影像學(xué)檢查的患者，完善痰涂片及培養(yǎng)檢查，必要時，可行支氣管鏡下灌洗或組織活檢以明確診斷。

4.1.3 HBV/HCV感染 盡管目前報道顯示合并HBV/HCV感染的腫瘤病人使用PD-1/PD-L1抑制劑較非感染病人并不會出現(xiàn)藥物毒性的增強(qiáng)[27,28]，但考慮到發(fā)生irAEs應(yīng)用生物制劑時可能導(dǎo)致HBV/HCV感染重新激活，以及PD-1/PD-L1抑制劑重新激活潛伏/慢性感染的潛在風(fēng)險，建議在治療前進(jìn)行HBV/HCV感染的篩查。

4.1.4 HIV感染 目前報道顯示合并HIV感染的腫瘤病人使用PD-1/PD-L1抑制劑并不會顯著增加風(fēng)險[29]。但考慮到PD-1/PD-L1抑制劑重新激活潛伏/慢性感染的潛在風(fēng)險，建議在治療前進(jìn)行HIV感染的篩查。

4.1.5 其他 胸部CT檢查可對慢性肺曲霉菌病進(jìn)行檢出。

4.2 治療中及治療后監(jiān)測 治療期間出現(xiàn)irAEs，需使用糖皮質(zhì)激素或英夫利昔單抗進(jìn)行免疫抑制治療的患者，需進(jìn)行密切監(jiān)測，以早期發(fā)現(xiàn)感染跡象。高度建議包括腫瘤科及感染科醫(yī)師參與的多學(xué)科診治[7]。對于發(fā)生irAEs并使用抗TNF-α治療（如英夫利昔單抗）的HBV/HCV攜帶者，在治療期間及治療后數(shù)月內(nèi)均需要密切監(jiān)測HBV/HCV病毒水平[30]。對于存在潛伏/慢性感染者，治療期間需密切監(jiān)測感染灶發(fā)展。

5 治療

5.1 針對性治療irAEs后繼發(fā)感染

5.1.1 抗感染治療 肺炎是irAEs患者最易出現(xiàn)的感染類型[2]。對于出現(xiàn)感染征象的患者，建議立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。同時完善血清學(xué)及病原學(xué)檢查，明確感染病原。PCP感染推薦使用復(fù)方磺胺甲惡唑，磺胺過敏的患者則可使用噴他脒等進(jìn)行治療[30,31]。

5.1.2 一般支持治療 研究顯示糖尿病為PD-1/PD-L1抑制劑繼發(fā)感染的重要危險因素[2]。治療時注意血糖控制。

5.1.3 預(yù)防性治療 （1）使用強(qiáng)的松≥20 mg/d或等效的其他糖皮質(zhì)激素至少4周的患者，建議用復(fù)方磺胺甲惡唑、阿托伐醌或噴他脒等預(yù)防肺孢子菌感染[7,31]。（2）使用強(qiáng)的松≥20 mg/d或等效的其他糖皮質(zhì)激素至少6周的患者，建議進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療（如氟康唑）[30]。（3）建議預(yù)防帶狀皰疹重新激活[30]。（4）不推薦預(yù)防性使用抗生素?，F(xiàn)有研究顯示抗生素的應(yīng)用在使用免疫治療的NSCLC患者中不利于預(yù)后[32,33]。（5）疫苗：ESCMID指南建議依據(jù)臨床常規(guī)進(jìn)行疫苗接種[7]。但亦有學(xué)者[31]擔(dān)心減毒活疫苗可能導(dǎo)致使用PD-1/PD-L1抑制劑治療患者出現(xiàn)感染。對于滅活疫苗的研究結(jié)果則富有爭議，一個小樣本研究報道滅活疫苗增加irAEs發(fā)生風(fēng)險，另一項(xiàng)研究則提示其對于使用PD-1/PD-L1抑制劑治療患者是安全的[34,35]。因此，在進(jìn)行疫苗接種前，需謹(jǐn)慎評估其可能獲益及風(fēng)險。（6）與單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑伊匹木單抗或PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）相比，聯(lián)合使用伊匹木單抗和PD-1抑制劑與更多irAEs顯著相關(guān)[9,36,37]。

5.2 潛伏感染的重新激活

5.2.1 一般治療 注意血糖控制，密切監(jiān)測感染灶變化。

5.2.2 抗感染治療 對于使用PD-1/PD-L1抑制劑期間出現(xiàn)潛伏結(jié)核重新激活的病人，建議進(jìn)行抗結(jié)核治療?？紤]到PD-1/PD-L1抑制劑重新激活潛伏感染的報道較少，相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)不足，抗結(jié)核藥物的使用及療程目前尚無定論?，F(xiàn)有大部分病例在強(qiáng)化期治療使用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核方案，亦有使用二聯(lián)、三聯(lián)及五聯(lián)方案的報道[4,17]?？菇Y(jié)核治療期間，需密切監(jiān)測肝功能，以及時發(fā)現(xiàn)肝損害情況，并與PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)藥物毒性鑒別[7,31]。

表 1 PD-1/PD-L1抑制劑繼發(fā)感染的類型及特點(diǎn)Tab 1 Summary of PD-1/PD-L1 inhibitor related infections

5.2.3 是否需停用PD-1/PD-L1抑制劑？ 目前對于使用PD-1/PD-L1抑制劑期間出現(xiàn)活動性肺結(jié)核的治療仍缺乏足夠臨床資料。大體上，在出現(xiàn)活動性結(jié)核感染時，建議在抗結(jié)核治療的同時暫時停用PD-1/PD-L1抑制劑，然而對于重新開始免疫治療的時機(jī)目前尚未明確[38]。另外，亦有數(shù)例免疫治療期間出現(xiàn)潛伏結(jié)核重新激活的病例在抗結(jié)核治療的同時未停用PD-1/PD-L1抑制劑亦獲得較好轉(zhuǎn)歸的病例報道[4]。

5.2.4 預(yù)防性治療 對于PD-1/PD-L1抑制劑使用前存在活動性肺結(jié)核的患者，建議進(jìn)行抗結(jié)核治療[38]。對于PD-1/PD-L1抑制劑使用前存在潛伏結(jié)核感染或可疑結(jié)核的患者，目前尚無預(yù)防性治療的報道。