泌尿系結(jié)石的成石機(jī)制及藥物治療

周悅玲 丁峰 李雪竹

摘 要 泌尿系結(jié)石的患病率和復(fù)發(fā)率均較高，其形成受飲食、遺傳和合并癥等多種因素的影響，可能造成腎功能損害，而反復(fù)的手術(shù)治療不僅會(huì)給患者身心帶來(lái)痛苦，也會(huì)增加社會(huì)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。泌尿系結(jié)石已逐漸被認(rèn)為是一種慢性代謝性疾病，亟待系統(tǒng)、規(guī)范的管理。研究者們對(duì)泌尿系結(jié)石形成的病理生理學(xué)機(jī)制進(jìn)行了大量、深入的探索，提出了多種成石假說，為結(jié)石防治策略的制定提供了理論基礎(chǔ)。同時(shí)，根據(jù)泌尿系結(jié)石的不同成分提出了相應(yīng)的藥物治療方案，目前枸櫞酸鉀、噻嗪類利尿藥等藥物已成為結(jié)石內(nèi)科防治的重要手段。泌尿系結(jié)石的綜合診治、長(zhǎng)期管理及其預(yù)防工作需得到社會(huì)和臨床的更多關(guān)注。

關(guān)鍵詞 泌尿系結(jié)石 成石機(jī)制 藥物治療

中圖分類號(hào)：R691.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）17-0003-04

Urolithiasis： mechanism of stone formation and medical management*

ZHOU Yueling， DING Feng， LI Xuezhu**

（Department of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Urolithiasis is a worldwide disease with high prevalence and recurrence. Diet， genetics， comorbidities and many other factors could affect stone formation. Stone disease may lead to the loss of renal function and other serious outcomes. Multiple operations leave patients with great suffer both physically and mentally， also cause a growing burden for public health. Urolithiasis has been considered as a kind of chronic metabolic condition during recent years， and it is of great urgency to conduct a standard management. Many researchers have devoted to exploring the pathophysiological mechanism of stone formation and have developed several hypotheses which provide a theoretical basis for prevention and treatment. Meanwhile， appropriate medical treatment has been put forward according to different stone types. Medications such as potassium citrate， thiazides and others have played a much more important role in the stone management. Great attention should be paid to this field.

KEy WORDS urolithiasis； mechanism of stone formation； medical management

泌尿系結(jié)石是泌尿系統(tǒng)的常見疾病之一，患病率呈逐年上升趨勢(shì)，且無(wú)癥狀性結(jié)石的患病率持續(xù)增高，尤以上尿路結(jié)石最為突出[1]。一項(xiàng)全國(guó)性的橫斷面研究顯示，我國(guó)成年男性和女性的腎結(jié)石患病率分別為6.5%和5.1%[2]。兒童和青少年腎結(jié)石患者數(shù)也明顯增多，年增4% ～ 6%[3]。近年來(lái)，泌尿系結(jié)石手術(shù)治療技術(shù)發(fā)展迅猛，但結(jié)石的成因至今尚未完全明了。研究人員提出的諸多假說雖為進(jìn)一步探索成石機(jī)制提供了一些方向，但也令人們逐漸認(rèn)識(shí)到泌尿系結(jié)石不是單純的外科疾病，更應(yīng)視作為一種慢性代謝性疾病，亟待長(zhǎng)期、綜合、規(guī)范的管理。

1 泌尿系結(jié)石的成石機(jī)制

泌尿系結(jié)石的成因一直是有關(guān)研究人員密切關(guān)注的一個(gè)問題。目前認(rèn)為，泌尿系結(jié)石的形成經(jīng)歷了尿液超飽和以及晶體成核、生長(zhǎng)、聚集、滯留等一系列復(fù)雜的病理生理學(xué)過程[4]。大量的研究表明，尿液成分的組成、尿液超飽和狀態(tài)以及結(jié)石形成的促進(jìn)性和抑制性調(diào)節(jié)因子間的不平衡均在結(jié)石形成中起著至關(guān)重要的作用，而尿液超飽和狀態(tài)和晶體析出是結(jié)石形成的先決條件[5-6]。尿液中鈣、磷、草酸、尿酸和胱氨酸等物質(zhì)的超飽和以及尿液pH過高或過低、尿量偏少等均是影響尿液晶體形成的危險(xiǎn)因素[6-7]。尿液超飽和狀態(tài)受到相關(guān)成石物質(zhì)化學(xué)平衡及形成常數(shù)等熱力學(xué)因素的影響[6]，而晶體形成除與尿液超飽和狀態(tài)密切相關(guān)外，還取決于成石的化學(xué)動(dòng)力學(xué)過程，該過程決定晶體成核及生長(zhǎng)的速率[8-9]。

尿液中存在著大量的結(jié)石形成的抑制性和促進(jìn)性調(diào)節(jié)因子，包括黏多糖、脂類、碳水化合物和蛋白質(zhì)等。抑制性調(diào)節(jié)因子通過與尿液中成石的重要離子發(fā)生反應(yīng)，減少腎小管液中的晶體形成。例如，尿液中的枸櫞酸根離子和鎂離子可分別通過與鈣離子和草酸根離子螯合而降低草酸鈣的超飽和度，由此減少草酸鈣晶體析出[10]。某些細(xì)菌也會(huì)影響成石過程，其中產(chǎn)甲酸草酸桿菌（Oxalobacter formigenes）可通過調(diào)節(jié)腸道對(duì)草酸的吸收，降低草酸鈣結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。目前，已有研究人員正在開發(fā)計(jì)算機(jī)軟件，通過綜合分析尿液中各種成分的含量來(lái)推測(cè)相關(guān)物質(zhì)是否已處于超飽和狀態(tài)[12]。不過，也有研究顯示，健康人群和結(jié)石患者尿液中的成石相關(guān)物質(zhì)的超飽和度間無(wú)明顯差異，結(jié)石患者尿液中抑制性調(diào)節(jié)因子的含量較低或活性較弱可能是導(dǎo)致結(jié)石形成的更主要原因。

關(guān)于尿液中晶體生長(zhǎng)、聚集和滯留的機(jī)制，研究人員提出了自由粒子和固定粒子兩種假說[13-14]。自由粒子假說認(rèn)為，尿液中析出的晶體會(huì)在腎小管內(nèi)沉淀、滯留，最終導(dǎo)致結(jié)石形成；固定粒子假說則認(rèn)為，晶體會(huì)在經(jīng)Henle襻、集合管向外排泄的過程中被腎臟組織細(xì)胞所固定，于腎乳頭形成Randall斑，表面黏膜脫落后與尿液接觸而形成結(jié)石。一旦尿液中形成早期核心，尿路上皮細(xì)胞、管型和紅細(xì)胞等均將參與異質(zhì)成核過程[15]。從粒子成核至結(jié)石形成的整個(gè)過程均受到尿液中抑制性和促進(jìn)性調(diào)節(jié)因子的調(diào)控，其中抑制性調(diào)節(jié)因子可通過阻止晶體滯留和腎單位基底膜斑塊形成，進(jìn)而避免腎結(jié)石形成。例如，枸櫞酸鹽、焦磷酸鹽和鎂鹽等小分子物質(zhì)會(huì)結(jié)合到草酸鈣晶體表面及晶格結(jié)構(gòu)中，阻礙晶體的進(jìn)一步生長(zhǎng)和聚集，其中枸櫞酸鹽的作用尤為顯著[16]。此外，尿液中的一些大分子物質(zhì)如糖蛋白、糖胺多糖類物質(zhì)等似起著更為重要的結(jié)石形成抑制作用，其中被研究得較多的主要包括腎鈣蛋白、骨橋蛋白、Tamm-Horsfall蛋白、尿凝血酶原片段1、bikunin、硫酸軟骨素、硫酸類肝素和透明質(zhì)酸等。這些大分子物質(zhì)可通過與尿液中的晶體相互作用，在晶體表面形成一層保護(hù)層[10]。TammHorsfall蛋白和尿凝血酶原片段1等還有調(diào)節(jié)尿液中的晶體與腎臟組織細(xì)胞黏附的作用[17]。但現(xiàn)對(duì)骨橋蛋白在結(jié)石形成中的作用尚存在爭(zhēng)議，甚至有研究認(rèn)為骨橋蛋白可增加腎小管細(xì)胞的損傷并促進(jìn)尿液中的晶體與上皮的黏附[18]。膜脂質(zhì)常是磷酸鈣沉積的起始部位，其起著促進(jìn)結(jié)石形成的作用[10]。

環(huán)境、飲食和遺傳等因素也與泌尿系結(jié)石的形成密切相關(guān)。腎結(jié)石的成石過程十分復(fù)雜，結(jié)石會(huì)給患者帶來(lái)一系列的軀體癥狀，嚴(yán)重的還可能導(dǎo)致腎單位萎縮，引發(fā)腎間質(zhì)炎癥和纖維化，最終導(dǎo)致腎功能減退。因此，進(jìn)一步研究成石機(jī)制并進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)是防治泌尿系結(jié)石的必由之路。

2 泌尿系結(jié)石的藥物治療

根據(jù)結(jié)石成分的不同，可將泌尿系結(jié)石大致分為含鈣結(jié)石和非含鈣結(jié)石兩類，前者主要包括草酸鈣結(jié)石和磷酸鈣結(jié)石，后者則包括尿酸結(jié)石、磷酸鎂銨結(jié)石和胱氨酸結(jié)石等。多數(shù)結(jié)石患者的結(jié)石成分并不是單一的，其結(jié)石可能為含多種成分的混合性結(jié)石。根據(jù)結(jié)石成分及患者危險(xiǎn)因素的差異，臨床上有針對(duì)性地提出了一系列治療方法[19]。

2.1 含鈣結(jié)石

泌尿系結(jié)石中約80%為含鈣結(jié)石，其中大多數(shù)為草酸鈣結(jié)石和磷酸鈣結(jié)石，且此兩者往往相互混合。結(jié)石的成分與尿液中成石物質(zhì)的超飽和度密切相關(guān)，尿量及尿液中鈣、草酸、尿酸和枸櫞酸的含量對(duì)草酸鈣超飽和狀態(tài)的出現(xiàn)起著決定性的作用[20]。含鈣結(jié)石患者往往存在一系列的尿液成分含量異?，F(xiàn)象，包括高鈣尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥和高尿酸尿癥等[21]，而對(duì)含鈣結(jié)石的藥物防治措施也主要是在通過改善上述尿液成分含量異?，F(xiàn)象、以減少尿液中晶體形成的基礎(chǔ)上建立起來(lái)的。盡管造成這些尿液成分含量異常的原因較為復(fù)雜，涉及到諸多遺傳和環(huán)境因素，還有很多病因至今仍未明確，但通過營(yíng)養(yǎng)及藥物干預(yù)，含鈣結(jié)石患者的病情能夠獲得較大的改善。除在飲食上注意增加液體攝入量、保證充足的膳食鈣、低鹽、避免過多攝入高草酸和高動(dòng)物蛋白食物之外[22]，含鈣結(jié)石患者還可根據(jù)病情選用噻嗪類利尿藥、枸櫞酸鹽等藥物進(jìn)行治療。噻嗪類利尿藥具有通過增加近端小管鈣重吸收而減少尿鈣排泄的作用，常用的包括氫氯噻嗪[23]和氯噻酮[24]，吲達(dá)帕胺也有類似的作用[25]。枸櫞酸鹽是另一類重要的結(jié)石防治藥物，尤其是枸櫞酸鉀，可在為患者提供充足的枸櫞酸鹽的同時(shí)又不增加其鈉攝入量。但枸櫞酸鉀對(duì)胃腸道有一定的刺激性，無(wú)法耐受以及存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟病患者可選用碳酸氫鈉作為替代藥物[26]。使用枸櫞酸鉀治療期間需密切監(jiān)測(cè)患者的尿液pH變化，以防pH過高增加羥磷灰石、透鈣磷石等磷酸鈣結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高尿酸尿癥被認(rèn)為是含鈣結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素之一。因此，對(duì)合并高尿酸尿癥的含鈣結(jié)石患者，適當(dāng)使用降尿酸藥物如別嘌醇、非布司他等治療亦十分必要[27-29]。

2.2 尿酸結(jié)石

尿酸結(jié)石在泌尿系結(jié)石中的占比為10% ～ 20%，常見于糖尿病、肥胖和代謝綜合征患者，在合并痛風(fēng)和先天性尿酸代謝異常的患者中也較常見[30]。鑒于尿酸結(jié)石的成石過程具有較為敏感的pH依賴性，故除增加尿量、控制動(dòng)物蛋白攝入量等飲食干預(yù)措施外，堿化尿液是治療此類結(jié)石的關(guān)鍵[31]。首選治療藥物是枸櫞酸鉀，起始用藥劑量建議為30 ～ 60 mEq/d，分2 ～ 3次隨餐服用，使尿液pH維持在6.0 ～ 6.5間，以減少尿酸晶體的析出，但不宜使尿液pH更高，否則會(huì)增加磷酸鈣結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不適合使用枸櫞酸鉀治療的患者可選用碳酸氫鈉進(jìn)行替代治療。對(duì)尿液堿化后仍反復(fù)出現(xiàn)結(jié)石形成的高尿酸尿癥患者，減少尿酸排泄量是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的一種重要手段，常用藥物為別嘌醇和非布司他[28-29]。

2.3 鳥糞石

鳥糞石是感染性結(jié)石，占全部泌尿系結(jié)石的5%左右，常見于產(chǎn)脲酶細(xì)菌引起的尿路感染患者，女性多見，主要成分是磷酸鎂銨，此外還可能含碳酸磷灰石或羥磷灰石[32]。對(duì)有癥狀的鳥糞石患者，通過外科手術(shù)取石是主要的治療方法，同時(shí)也應(yīng)使用脲酶抑制劑和抗生素抑菌治療。醋羥胺酸是一種脲酶抑制劑，數(shù)項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究已證實(shí)其可明顯降低鳥糞石的復(fù)發(fā)率，但該藥的不良反應(yīng)較為明顯，包括頭痛、深靜脈血栓形成、震顫、肺栓塞等，總發(fā)生率達(dá)22% ～ 62%，故現(xiàn)一般僅用于經(jīng)外科手術(shù)取石或其他藥物治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較高的患者。盡管缺乏隨機(jī)、對(duì)照研究數(shù)據(jù)，但回顧性研究推薦，應(yīng)對(duì)鳥糞石患者進(jìn)行抗生素抑菌治療[33]。目前，臨床上常在外科手術(shù)取石后還對(duì)鳥糞石患者進(jìn)行為期3 ～ 6個(gè)月的抗生素抑菌治療，以控制或預(yù)防患者的尿路感染和鳥糞石復(fù)發(fā)。

2.4 遺傳性疾病相關(guān)結(jié)石

諸多遺傳因素均對(duì)腎結(jié)石的形成有直接或間接的促進(jìn)作用。特發(fā)性含鈣結(jié)石作為一類最常見的泌尿系結(jié)石，其復(fù)雜的性狀是多種易感基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，但現(xiàn)研究人員對(duì)可引起此類結(jié)石的主要基因變異情況仍不清楚[34]。不過，對(duì)一些罕見的單基因遺傳性疾病所致腎結(jié)石的機(jī)制研究已獲得一定的突破[35]，盡管這些單基因遺傳性疾病的發(fā)病率極低。

胱氨酸尿是最常見的引發(fā)腎結(jié)石的遺傳性疾病，呈常染色體隱性遺傳，致病基因?yàn)槲挥?9號(hào)染色體上的SLC7A9和2號(hào)染色體上的SLC3A1，此外還可能有某些未知的致病基因。上述某一致病基因的突變將導(dǎo)致近端小管尿胱氨酸重吸收障礙，尿液中過多的胱氨酸會(huì)以結(jié)晶形式析出，從而引發(fā)胱氨酸結(jié)石。胱氨酸尿患者治療的關(guān)鍵在于降低尿液中胱氨酸的超飽和度：首先，增加液體攝入量，保證液體攝入量為1 500 ～ 4 500 ml/d；第二，限制鈉鹽和動(dòng)物蛋白的攝入量，建議鈉攝入量<100 mmol/d、動(dòng)物蛋白攝入量<1.0 g/（kg·d）；第三，堿化尿液，常用枸櫞酸鉀使尿液pH提高至>7.5；最后，D-青霉胺和硫普羅寧等硫醇類藥物作為補(bǔ)充治療藥物，在其他治療措施均無(wú)效時(shí)可嘗試使用[36]。

原發(fā)性高草酸尿癥是一種罕見的乙醛酸鹽代謝障礙性疾病，亦呈常染色體隱性遺傳，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)草酸鹽生成過多，超出機(jī)體的降解能力，而大量的草酸鹽經(jīng)腎臟排泄后可引起高草酸尿癥，進(jìn)而引發(fā)慢性腎臟病和系統(tǒng)性草酸鹽沉著癥。根據(jù)致病基因的不同，可將原發(fā)性高草酸尿癥分為3型，其中1型最為常見，由位于2號(hào)染色體上的AGXT突變所致；2型約占10%，由位于9號(hào)染色體上的GRHPR突變所致；3型由位于10號(hào)染色體上的HOGA1突變所致。原發(fā)性高草酸尿癥患者治療的關(guān)鍵在于早期診斷、規(guī)范治療，以減少結(jié)石形成、延緩腎臟病進(jìn)展、預(yù)防草酸鹽沉著。建議患者的液體攝入量應(yīng)>3 000 ml/d，同時(shí)使用正磷酸鹽30 ～ 40 mg/（kg·d）、枸櫞酸鉀0.15 g/（kg·d）治療。1型原發(fā)性高草酸尿癥患者還應(yīng)加用維生素B6 7 ～ 9 mg/（kg·d）治療[36]。

2.5 其他原因引起的結(jié)石

某些疾病亦可引發(fā)腎結(jié)石，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腎小管酸中毒等。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥合并腎結(jié)石的治療方法主要是甲狀旁腺切除術(shù)，藥物治療的效果并不確切[37]。對(duì)腎小管酸中毒合并腎結(jié)石患者治療，首選堿化治療，推薦使用枸櫞酸鹽或碳酸氫鹽，同時(shí)輔以飲食干預(yù)[38]。此外，某些藥物治療也易導(dǎo)致泌尿系結(jié)石形成，如氨苯蝶啶、蛋白酶抑制劑等抗病毒藥物、磺胺類藥物等抗菌藥物、碳酸酐酶抑制劑、鈣及維生素D等。對(duì)藥物治療所致結(jié)石，應(yīng)及早明確致病因素，通過調(diào)節(jié)尿液pH或外科手術(shù)等方法進(jìn)行治療[39]。

3 結(jié)語(yǔ)

泌尿系結(jié)石的理想治療模式是營(yíng)養(yǎng)、藥物和手術(shù)干預(yù)三位一體。西方發(fā)達(dá)國(guó)家于20世紀(jì)70年代即開始進(jìn)行泌尿系結(jié)石相關(guān)研究，推薦或研發(fā)了一些治療藥物，同時(shí)制定了相關(guān)臨床指南來(lái)規(guī)范、指導(dǎo)臨床實(shí)踐。但我國(guó)對(duì)此類疾病至今仍重手術(shù)、輕預(yù)防，重外科治療、輕內(nèi)科干預(yù)，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)缺位，大量無(wú)癥狀性結(jié)石患者未得到規(guī)范的診治。我國(guó)相關(guān)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)共同努力，切實(shí)提高我國(guó)泌尿系結(jié)石的診治水平。

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