胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺危險因素的Meta分析

杜秋國，滕雅麗，朱嶺

[華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院(后湖院區(qū))肝膽胰疝外科，湖北 武漢 430015]

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是普通外科非常復雜的手術(shù)之一，并發(fā)癥發(fā)生率為30%～60%，胰瘺、腹腔內(nèi)感染、出血被稱為PD術(shù)后“死亡三聯(lián)征”，其中胰瘺是PD術(shù)后最為常見且嚴重的并發(fā)癥[1]。故本文匯總國內(nèi)外該方面資料進行Meta分析，以探討導致PD術(shù)后胰瘺發(fā)生的危險因素，為降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、文獻檢索

檢索PubMed、Embase、HighWire、Cochrane Central Register of Controlled Trials、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索文獻發(fā)表時間為1997年3月至2017年3月共20年。中文檢索詞包括：胰十二指腸切除術(shù)、術(shù)后胰瘺、危險因素、薈萃分析；英文檢索詞包括：pancreaticoduodenectomy， pancreatic fistula， risk factors， Meta-analysis。

二、納入及排除標準

納入標準：①1997年3月至2017年3月期間國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于分析PD術(shù)后胰瘺危險因素的臨床研究論著，國內(nèi)文獻需由《中文核心期刊要目總覽》收錄。②術(shù)后胰瘺的診斷標準采用國際胰腺外科研究組(International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS)對術(shù)后胰瘺的診斷標準(2016版)擬定的標準[2]：術(shù)后3 d之后，引流液淀粉酶含量是血清淀粉酶正常值上限的3倍以上，并與臨床的發(fā)展轉(zhuǎn)歸相關(guān)。

排除標準：①樣本量小于50例的研究文獻；②重復發(fā)表的文獻，提供的數(shù)據(jù)資料不充分的文獻；③Meta分析、病案報告、專家筆談、述評、綜述類文獻。

三、文獻質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價借鑒王偉珅等[3]學者的方法，采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)標準進行評分，滿分為9星，≥5星納入研究。

四、統(tǒng)計學方法

運用RevMan (5.2版)軟件對符合標準的文獻進行分析。對計數(shù)資料的分析，用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)表示；對計量資料的分析，以加權(quán)均數(shù)差(WMD)以及95%CI來表示，繪制森林圖。利用I2對異質(zhì)性進行定量分析，若I2≥50%，則存在顯著異質(zhì)性差異，需采用隨機效應(yīng)模型；若I2<50%，則不存在異質(zhì)性差異，可采取固定效應(yīng)模型。當納入研究文獻量≥10篇，可用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，如果納入文獻量<10篇，則不需評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

遴選工作共有兩人，按文中的納入及排除標準進行遴選，如遇存有疑問文獻，則由上級醫(yī)師第三人進行裁奪。檢索文獻量共1 256篇，剔除不是SCI或未由《中文核心期刊要目總覽》收錄的文獻748篇，剔除不是論著的文獻473篇，剔除不符合術(shù)后胰瘺診斷標準的文獻12篇，剔除重復發(fā)表的文獻1篇，剔除樣本量小于50例的文獻9篇，剩余符合本研究標準的文獻共計13篇[4-16]，均為回顧性分析。

二、 Meta分析結(jié)果

1.年齡 共8篇文獻報道了年齡高低對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計顯示：年齡≥60歲與<60歲者術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.95；95%CI：(0.78，1.17)；P>0.05]。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=17%，P>0.05)。見圖1。

圖1 年齡≥60歲與<60歲病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.性別 共12篇文獻報道了性別差異對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：男性與女性病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.18；95%CI：(0.96，1.46)；P>0.05]。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)。見圖2。

3.糖尿病 共10篇文獻報道了糖尿病對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：有糖尿病與無糖尿病者的術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.87；95%CI：(0.67，1.12)；P>0.05]。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=30%，P>0.05)。見圖3。

圖2 男性與女性病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖3 有糖尿病與無糖尿病病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

4.高血壓 共5篇文獻報道了高血壓對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：有高血壓與無高血壓者在術(shù)后胰瘺發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.16；95%CI：(0.88，1.52)；P>0.05]。各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)。見圖4。

圖4 有高血壓與無高血壓病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

5.術(shù)前總膽紅素 共5篇文獻分析了術(shù)前總膽紅素高低對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計顯示：術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L者術(shù)后胰瘺發(fā)生率高于術(shù)前總膽紅素<171 μmol/L者，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.76；95%CI：(0.59，0.98)；P<0.05]。各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=20%，P>0.05)。見圖5。

6.術(shù)前白蛋白 共4篇文獻分析了術(shù)前白蛋白高低對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：術(shù)前白蛋白<35 g/L與≥35 g/L者的術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.69；95%CI：(1.02，2.81)；P<0.05]；術(shù)前白蛋白<35 g/L者術(shù)后出現(xiàn)胰瘺的風險較高。各研究間不存在顯著異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)。見圖6。

圖5 術(shù)前總膽紅素<171 μmol/L與≥171 μmol/L病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖6 術(shù)前白蛋白<35 g/L與≥35 g/L病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

7.疾病良惡性 共3篇文獻分析了疾病良惡性對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：良性疾病與惡性疾病病人的術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.32；95%CI：(0.68，2.56)；P>0.05]。各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=35%，P>0.05)。

8.胰管直徑 共11篇文獻分析了胰管直徑大小對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計顯示：術(shù)前胰管直徑<3 mm與≥3 mm者的術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.73；95%CI：(1.92，3.89)；P<0.05]；胰管直徑<3 mm者術(shù)后胰瘺發(fā)生率高于胰管直徑≥3 mm者。各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=55%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型分析。見圖7。

圖7 胰管直徑<3 mm與≥3 mm病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

9.胰腺質(zhì)地 共11篇文獻分析了胰腺質(zhì)地軟硬對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：胰腺質(zhì)地硬者術(shù)后胰瘺發(fā)生率明顯低于胰腺質(zhì)地軟者[OR=0.34；95%CI：(0.23，0.50)；P<0.05]。各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=57%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型分析。見圖8。

10.手術(shù)時間 共4篇文獻分析了手術(shù)時間長短對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：手術(shù)時間<300 min與≥300 min的病人在術(shù)后胰瘺的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.58；95%CI：(0.78，3.21)；P>0.05]。各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=61%，P=0.05)，采用隨機效應(yīng)模型分析。見圖9。

圖8 胰腺質(zhì)地硬與質(zhì)地軟病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

圖9 手術(shù)時間<300 min與≥300 min病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

11.術(shù)中出血量 共3篇文獻分析了術(shù)中出血量多少對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：術(shù)中出血量<600 ml與≥600 ml的病人在術(shù)后胰瘺發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.01；95%CI：(0.51，2.03)；P>0.05]。各研究間存在顯著異質(zhì)性差異(I2=68%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型分析。

12.胰管內(nèi)放置支撐管 共6篇文獻分析了胰管內(nèi)是否放置支撐管對術(shù)后胰瘺的影響，結(jié)果提示：胰管內(nèi)放置支撐管者與胰管內(nèi)未放置支撐管的病人在術(shù)后胰瘺的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.76；95%CI：(0.57，1.02)；P>0.05]。各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=43%，P>0.05)。見圖10。

圖10 胰管內(nèi)放置支撐管與未放置支撐管病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

13.胰腸吻合方式 共3篇文獻報道了不同胰腸吻合方式對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：捆綁式吻合法與套入式吻合法的病人在術(shù)后胰瘺發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=3.66；95%CI：(0.08，158.18)；P>0.05]。各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=95%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型分析。

14.手術(shù)方式 共4篇文獻分析了PD的手術(shù)方式對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：未保留幽門的胰頭十二指腸切除術(shù)(Whipple術(shù)式)與保留了幽門的胰頭十二指腸切除術(shù)(PPPD術(shù)式)病人在術(shù)后胰瘺發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.05；95%CI：(0.79，1.40)；P>0.05]。各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)。見圖11。

圖11 Whipple術(shù)式與PPPD術(shù)式病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

15.術(shù)后應(yīng)用生長抑素 共4篇文獻分析了術(shù)后是否應(yīng)用生長抑素對術(shù)后胰瘺的影響，統(tǒng)計結(jié)果提示：術(shù)后應(yīng)用生長抑素者與未應(yīng)用生長抑素者的術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.88；95%CI：(0.55，1.41)；P>0.05]。各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=37%，P>0.05)。

三、發(fā)表偏倚評估

本研究中，年齡、高血壓、術(shù)前總膽紅素、術(shù)前白蛋白、疾病良惡性、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、胰管內(nèi)是否放置支撐管、胰腸吻合方式、手術(shù)方式以及術(shù)后是否使用生長抑素的Meta分析納入文獻量均<10篇，故未評估發(fā)表偏倚；性別、糖尿病、胰管直徑以及胰腺質(zhì)地的Meta分析納入文獻量均≥10篇，故進行發(fā)表偏倚的評估，繪制的漏斗圖均提示對稱性良好，以下僅以性別為例列出，見圖12。

注：SE.標準誤，OR.比值比圖12 性別偏倚評估的漏斗圖

討 論

本次Meta分析結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病、高血壓、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、幽門是否保留、胰腸吻合方式采用捆綁式還是套入式等因素與術(shù)后胰瘺無關(guān)，這些結(jié)果與既往類似研究分析結(jié)論相似[17-19]，本文不予贅述。

同時，分析結(jié)果表明，低蛋白血癥、中重度黃疸、胰管細小、胰腺質(zhì)地柔軟均是病人術(shù)后發(fā)生胰瘺的危險因素，應(yīng)引起關(guān)注。分析其原因，白蛋白是衡量身體營養(yǎng)狀況的重要指標，低蛋白血癥預示病人營養(yǎng)差，組織修復能力低，吻合口愈合慢，故易發(fā)生術(shù)后胰瘺；而中重度梗阻性黃疸會破壞肝細胞，使肝功能受抑制，可表現(xiàn)為低蛋白血癥、凝血功能障礙等，進而影響吻合口的愈合；胰管細小、胰腺質(zhì)地軟則不僅增加了胰腸吻合的難度，且使胰管在吻合后容易受壓導致胰管閉塞，胰液引流不暢，從而增加術(shù)后胰瘺風險。

本研究結(jié)果顯示，疾病良惡性不是術(shù)后胰瘺的危險因素。但是Kazanjian等[17]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤病人的術(shù)后胰瘺發(fā)生率低于壺腹周圍癌及囊性病變。陳友誼等[18]也支持其結(jié)論，并認為原因有二：①胰腺腫瘤的周圍存在胰腺纖維化，質(zhì)地硬，血供較好，利于吻合口愈合；②胰腺本身疾病造成胰腺內(nèi)外分泌功能減低，低流量胰液分泌也減少了PD術(shù)后發(fā)生殘余胰腺炎及吻合口瘺的可能性。故筆者認為，術(shù)后胰瘺雖與疾病良惡性無關(guān)，卻與原發(fā)疾病引起的組織學變化相關(guān)。

另一個引起關(guān)注問題是，胰管內(nèi)是否需要放置支撐管？付強等[19]認為胰管內(nèi)放置支撐管引流能有效降低術(shù)后胰瘺的發(fā)生。Imaizumi等[20]卻認為，胰管內(nèi)放置的支撐管可能因發(fā)生打折、脫出或阻塞管腔而增加胰瘺發(fā)生率。本文結(jié)果顯示胰管內(nèi)放置支撐管引流并不能明顯降低術(shù)后胰漏的發(fā)生率，提示如果胰腸吻合效果較滿意，可不必放置支撐管；但如果胰管細小、胰腺質(zhì)地柔軟則建議放置支撐管引流以防止胰瘺。

關(guān)于術(shù)后是否需要使用生長抑素的問題，有學者認為，生長抑素既能顯著減少胰液分泌量，又能降低吻合口內(nèi)壓，故可有效降低吻合口瘺發(fā)生率[19]。所以目前在國內(nèi)生長抑素仍被廣泛應(yīng)用于臨床，以防止術(shù)后胰瘺形成。但國外有研究[21-22]認為，應(yīng)用生長抑素并不能明顯降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率。本研究的Meta分析結(jié)果也證實，術(shù)后是否使用生長抑素與術(shù)后胰瘺無關(guān)。兩種結(jié)論完全相反，可能與方案設(shè)計的水準、胰瘺標準的差異、術(shù)者的手術(shù)水平高低等有關(guān)，需進一步的探討。

綜上所述，本次薈萃分析結(jié)果表明，術(shù)前對低蛋白血癥的病人加強營養(yǎng)支持、對中重度黃疸的病人進行減黃處理，有可能減少術(shù)后胰瘺發(fā)生；術(shù)中如發(fā)現(xiàn)病人胰管細小、胰腺質(zhì)地柔軟，建議胰管內(nèi)放置支撐管進行引流；術(shù)后使用生長抑素是否能減少胰瘺發(fā)生目前仍存在爭議，還需要更多的臨床研究才能得以證實。

當然，本文中也存在一些問題，①本文中僅有3篇文獻對胰腸吻合方式進行Meta分析，文獻量較少，結(jié)果可能有偏倚，需要更大量的文獻來證明；②本文納入的文獻均為回顧性分析，沒有前瞻性研究的文獻，也是一缺憾，希望后續(xù)能對此進行補足。