從腦心軸解析多靶點(diǎn)抗心律失常中西藥物的治療前景*

石羨茹 ，王泰一 ，高佳明 ，馬玉玲 ，李 菊 ，朱 彥

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；2.天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457；3.天津天士力控股集團(tuán)有限公司研究院，天津 300410）

心律失常是心血管疾病中最普遍也最常見(jiàn)的疾病，中國(guó)每年約有54萬(wàn)人死于心臟猝死，而將近90%的猝死原因是心律失常[1]。心臟活動(dòng)的起源和傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心臟搏動(dòng)的頻率和節(jié)律異常會(huì)直接造成心律失常，但除此之外交感神經(jīng)，副交感神經(jīng)等也進(jìn)行著對(duì)心律的調(diào)控，且其機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)卒中病理下會(huì)經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)，免疫系統(tǒng)，電解質(zhì)途徑等對(duì)心臟功能產(chǎn)生一定的影響[2]。臨床手術(shù)，藥物治療等傳統(tǒng)治療心律異常的手段多在病人明顯感到不適時(shí)，通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段來(lái)進(jìn)行診斷治療，但往往效果欠佳。因此了解調(diào)節(jié)心律的其他途徑或有助于從未病角度來(lái)防治卒中患者心律異常的發(fā)生，同時(shí)也可從非離子通道途徑來(lái)尋求治療心律失常的潛在靶點(diǎn)，本綜述現(xiàn)以卒中為主的大腦功能異常對(duì)心律的影響途徑以及可以以腦心軸相關(guān)靶點(diǎn)作為心律失常治療靶點(diǎn)的藥物應(yīng)用前景做一綜述。

1 方法

通過(guò)Pubmed和中國(guó)知網(wǎng)檢索從1995到2018年3月所有關(guān)于中風(fēng)與心律失常的研究，使用以下關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索：“心腦關(guān)系”“腦出血”“腦缺血”“顱內(nèi)出血”“中風(fēng)”“心律失?！薄伴L(zhǎng)QT綜合癥”“室性心動(dòng)過(guò)速”“離子通道”“自主神經(jīng)系統(tǒng)”“中醫(yī)藥”。對(duì)包含以上關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)及這些文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的檢索。

2 現(xiàn)有抗心律失常藥物的作用機(jī)理及分類演化

鈉，鉀，鈣等離子通道相關(guān)電生理機(jī)制異常是引起心律失常的基礎(chǔ)機(jī)制，因此對(duì)常見(jiàn)心律失常的分類便是據(jù)異變?cè)谛呐K的部位和心律失常的速度或節(jié)律來(lái)進(jìn)行的[3]?？剐穆墒СＫ幬锏慕?jīng)典分類是根據(jù)Vaughan Williams分類系統(tǒng)所進(jìn)行的。4類抗心律失常藥物的作用方式是對(duì)Na+，K+，Ga2+通道功能和β腎上腺素能受體進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)控。此經(jīng)典的分類方法為抗心律失常藥物根據(jù)其對(duì)動(dòng)作電位的影響，藥物成分，藥物與心律失常的關(guān)系進(jìn)行分類提供了科學(xué)依據(jù)[4]。在Taormina，Sicily會(huì)議中提出的對(duì)抗心律失常藥的Sicilian Gambit分類法保留了Vaughan Williams的分類并在其基礎(chǔ)上相應(yīng)的增加了0級(jí)HCN離子通道阻斷劑，Ⅴ類作用于機(jī)械門控型離子通道的藥物，Ⅵ類介導(dǎo)細(xì)胞間電偶聯(lián)的藥物，和Ⅶ類在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中通過(guò)改變結(jié)構(gòu)重塑而對(duì)心律產(chǎn)生影響的藥物[4]。修訂后的方案或有助于對(duì)正在調(diào)查中的新藥進(jìn)行分類。

3 大腦對(duì)心律的調(diào)節(jié)作用

離子通道的缺陷與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，越來(lái)越多的研究表明多分子和多靶點(diǎn)尤其以腦心軸為主的相關(guān)靶點(diǎn)在心律失常的發(fā)生中起著重要的作用。心臟與大腦的相互作用會(huì)導(dǎo)致兩者中一個(gè)處于疾病狀態(tài)時(shí)，另一個(gè)的功能也受到影響，心腦兩者受著共同的調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響，與中醫(yī)理念所提出的“心腦共主神明”不謀而和。Byer[5]首次報(bào)告了大腦血管疾病會(huì)引起心肌損傷和心律不齊。腦心軸變化引起的生理學(xué)病變包括大腦病變誘發(fā)的自主神經(jīng)失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂；全身炎癥過(guò)程；微泡；微RNA；腸道微生物組；免疫反應(yīng)等。經(jīng)由這些途徑都會(huì)影響心臟的生理功能[2]。一些急性腦部患者可能會(huì)同時(shí)伴隨有心律失常，心肌酶增加甚至心臟猝死等臨床反應(yīng)[6]。基于此深入研究心腦相互影響的機(jī)制將對(duì)臨床心臟疾病的治療，預(yù)防與保護(hù)帶來(lái)新的可能性。作為一種極性腦血管疾病腦卒中已成為全球第二大致死性疾病因此本綜述將以卒中為背景來(lái)討論大腦功能異常對(duì)心律的影響。

4 卒中與心律失常的關(guān)系

腦卒中是全球范圍內(nèi)死亡率和致殘率均較高的疾病，大量的臨床及實(shí)驗(yàn)表明中風(fēng)即使在沒(méi)有危險(xiǎn)因素和預(yù)先存在的心臟病的情況下也會(huì)導(dǎo)致心功能不全，特別是在老年卒中患者[7-11]。在使用抗凝藥物前，房顫患者患卒中的風(fēng)險(xiǎn)是常見(jiàn)致卒中病因?qū)е伦渲械?～5倍[12]。因此卒中與心律失常往往可能同時(shí)發(fā)生在患者身上。了解其相互作用機(jī)理對(duì)臨床卒中與心律失常的治療與用藥將提供很大的幫助。本綜述將通過(guò)以下幾個(gè)方面重點(diǎn)介紹以腦卒中為主的腦損傷對(duì)心臟功能的影響并重點(diǎn)論述可以以腦為靶向治療心律失常的一些多靶點(diǎn)復(fù)方藥的臨床應(yīng)用前景。

5 卒中背景下心律失常的病理生理學(xué)研究

通常將卒中后的直接死亡原因歸于神經(jīng)損傷，而臨床研究發(fā)現(xiàn)卒中后引起的心血管并發(fā)癥已成為造成卒中后死亡的第二大原因。在過(guò)去的幾十年里，中風(fēng)后心律失常的發(fā)病機(jī)制引起了國(guó)內(nèi)外廣泛的關(guān)注。中風(fēng)后引起心律失常與下丘腦-垂體-腎上腺軸（N-甲基D-天冬氨酸受體），自主神經(jīng)系統(tǒng)（島葉皮質(zhì)，兒茶酚胺），電解質(zhì)，免疫應(yīng)答等途徑密切相關(guān)（見(jiàn)圖一）。本綜述將中風(fēng)與心律失常的關(guān)系分以下部分進(jìn)行討論。

5.1 氮甲基天冬氨酸受體 缺血性中風(fēng)后下丘腦室核會(huì)激活N-甲基-D-天冬氨酸受體[13]。N-甲基-D-天冬氨酸受體是離子型谷氨酸受體，對(duì)鉀離子和鈣離子具有高度滲透性。N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活會(huì)導(dǎo)致瞬時(shí)外向鉀離子和L型鈣離子的下調(diào)，導(dǎo)致心室心律失常[13-14]。瞬時(shí)外向鉀電流在動(dòng)作電位Ⅰ期復(fù)極中發(fā)揮重要作用，瞬時(shí)外向鉀電流的下調(diào)會(huì)造成動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)，在臨床上會(huì)引起心肌梗死，心房顫動(dòng)，心力衰竭等心臟疾病。另下丘腦室旁核神經(jīng)元NMDAR的激活可導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的高血壓[15]。

5.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)

5.2.1 島葉皮質(zhì) 島葉皮質(zhì)在自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡中起關(guān)鍵作用。Oppenheimer等人的早期研究揭示了島葉皮質(zhì)，自主神經(jīng)改變和心律異常間的關(guān)系，研究使用大鼠模型，在電刺激前島葉皮質(zhì)后在所記錄的心電圖上觀察到類似于缺血性中風(fēng)后所有的心律失?，F(xiàn)象。13只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中有12只出現(xiàn)不同程度的心律失常和傳導(dǎo)障礙，如p波改變，漸進(jìn)性QRS復(fù)合波擴(kuò)張和室性早搏，對(duì)照動(dòng)物并未發(fā)生明顯的心電圖改變。這些發(fā)現(xiàn)確定了調(diào)節(jié)中風(fēng)后患者心律失常的中樞和外周心臟自主神經(jīng)改變的皮質(zhì)位置[13]。Sander等人的進(jìn)一步研究特別報(bào)道出與其他部位相比，島葉梗塞患者QT間期延長(zhǎng)和VA的發(fā)生率更高[16]。

5.2.2 兒茶酚胺 經(jīng)過(guò)對(duì)出血性卒中患者進(jìn)行研究觀察發(fā)現(xiàn)血漿兒茶酚胺濃度的升高和缺血性中風(fēng)后心律失常的發(fā)生率成正比，且有若干研究發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血后血漿中去甲腎上腺素及其相關(guān)代謝物濃度增加，表明中風(fēng)后致心律失常交感神經(jīng)活性的增強(qiáng)與體循環(huán)中兒茶酚胺水平的增加相關(guān)[17-19]。中風(fēng)后兒茶酚胺激增會(huì)直接或通過(guò)后反應(yīng)引起心律失常，臨床上，兒茶酚胺激增后常呈現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)和室性早搏[20-23]，在正常心臟收縮過(guò)程中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）通過(guò)激活β受體打開(kāi)鈣通道。鈣的流入和鉀的流出會(huì)刺激肌動(dòng)蛋白，使心肌收縮，細(xì)胞內(nèi)鈣離子的吸收會(huì)促進(jìn)肌肉的放松，急性中風(fēng)會(huì)提高交感神經(jīng)張力，從而促進(jìn)兒茶酚胺的釋放[24]，過(guò)量?jī)翰璺影愤^(guò)度激活β-腎上腺素能受體可導(dǎo)致鈣通道強(qiáng)直性開(kāi)放導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子積累，胞內(nèi)高鈣離子濃度及肌肉無(wú)力放松會(huì)導(dǎo)致代謝不平衡和細(xì)胞死亡[25]。兒茶酚胺激增的后反應(yīng)是心肌中兒茶酚胺過(guò)量會(huì)導(dǎo)致冠狀血管收縮，心肌缺血，從而破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)引發(fā)心律失常[26]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后也發(fā)現(xiàn)患者會(huì)出現(xiàn)局部性肌細(xì)胞溶解和肌原纖維變性[26-27]，而肌原纖維變性主要是心內(nèi)膜下的，因此會(huì)使心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)障礙引起心律失常[26]。

5.3 免疫應(yīng)答反應(yīng) 卒中會(huì)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞向心臟的浸潤(rùn)，并增加心肌細(xì)胞中IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-β，白細(xì)胞等炎癥因子水平[28]。并且會(huì)在一定程度上誘導(dǎo)心肌纖維化和心肌肥厚。TGF-β通過(guò)調(diào)節(jié)心肌成纖維細(xì)胞的分化、遷移和膠原分泌而介導(dǎo)心肌發(fā)生纖維化。心肌巨噬細(xì)胞的增加與MCP-1有關(guān)，MCP-1會(huì)促進(jìn)單核細(xì)胞向心臟的遷移[28]，腦損傷會(huì)誘發(fā)心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損[2，29-30]，受損心肌細(xì)胞可表達(dá) MCP-1，繼而促進(jìn)單核細(xì)胞進(jìn)入心臟[31]，這些炎癥細(xì)胞又可在心臟中分泌MCP-1，加劇心肌損傷，繼而導(dǎo)致一連串的炎癥反應(yīng)。心肌巨噬細(xì)胞會(huì)經(jīng)由Toll樣受體（TLR2）和NLRP3炎癥小體而增加心肌1L-1β的產(chǎn)生，1L-1β會(huì)使動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，且會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞中鉀電流的下調(diào)[32]。有臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明卒中患者的血腦屏障功能會(huì)有相應(yīng)減弱[33]繼而引起全身炎癥反應(yīng)的可能性會(huì)加大。因此抑制TGF-β，MCP-1表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)是預(yù)防或減少卒中后心臟功能出現(xiàn)障礙的治療靶點(diǎn)。

5.4 電解質(zhì)紊亂 卒中后交感神經(jīng)過(guò)度激活也會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，如出現(xiàn)低鉀血癥和低鎂血癥。先前的研究發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂與QTc間期延長(zhǎng)，TdP和其他類型心律失常存在關(guān)聯(lián)[34-37]；兒茶酚胺持續(xù)刺激與膜Na+/K+-ATP酶有關(guān)的β-腎上腺素受體可引起鉀離子內(nèi)流，導(dǎo)致低血鉀癥，低血鉀癥將導(dǎo)致心室復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，傳導(dǎo)減慢和起搏器活動(dòng)異常從而引起心律失常。此外缺鎂會(huì)損害膜Na+/K+ATP酶的功能，從而阻礙腎小管對(duì)K+的重吸收，造成代謝性堿中毒，而代謝性堿中毒會(huì)將K+驅(qū)入細(xì)胞以換取H+的向外運(yùn)動(dòng)而進(jìn)一步加劇低血鉀癥?；诖嗽趯?duì)心律失常患者進(jìn)行治療時(shí)可適當(dāng)給予離子補(bǔ)充劑作為輔助治療。

6 多靶點(diǎn)抗心律失常藥物作用機(jī)制探討

圖1 卒中背景下大腦對(duì)心臟的影響途徑卒中后主要會(huì)經(jīng)由下丘腦-垂體-腎上腺軸，免疫應(yīng)答，交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)，電解質(zhì)等相關(guān)途徑影響心律

為避免單一離子通道調(diào)節(jié)劑在抗心律失常的同時(shí)引發(fā)新的心律失常，臨床常將不同的抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用使其作用集中在一組特定的細(xì)胞和組織上，這些效應(yīng)分別影響心臟的自動(dòng)節(jié)律性、動(dòng)作電位的生成和動(dòng)作電位的傳導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道已有有效單體及組分藥可實(shí)現(xiàn)同時(shí)作用于對(duì)心律有調(diào)控作用的多種離子通道。胺碘酮衍生物決奈達(dá)隆就是一種多離子通道抑制劑其電生理效應(yīng)范圍廣范，可阻斷心房肌細(xì)胞的L型鈣電流、延遲整流鉀電流（IKR，IKS）和內(nèi)向整流鉀電流（IK1）[38]。還能有效阻斷離體心房肌細(xì)胞的心肌鈉電流（INa）[39]。中濃度的決奈達(dá)隆還可阻斷HCN4轉(zhuǎn)染細(xì)胞的起搏電流[40]。與其他心律控制藥物相比，決奈達(dá)隆在減少藥源性心律失常和降低死亡率等方面效果顯著[41-43]。且臨床數(shù)據(jù)表明決奈達(dá)隆用藥患者同等條件下與服用其他抗心律失常藥的患者相比房顫同時(shí)伴隨心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)也較低[39]。AHA/ACC/HRS和CCS指南已將決奈達(dá)隆作為在無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病的患者中維持房顫后心律的一線藥物療法[44]。

抗心律失常復(fù)方中藥穩(wěn)心顆粒也是臨床常用的多靶點(diǎn)抗心律失常藥且其同時(shí)具有治療和保護(hù)心肌的雙重作用[45]，從各種動(dòng)物和細(xì)胞研究中積累的證據(jù)表明穩(wěn)心顆粒可有效縮短QRS和QT間期，減少心房/心室顫動(dòng)發(fā)生率和減慢室性心動(dòng)過(guò)速[46]。其對(duì)峰值鈉電流（Ina）、晚鈉電流（Nal）、瞬時(shí)外向鉀電流（ITO）、L型鈣電流（ICaL），起搏電流（IF）都有調(diào)節(jié)作用[46]，且可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血管運(yùn)動(dòng)紊亂、降低細(xì)胞凋亡、抗內(nèi)皮損傷、抗心肌缺血、抗心肌纖維化、抗心肌肥厚等發(fā)揮其心臟保護(hù)作用[46]。

7 以腦為靶向治療心律失常的復(fù)方中藥，單體藥物應(yīng)用現(xiàn)狀與應(yīng)用前景

在臨床個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的今天決奈達(dá)隆，穩(wěn)心顆粒等可實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療效果的抗心律失常藥已成為國(guó)際臨床用藥的最新要求?；谛哪X相互作用的多面性，在以腦心軸為靶點(diǎn)治療心律失常方面已有研究報(bào)道多靶點(diǎn)中藥復(fù)方藥丹紅注射液不僅有改善腦梗，保護(hù)血腦屏障，抑制絡(luò)氨酸羥化酶活性等腦保護(hù)作用[47]，而且有降低心肌梗死模型中PCK蛋白濃度，下調(diào)心肌β1腎上腺素能受體的高表達(dá)等心臟保護(hù)作用。其可通過(guò)β腎上腺素能通路有效改善因卒中而引起的心臟異常情況。臨床抗心律失常藥除決奈達(dá)隆，穩(wěn)心顆粒等多離子通道靶點(diǎn)抗心律失常藥可作為一線用藥外，基于引起心律失常的其他原因，在治療心律失常尤其是卒中引起的心律失常時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用β受體阻斷劑，N-甲基-D-天冬酸受體阻斷劑等β腎上腺素受體通路相關(guān)靶點(diǎn)治療藥物，并可口服鉀離子補(bǔ)充劑作為輔助治療以實(shí)現(xiàn)廣泛意義上的多靶點(diǎn)全方位治療。

8 結(jié)語(yǔ)

除離子通道異常會(huì)影響心律失常外，腦心軸為主的功能異常也成為造成心律失常一大原因。多靶點(diǎn)抗心律失常的中西藥較單一靶點(diǎn)抗心律失常藥物的效果更佳且致心律失常副作用較輕，因此有望在臨床上得到更廣泛的使用。而以腦心軸為靶向的β腎上腺素受體通路相關(guān)靶點(diǎn)抗心律失常藥物的使用將使得對(duì)多靶點(diǎn)抗心律失常藥物的界定不再局限于心肌細(xì)胞離子通道層面。