熱毒寧注射液聯(lián)合用藥30例不良反應(yīng)報告分析

李鋒　賴麗娜　莫勇靈　江楚　葉燕翠　郭俊瓊

【摘 要】 目的：掌握臨床中常用清熱解毒類中成藥制劑熱毒寧注射液的臨床不良反應(yīng)與預(yù)防，分析該藥不良反應(yīng)的相關(guān)誘發(fā)因素，對今后的臨床安全使用提供參考。方法：對2012年8月至2018年8月間在急診科使用熱毒寧注射液發(fā)生的不良反應(yīng)進行分析討論。結(jié)果：30例聯(lián)合使用熱毒寧的不良反應(yīng)中，男性患者20例，女性患者10例，多為一般常見不良反應(yīng)，嚴重不良反應(yīng)1例。結(jié)論：熱毒寧注射液系由多種中草藥經(jīng)提取成黃棕色澄清液體，成分復(fù)雜，對易感體質(zhì)極易誘發(fā)過敏，必須加強對熱毒寧注射液聯(lián)合用藥在輸注過程中不良反應(yīng)的監(jiān)測與護理工作，并應(yīng)進行前瞻性評價，降低出現(xiàn)不良反應(yīng)的機率及提升用藥安全。

【關(guān)鍵詞】 熱毒寧;不良反應(yīng);中成藥;綠原酸;外感

【中圖分類號】R197323.2 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）15-0120-03

熱毒寧注射液是一種中藥注射劑，是由金銀花、青蒿、梔子等通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取主要有效成分制成的黃棕色液體制劑，其主要有效成分是青蒿素、綠原酸等，具有疏風、清熱、解毒之功效[1-2]。熱毒寧注射液在臨床上主要用于外感風熱導(dǎo)致的咳嗽、病毒性感冒、急性支氣管炎、上呼吸道感染等疾病的治療，癥見微惡風寒、咳嗽、痰黃、發(fā)熱、咽痛、頭痛、身痛等[3]。由于熱毒寧注射液質(zhì)量穩(wěn)定，臨床上治療效果顯著，特別是在流行性感冒的退熱治療中，應(yīng)用廣泛，常用于我科急診及內(nèi)科急診的高熱患者中。但中藥制劑在臨床應(yīng)用中，由于有多種成分，需要極其重視其不良反應(yīng)的產(chǎn)生和分析其原因。現(xiàn)將該藥于2013年在我院急診科使用至今出現(xiàn)的30例不良反應(yīng)報告如下。

1 資料與方法

選取2012年8月至2018年8月間在我院急診科門診輸液中使用熱毒寧注射液聯(lián)合用藥發(fā)生的30例不良反應(yīng)報告作為研究對象，其中男性患者20例，女性患者10例，平均年齡是（25±8）歲;將不良反應(yīng)病例的發(fā)生時間、用藥劑量、不良反應(yīng)表現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)歸進行統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類型 30例患者原發(fā)疾病中以急性上呼吸道感染（流感樣病例伴高熱）20例，其次為急性氣管—支氣管炎3例、肺炎2例、非說明書適應(yīng)癥用藥5例（泌尿系感染發(fā)熱3例，手足口病發(fā)熱2例）。有中成藥過敏者5例，青霉素過敏者3例，否認有藥物過敏者22例。

2.2 用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生的時間及聯(lián)合用藥情況 使用熱毒寧注射液的藥物配伍：10mL×2支熱毒寧注射液加入250mL葡萄糖注射液或250mL氯化鈉注射液（糖尿病患者）稀釋后予以靜脈滴注。不良反應(yīng)可發(fā)生在用藥中及用藥后，最快發(fā)生在用藥后2min，最晚發(fā)生在用藥后1d。30例發(fā)生的不良反應(yīng)中，0～5min 2例，5～10min 3例，10～30min 16例，30～60min 5例，1～3h 3例，1d后1例。聯(lián)合用藥中：頭孢硫脒10例，五水頭孢唑林鈉6例，頭孢美唑5例，頭孢噻肟3例，阿莫西林2例，頭孢呋辛鈉1例，利巴韋林1例，單磷酸阿糖腺苷1例，左氧氟沙星1例。30例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者在注射熱毒寧過程中及之后發(fā)生，在停止使用熱毒寧藥物而單獨再使用其他藥物未見出現(xiàn)上述反應(yīng)。

2.3 主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸 30例不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)中，主要以皮膚黏膜損害居多達到25例，表現(xiàn)為面部潮紅，皮膚騷癢，蕁麻疹、班丘疹等，其次是呼吸與心血管系統(tǒng)4例，表現(xiàn)為咽喉不適、咳嗽、呼吸困難、胸悶、休克。神經(jīng)系統(tǒng)1例，表現(xiàn)為椎體外系反應(yīng)，所有不良反應(yīng)患者均予積極及時抗過敏抗休克治療。經(jīng)治療后治愈25例，好轉(zhuǎn)4例，死亡1例。治愈及好轉(zhuǎn)患者無遺留有后遺癥。死亡病例的疾病情況及搶救記錄報告如下：患者，男，53歲，體重70kg，身高175cm，因“咽痛2天，加重伴吞咽困難半天”來我院急診就診。經(jīng)過詳細詢問病情，患者自訴于2天前含服檳榔及食用麻辣火鍋后出現(xiàn)咽痛現(xiàn)像，呈進行性加重，異物感明顯，伴聲音嘶啞、咽癢咳嗽，少量白色粘痰，易咳出，偶有低熱，體溫不超38℃，輕度乏力，無頭暈頭痛，無明顯肌肉關(guān)節(jié)疼痛，無呼吸困難，無胸痛，無抽搐及腹痛腹瀉等;發(fā)病后未作特殊處理。既往體健，無特殊疾病史。查體：體溫37.2℃，呼吸16次/min，心率80次/min，血壓130/80mmHg，神清，精神可，咽紅（+++），雙側(cè)扁桃體Ⅰ゜腫大，雙側(cè)扁桃體可見少許白苔，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心率80次/min，律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，四肢無畸型，病理征（-）。舌苔薄白微黃，舌邊尖紅，脈浮數(shù)。中醫(yī)診斷：感冒（風熱犯表證）;西醫(yī)診斷：急性化膿性扁桃體炎，給予抗感染及清熱解毒治療。第一組注射液：NS100mL+注射用頭孢硫米（廣州白云山醫(yī)藥集團股分有限公司，國藥準字H44024253）0.5g×3瓶+地塞米松（河南潤弘制藥股分有限公司，國藥準字H41020330）5mg，輸液過程無不適反應(yīng)。于是繼續(xù)第二組注射液：5%GS250mL+熱毒寧（江蘇康緣藥業(yè)股分有限公司，國藥準字Z20050217）10mL×2支，輸液過程中護士定時巡視輸液室;當輸注第二組注射液30min，輸液量約100mL時，患者突發(fā)呼吸困難，繼而意識喪失、口唇及指端發(fā)紺，呼之不應(yīng)，繼而大動脈博動消失，聽診無呼吸音，無心音，護士立即停止輸注第二組注射液，更換輸注0.9%NaCl250mL并排空管路中第二組注射液的剩余液體，同時呼叫值班醫(yī)務(wù)人員進行緊急搶救（從病情變化到搶救時間在1min內(nèi)），立即進行心肺腦復(fù)蘇，人工呼吸氣囊輔助呼吸，心電監(jiān)護，除顫議隨時準備電除顫，經(jīng)口氣管插管，并使用呼吸機，同時給予腎上腺素注射液1mg靜脈注射 3min/次，5%碳酸氫鈉250mL靜滴，參附注射液50mL開通第二靜脈通道靜脈滴注，鹽水250mL+多巴胺150mg靜滴，經(jīng)搶救1h，仍無生命體征，雙側(cè)瞳孔散大約6mm，對光反射消失，心電圖成一直線，無心電活動，搶救無效，宣布臨床死亡。

3 討論

熱毒寧注射液在臨床使用中無明顯不良反應(yīng)，個別過敏體質(zhì)患者會出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、胸悶心悸、口唇干燥、肢體麻木、腹脹腹瀉或惡心嘔吐，偶見有皮膚發(fā)紅、瘙癢或風團樣皮疹等過敏反應(yīng)，以上癥狀經(jīng)停藥或抗過敏治療后，過敏癥狀明顯減輕或消失。查看國內(nèi)相關(guān)文獻[4]，熱毒寧注射液會引起嚴重過敏性休克，其起病急，進展迅速，主要表現(xiàn)為胸悶、憋氣、呼吸困難、意識模糊、血壓下降等，搶救不及時會危及生命。從本次研究的不良反應(yīng)病例中唯一死亡的患者中屬于過敏反應(yīng)經(jīng)搶救無效死亡，極其罕見，在臨床用藥過程中應(yīng)要引起高度的重視。從死亡病例中，患者在食用檳榔果后引起咽部不適，繼而出現(xiàn)咽痛，聲音嘶啞，并有進行性加重現(xiàn)像，體檢發(fā)現(xiàn)咽紅腫（+++），雙側(cè)扁桃體Ⅰ゜腫大，患者平素體健，極少生病吃藥，未出現(xiàn)過藥物不良反應(yīng)情況。檳榔含生物堿0.3%～0.6%，主要是檳榔堿，不能排除患者對食用檳榔堿后出現(xiàn)的咽部過敏反應(yīng)，因此本病例的嚴重過敏反應(yīng)不排除系多種過敏源共同刺激的結(jié)果。死亡原因考慮速發(fā)型喉頭水腫引發(fā)的窒息或暴發(fā)性心肌炎引起的惡性心律失常，由于患者家屬未同意尸檢，未能明確死亡病因。根據(jù)熱毒注射液使用說明書，對熱毒寧過敏者禁用，有藥物過敏史者慎用。因此在用藥時應(yīng)慎之又慎，特別是混合使用中成藥。

熱毒寧注射液在2005年上市，采用液相指紋圖譜、氣相技術(shù)進行制作精密加工提取而成的純中藥復(fù)方制劑。青蒿功效為清虛熱、退黃等作用，主含青蒿素，青蒿素有顯著的抗瘧疾作用，并對細菌有一定的抑菌作用[5-6]。金銀花功效為清熱解毒、疏風散熱，主含綠原酸，所含綠原酸類化合物對細菌及病毒有抑制作用;梔子功效為清熱利濕作用，主含梔子苷、綠原酸等，其提取物在體外能明顯抑制甲型流感病毒。熱毒寧注射液的化學(xué)組成十分復(fù)雜，有數(shù)十種成分之多，提取物中含有植物揮發(fā)油、有機酸類、多苷類及酮類等組成的化合物等，以上物質(zhì)在輸入人體的血液當中容易形成免疫復(fù)合物而引發(fā)變態(tài)反應(yīng)[7]。另外中草藥成分的質(zhì)量直接影響到中成藥注射劑的質(zhì)量，其對產(chǎn)地、年限、采收季節(jié)、加工炮制、儲藏環(huán)境等因素影響較大，質(zhì)量差異較大，因此不同批次的藥物療效可有差異，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)也不盡相同。有國內(nèi)相關(guān)文獻報道[8]，金銀花含有機酸（綠原酸等），雖然沒有明確表示它是變應(yīng)原，但其穩(wěn)定性差，在使用過程中也是有可能發(fā)生過敏反應(yīng)。

根據(jù)熱毒寧注射液藥品成分組成：主要用于外感風寒、風熱所致時行感冒，癥見高熱、頭痛、四肢酸痛、咽癢咳嗽的證候者。本次討論的不良反應(yīng)病例中的大多數(shù)首診醫(yī)師未進行系統(tǒng)的適應(yīng)癥用藥及中醫(yī)辨證論治，非適應(yīng)證用藥中，如泌尿系感染、手足口病，以及中醫(yī)癥型未明確，便給予熱毒寧注射液治療也是發(fā)生嚴重變態(tài)反應(yīng)原因之一。中藥及中成藥針劑或口服藥需在扎實的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)的指導(dǎo)下使用，在實際臨床應(yīng)用中成藥的醫(yī)療活動中，存在以西醫(yī)的理論治療，而大部分西醫(yī)院校的中醫(yī)課只是選修課，略知皮毛而已，而現(xiàn)在我國大力推進中醫(yī)藥治療的同時，大多數(shù)西醫(yī)院經(jīng)過簡單的培訓(xùn)即給予中醫(yī)處方權(quán)，西醫(yī)醫(yī)生對中醫(yī)理論不精通，易發(fā)生“對癥不對證”或超適應(yīng)證范圍用藥的情況，使中藥注射液療效減弱及不良反應(yīng)時有發(fā)生。

熱毒寧注射液與抗生素及其他藥物的聯(lián)合用藥時，不應(yīng)配在同一溶器內(nèi)使用，特別是頭孢類，喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)脂類，激素類等藥合用，否則會出現(xiàn)沉淀、混濁、結(jié)晶等。國內(nèi)相關(guān)文獻報道，熱毒寧與萘普生鈉注射液[9]、鹽酸氨溴索[10]、鹽酸西咪替丁[11]存在配伍禁忌，以上的任意兩種藥品混合使用即可出現(xiàn)渾濁，可有絮狀物沉析，故應(yīng)分開使用，單獨配液。如果要連續(xù)輸液，更換藥物前應(yīng)用0.9%氯化鈉或葡萄糖注射液沖洗輸液管或更換輸液管道，并至少間隔10min以上，嚴禁用同一輸液管道與熱毒寧同時輸入。本次多數(shù)病例在輸注抗生素與激素后未經(jīng)沖管間隔或間隔時間不夠而直接應(yīng)用熱毒寧方液也是其發(fā)生過敏反應(yīng)的原因之一。

熱毒寧注射液除了上述問題的注意事項外，使用過程中也要格外注意，必須經(jīng)過充分的中醫(yī)辨病辨證，熱毒寧注射液藥性寒涼，主要用于熱證，特別是對外感風熱型效果顯著，對于寒涼型病證或體質(zhì)的患者并不適用，否則容易引起不良反應(yīng)或無效，而對于急診科的臨床護士，在日常工作中要注意以下事項：①對醫(yī)師開具的醫(yī)囑單仔細三查七對。②使用藥品前需認真檢查，注意有效期及生產(chǎn)日期，發(fā)現(xiàn)藥物出現(xiàn)標簽不明、異物、沉淀、變色、漏氣或瓶身破裂，均不得使用。③藥品稀釋嚴格按照說明書用法用量配制，不改變稀釋液的用量及種類，如發(fā)現(xiàn)超說明書用量，應(yīng)及時報告開囑醫(yī)生，修正后執(zhí)行。④配藥即配即用，不長時間放置，不宜超過4h，并在適宜的室溫下使用，避免強光照射。⑤盡量單獨用藥，特別是中成藥，不混合用藥。⑥聯(lián)合使用其他藥物，在使用中藥制劑前后需使用0.9%NaCl或5%Glu沖管或更換輸液器，并保持一定的時間間隔，不少于10min。⑦加強用藥監(jiān)護：嚴格控制輸液速度，成人30～60滴/min，兒童30滴/min，用藥過程中不超規(guī)定滴速使用，禁止患者為趕時間私自加快輸液速度，同時密切觀察用藥反應(yīng)，尤其是兒童、老人及無家屬陪同的患者使用此藥時，應(yīng)特別關(guān)注開始輸注中藥制劑的30 min內(nèi)。⑧在門急診輸液室內(nèi)應(yīng)配備好藥物不良反應(yīng)發(fā)生的應(yīng)急藥品及其他急救物品，一旦患者出現(xiàn)不良反應(yīng)立即停藥，并通知值班醫(yī)師采取積極正當?shù)尼t(yī)療措施救治。建議醫(yī)院的職能部門能夠加強對中藥制劑在靜脈用藥不良反應(yīng)的研究，規(guī)范和完善藥品說明書，并及時更新，定期對醫(yī)院的西醫(yī)人員進行中醫(yī)培訓(xùn)，充實中醫(yī)基礎(chǔ)理論，提高臨床醫(yī)護人員的用藥安全意識。總之正確用藥、辨證施治、醫(yī)護配合，是避免熱毒寧注射液過敏反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。

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（收稿日期：2019-05-24 編輯：陶希睿）