甲磺酸阿帕替尼治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展

沈文菲 施麗華

【摘 ?要】目前有許多針對(duì)惡性腫瘤的靶向治療的研究，但僅僅只有少數(shù)的藥物可以改善惡性腫瘤的預(yù)后，其中血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。甲磺酸阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成抑制劑。研究表明甲磺酸阿帕替尼使晚期惡性腫瘤患者生存獲益，且安全性較好。當(dāng)甲磺酸阿帕替尼在2014年首次亮相時(shí)，就引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，是具有良好前景的抗血管生成靶向藥物。本文就甲磺酸阿帕替尼抗腫瘤作用機(jī)制和臨床研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的綜述。

【關(guān)鍵詞】甲磺酸阿帕替尼;靶向治療;惡性腫瘤

【中圖分類號(hào)】R730 ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ?【文章編號(hào)】1004-7484（2019）03-0153-01

21世紀(jì)以來，分子靶向治療已然成為治療惡性腫瘤的熱門話題，分子生物學(xué)的不斷深入，推動(dòng)了腫瘤靶向治療的進(jìn)展。而早在1971年，F(xiàn)olkman就提出實(shí)體瘤在沒有血管生成的條件生長會(huì)受到抑制，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管的生成，并指明抑制血管生成在腫瘤治療中具有重要意義[1]。甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子血管靶向藥物，是酪氨酸激酶抑制劑中的一種，可以高度選擇性地結(jié)合VEGFR-2，達(dá)到抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成和遷移的效果[2]。它主要用于三線及以上治療進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌以及胃-食管結(jié)合部腺癌。本文就甲磺酸阿帕替尼抗腫瘤作用機(jī)制和臨床研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的綜述，為今后的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗腫瘤作用及抗血管生成機(jī)制

多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤的血管生成密不可分。VEGF和VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。VEGF及VEGFR-2相結(jié)合后使得細(xì)胞內(nèi)域酪氨酸激酶發(fā)生自磷酸化，引起下游信號(hào)通路被激活，隨著信號(hào)通路的激活，內(nèi)皮細(xì)胞增殖，腫瘤微血管數(shù)量增多[3]。甲磺酸阿帕替尼作用部位為蛋白酪氨酸受體胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)，在體內(nèi)能特異結(jié)合VEGFR-2，有效控制新生血管，從而控制腫瘤的生長[4]。

2 臨床療效

2.1 胃癌

由于早期癥狀的不典型，沒有及時(shí)的普查，目前在我國早期胃癌的診斷率不足10%，約有65%-70%的胃癌患者在就診時(shí)就已經(jīng)達(dá)到中晚期，5年生存率較低，僅為27.4%[5]。甲磺酸阿帕替尼是全球第一個(gè)被證實(shí)用于晚期胃癌有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是我國臨床指南中推薦用于晚期胃癌三線及三線以上的唯一標(biāo)準(zhǔn)用藥[6]。用藥后患者的臨床癥狀得到改善，生存時(shí)間有不同程度的延長，這樣也證實(shí)了甲磺酸阿帕替尼可為晚期胃癌患者帶來生存受益。

2.2 肺癌

在我國晚期肺癌患者的主要治療方式是化療、手術(shù)、放療及靶向治療。根據(jù)聶芳等[7]采用甲磺酸阿帕替尼治療28例二期及以上治療失敗的晚期肺腺癌患者，治療日期4周，其中完全緩解（completeresponse，CR）0例，部分緩解（partialresponse，PR）8例，疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD）14例，疾病進(jìn)展（progressivedisease，PD）6例，總有效率為28.6%，疾病控制率78.6%。根據(jù)曹恒等[8]對(duì)40例三線及三線以上晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者口服甲磺酸阿帕替尼4周評(píng)價(jià)療效的研究，其中無CR患者，PR9例（22.5%），ORR為22.5%（9/40），SD17例，DCR為70%（28/40），pd12LI （20%）。綜上所述，甲磺酸阿帕替尼在晚期NSCLC三線及三線以上的治療安全有效，具有較好的療效和安全性，有提高生存期的可能。

2.3乳腺癌

乳腺癌是導(dǎo)致女性死亡最常見的惡性腫瘤之一，現(xiàn)在隨著乳腺癌診療技術(shù)的提高，可盡早發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌。臨床上通常采用放化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療等手段。這在一定程度上可延長患者的生存期，但也有一些上述治療無效的晚期患者。據(jù)馮九恒[9]研究表明甲磺酸阿帕替尼可以使常規(guī)系統(tǒng)化療失敗后的患者獲益，雖然研究數(shù)據(jù)還不充分，但為乳腺癌抗血管生成治療的發(fā)展帶來一絲希望。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論[10]，采用PharmMapper反向分子對(duì)接技術(shù)結(jié)合生物信息學(xué)分析，預(yù)測(cè)甲磺酸阿帕替尼的潛在作用靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)4個(gè)蛋白可能是甲磺酸阿帕替尼治療乳腺癌的潛在重要作用靶點(diǎn)，它可能通過調(diào)控4個(gè)蛋白的功能或生物作用來參與乳腺癌的治療。

3 藥物安全性

甲磺酸阿帕替尼的常見不良反應(yīng)包括：高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血傾向、乏力、腹瀉、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、白細(xì)胞減少等、另外罕見的不良反應(yīng)包括：出血、動(dòng)靜脈血栓、皮疹、食欲不振、惡心嘔吐、口腔潰瘍、聲音嘶啞、甲溝炎等[11]。根據(jù)尹月等[12]對(duì)甲磺酸阿帕替尼安全性評(píng)價(jià)，研究顯示在所調(diào)查的84例患者中，有64例出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，占總病例數(shù)的76.19%，主要涉及精神及神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、呼吸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚和皮下組織系統(tǒng)及腎臟和泌尿系統(tǒng)等。因此有必要加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的防控。

4 小結(jié)

甲磺酸阿帕替尼經(jīng)過一系列的臨床試驗(yàn)充分證實(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化失敗后晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌具有生存獲益，安全性較好。但是相關(guān)研究還是存在著一定的局限性，尚未發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)臨床療效的精確生物學(xué)靶點(diǎn)。在王育生等[13]對(duì)甲磺酸阿帕替尼的療效及安全性的研究上提示在治療前應(yīng)注意高危因素，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)給予積極對(duì)癥治療，精準(zhǔn)把握適應(yīng)癥。

參考文獻(xiàn)

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作者簡(jiǎn)介：

沈文菲，護(hù)士，本科，蘇州市立醫(yī)院北區(qū)腫瘤內(nèi)科;

通訊作者：

施麗華，主管護(hù)士，本科，護(hù)士長，蘇州市立醫(yī)院北區(qū)腫瘤內(nèi)科