治療周圍神經(jīng)病變的藥物作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

薛楚 黃芳

摘要：周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種化療藥物的常見副作用，如鉑類藥物（順鉑，奧沙利鉑，卡鉑），紫杉醇類（紫杉醇和多西紫杉醇），長(zhǎng)春花類生物堿（長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿）和蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）。CIPN的一些癥狀包括痛覺過(guò)敏、異位疼痛和自發(fā)性感覺，如燒灼、麻木、痙攣和刺痛，這些癥狀將顯著降低患者的生活質(zhì)量。在這篇文章中，我們將介紹正在開發(fā)的藥物作用靶點(diǎn)并對(duì)其進(jìn)行分析，以更好的開發(fā)治療CIPN的藥物，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵字：周圍神經(jīng)病變；阿片受體；G蛋白偶聯(lián)受體；離子通道

目前，化療藥物在癌癥治療中取得了一定程度的成功，但這些藥物也會(huì)伴隨嚴(yán)重的副作用，這些副作用主要包括：認(rèn)知缺陷（例如注意力分散，記憶力和執(zhí)行力下降），易疲勞和神經(jīng)功能的病變?；熞鸬闹車窠?jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是癌癥治療中最常見和廣泛報(bào)道的不良副作用之一。根據(jù)所使用的治療方案和持續(xù)時(shí)間，CIPN總體發(fā)生率在30%至80%之間。CIPN的癥狀包括疼痛，麻木，刺痛和溫度敏感，并且通常以雙腳對(duì)稱開始，同時(shí)出現(xiàn)在手上和腳上，呈對(duì)稱的遠(yuǎn)端“手套和襪套”樣分布。CIPN的出現(xiàn)限制化療藥的使用劑量，延遲額外的治療周期，甚至導(dǎo)致提前終止治療。此外，化療結(jié)束后，CIPN頻繁持續(xù)甚至惡化，從而大大降低癌癥幸存者的生活質(zhì)量。盡管CIPN的流行率和嚴(yán)重程度很高，但目前還沒有有效的食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CIPN的藥物。我們將對(duì)正在開發(fā)的藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行分析，以更好的開發(fā)治療CIPN的藥物，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。

1. 阿片受體

由于CIPN患者臨床的主要癥狀表現(xiàn)為疼痛，因此內(nèi)源性阿片受體常作為藥物開發(fā)的一個(gè)靶點(diǎn)。最近一項(xiàng)利用嚙齒動(dòng)物脊髓和DRG組織的體外研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春堿誘導(dǎo)的異位疼痛與內(nèi)源性阿片受體活性降低有關(guān)。為了保持生物利用度，目前阿片受體的小分子配體的開發(fā)成為研究熱點(diǎn)。N-Naphthoyl-β-naltrexamine（NNTA），是μ-κ-阿片受體異聚體的選擇性激動(dòng)劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)μ-κ-阿片受體在大鼠脊髓中形成異聚體，并且在雌性大鼠中似乎比在雄性大鼠中存在更多這些受體。NNTA以亞微摩爾濃度靶向μ-κ-阿片受體，是一種有效的鎮(zhèn)痛劑，對(duì)嚙齒動(dòng)物的耐受性、身體依賴性等行為無(wú)影響。NNTA目前正在接受Blue Therapeutics公司的新藥研究（investigational new drug，IND）安全性研究，該公司計(jì)劃在申請(qǐng)成功后進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。新開發(fā)的丁丙諾啡小分子類似物BU08028，用于μ和nociceptin阿片受體，它在猴子中表現(xiàn)顯示有效的鎮(zhèn)痛效應(yīng)未伴有呼吸道抑郁或身體依賴性，是另一種潛在的候選藥物[1]。

2. G蛋白偶聯(lián)受體（CGRP受體）

2.1 大麻素受體（Cannabinoid receptors）

大麻素受體CB1和CB2作為潛在的疼痛治療靶點(diǎn)已被深入研究。CB1受體激動(dòng)劑產(chǎn)生嚴(yán)重的擬精神病作用并有很大的濫用潛力，而選擇性CB2激動(dòng)劑在臨床前模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用而沒有任何主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。各種CB2受體選擇性激動(dòng)劑已被報(bào)道可在小鼠和大鼠中阻止CINP的發(fā)展和減輕已出現(xiàn)的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，氨基烷基吲哚類大麻素（aminoalkylindole cannabinoid）AM1241和大麻內(nèi)酯（cannabilactones）AM1710和AM1714以CB2而非CB1受體依賴性的方式，阻止并抑制由順鉑、紫杉醇或長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物機(jī)械痛和冷痛的發(fā)生發(fā)展。其他CB2受體選擇性激動(dòng)劑MDA7、MDA19、JWH133和LY2828360被報(bào)道可預(yù)防和抑制紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械痛和冷痛。β-石竹烯（β-Caryophyllene，BCP），一種CB2受體選擇性激動(dòng)劑，存在于許多精油中（如：丁香油和大麻精油），可減弱已建立的紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性異常性疼痛。與非選擇性CB1/CB2受體激動(dòng)劑（例如WIN 55，212-2和THC）相比，CB2受體選擇性激動(dòng)劑如AM1710療效顯著，作用持久且無(wú)耐受性[2]。

2.2 細(xì)胞因子受體

細(xì)胞因子是由各種細(xì)胞釋放的小分子，包括傳統(tǒng)的免疫細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。它們?cè)谘装Y和疼痛中的作用已經(jīng)確立，包括直接激活初級(jí)傳入神經(jīng)，DRG神經(jīng)元和脊髓背角神經(jīng)元的能力。體外研究表明，在接觸順鉑，紫杉醇和長(zhǎng)春新堿后，促炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1β的釋放增加，隨后，這些細(xì)胞因子可以通過(guò)多種方式促進(jìn)CIPN，包括GABA介導(dǎo)的MAPK途徑對(duì)神經(jīng)元放電的去抑制，凋亡信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)元致敏。

Toll樣受體（TLR）是調(diào)節(jié)CIPN中細(xì)胞因子釋放的一個(gè)重要受體。雖然傳統(tǒng)上認(rèn)為TLR主要與先天免疫有關(guān)，但最近也發(fā)現(xiàn)它與疼痛有關(guān)。在紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN大鼠的DRG中，TLR4表達(dá)水平升高，而使用TLR4受體拮抗劑可顯著改善痛覺過(guò)敏。有關(guān)TLR信號(hào)在CIPN中發(fā)揮重要作用的另一依據(jù)是來(lái)自對(duì)敲除TLR4或TLR3的小鼠順鉑治療后疼痛反應(yīng)有所減弱。趨化因子MCP1（也稱為CCL2）及其受體CCR2已被證明在CIPN中發(fā)生改變。紫杉醇誘導(dǎo)CIPN大鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和DRG神經(jīng)元MCP1升高，CCR2在DRG細(xì)胞中表達(dá)升高。使用CCR2拮抗劑或?qū)CR2基因敲除可以減輕小鼠CIPN癥狀[3]。

2.3 α2腎上腺素受體

據(jù)報(bào)道，α2腎上腺素受體激動(dòng)劑可樂定通過(guò)減少谷氨酸和P物質(zhì)的釋放以及通過(guò)超極化脊髓背角神經(jīng)元來(lái)顯著減少動(dòng)物模型中的痛覺過(guò)敏。此外，腹腔注射可樂定可能通過(guò)脊髓p38-MAPK途徑減少奧沙利鉑誘導(dǎo)的異常性疼痛。結(jié)合其他有關(guān)α2腎上腺素受體干預(yù)神經(jīng)性疼痛的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)α2腎上腺素能系統(tǒng)在疼痛中的作用尚存爭(zhēng)議。α2受體基因敲除小鼠的藥理學(xué)研究和研究表明，α2受體可通過(guò)抑制脊髓中神經(jīng)肽的突觸前釋放并作用于小膠質(zhì)細(xì)胞而在多種疼痛模型中發(fā)揮作用。然而，腦橋α2腎上腺素能激活將通過(guò)減弱下行抑制來(lái)增加疼痛。因此，對(duì)于該受體在CIPN中的潛在作用應(yīng)當(dāng)進(jìn)行進(jìn)一步的探討[4]。

3. 離子通道

離子通道是神經(jīng)元所有電活動(dòng)的基礎(chǔ)。原則上，靶向作用離子通道來(lái)破壞疼痛信號(hào)可以在感覺傳遞的所有階段完成，從抑制初級(jí)痛覺受器的放電到抑制脊髓和大腦中的二級(jí)或更高階神經(jīng)元。選擇性靶向抑制疼痛信號(hào)最理想的方法是調(diào)節(jié)在初級(jí)痛覺受器中有大量表達(dá)的離子通道。TRPV1通道主要分布于初級(jí)痛覺受器，在大多數(shù)其他神經(jīng)元類型中很少或沒有表達(dá)。而其他幾個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，包括Nav1.8和Nav1.9電壓依賴性鈉通道，在初級(jí)痛覺感受器中也有高表達(dá)，而在其他神經(jīng)元類型中表達(dá)很少，而Nav1.7鈉通道在更廣泛的外周感覺和交感神經(jīng)元中表達(dá)，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)很少。

電壓門控型Na+通道是最豐富的電壓門控離子通道之一，它與CIPN的發(fā)病及治療密切相關(guān)。例如，在人和大鼠紫杉醇引發(fā)的CIPN模型中，背根神經(jīng)節(jié)（DRG）組織Nav1.7通道表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致該離子通道功能增強(qiáng)。Nav1.7在奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN中也有表達(dá)，通過(guò)阻斷該離子通道可逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑治療后大鼠的痛覺過(guò)敏。使用小鼠敲除模型干擾Nav1.9的表達(dá)可預(yù)防奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛，這說(shuō)明奧沙利鉑引起的CIPN中該類離子通道的重要性[5]。

結(jié)語(yǔ)

為了避免開發(fā)出的鎮(zhèn)痛藥物降低化療藥的抗癌效果必須依賴于將神經(jīng)毒性機(jī)制從腫瘤細(xì)胞毒性機(jī)制中分離出來(lái)，或識(shí)別神經(jīng)細(xì)胞特有的細(xì)胞特性，因此，CIPN是一個(gè)重要且艱難的挑戰(zhàn)。盡管如此，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)通過(guò)患者源性神經(jīng)元表型篩選、人類遺傳學(xué)、小鼠和人類細(xì)胞系基因組編輯、藥物設(shè)計(jì)和動(dòng)力學(xué)的改進(jìn)、生物標(biāo)志物的識(shí)別和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面的結(jié)合，為CIPN的預(yù)防和治療提供了越來(lái)越大的成功可能性，而這些努力帶來(lái)了新的治療機(jī)會(huì)將使精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)方法成為可能。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Yekkirala A S，Roberson D P，Bean B P，et al. Breaking barriers to novel analgesic drug development[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2017.8（16）：545-564.

[2]. Brewer J R，Morrison G，Dolan M E，et al. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy：Current Status and Progress[J]. Gynecologic Oncology，2015，140（1）.176-183.

[3]. Boyette-Davis J A，Hou S，Abdi S，et al. An updated understanding of the mechanisms involved in chemotherapy-induced neuropathy[J]. Pain Management，2018. 1758-1869.

[4]. Wolf S，Barton D，Kottschade L，et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy：Prevention and treatment strategies[J]. European Journal of Cancer，2008，44（11）：0-1515.

[5]. Ramesh M，Jaggi A S，Singh N，et al. Drug Therapy of Neuropathic Pain：Current Developments and Future Perspectives[J]. Current Drug Targets，2014，15（2）：210-254.