高血壓與腸道菌群相關(guān)機(jī)制研究

華政潔

摘要：近年來，隨著人們生活水平的提高，高血壓已經(jīng)成為心血管、腦血管以及腎臟疾病的重要誘因，并且其發(fā)病率逐年上升。在文中分析了高血壓發(fā)病機(jī)制與菌群的關(guān)系，并就菌群改變導(dǎo)致高血壓的機(jī)制進(jìn)行分析。為預(yù)防高血壓提供借鑒。

關(guān)鍵詞：高血壓;腸道菌群;機(jī)制研究

【中圖分類號(hào)】R544.1 ???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ???【文章編號(hào)】2107-2306（2019）04-223-02

一、高血壓

隨著人民生活水平地提升，高血壓成為全球疾病負(fù)擔(dān)中心血管、腦血管和腎臟疾病的主要危險(xiǎn)因素1。中國(guó)高血壓患病人數(shù)多達(dá)3億，而高血壓控制率僅9.7%。2017年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南中定義超過130/80毫米汞柱的血壓水平即為高血壓，這充分體現(xiàn)了預(yù)防和管理高血壓的核心重要性。近年來，人們對(duì)腸道微生態(tài)與疾病的關(guān)系進(jìn)行深入探索，越來越多的證據(jù)表明腸道微生物區(qū)系可能在代謝綜合征和相關(guān)疾病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)有研究表明，2腸道屏障功能障礙和微生物群功能失調(diào)與高血壓有關(guān)，成為探索控制和管理高血壓的全新領(lǐng)域。

二、高血壓發(fā)病機(jī)制與腸道菌群的關(guān)系

應(yīng)激、遺傳因素、代謝性疾病、血管緊張素Ⅱ、肥胖、酗酒吸煙、壓力過大、高鹽飲食等高血壓危險(xiǎn)因素將會(huì)觸發(fā)自主神經(jīng)通路，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和機(jī)體炎癥反應(yīng)，通過多種途徑導(dǎo)致高血壓。

1.高鹽飲食-腸道菌群-高血壓 ???過往研究主要針對(duì)于高鹽飲食引起循環(huán)鈉水潴留，致高血壓的發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可影響菌群，可通過誘導(dǎo)TH17細(xì)胞來驅(qū)動(dòng)自身免疫免疫功能，促進(jìn)血壓。研究人員給小鼠喂食高鹽飲食兩周，發(fā)現(xiàn)飲食導(dǎo)致一種被稱作鼠乳桿菌的有益細(xì)菌數(shù)量下降，這些小鼠具有更多的TH-17細(xì)胞數(shù)量，而且其血壓增加。當(dāng)給具有高血壓的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌時(shí)，它們的TH-17細(xì)胞數(shù)量下降了并且他們的血壓也下降了。在12名人類受試者中，具有相同的發(fā)現(xiàn)3。

2.炎癥激活-腸道菌群-高血壓 ??腸道微生物含有豐富的交感神經(jīng)系統(tǒng)，在形成強(qiáng)大的全身和腸道免疫系統(tǒng)中起著重要作用。高血壓危險(xiǎn)因素等親高血壓信號(hào)在室旁核中被感知，激活神經(jīng)炎癥并引起機(jī)體低度炎癥反應(yīng)，增加交感神經(jīng)活動(dòng)和去甲腎上腺素釋放到腸道，引起腸道炎癥反應(yīng)：通透性增加、腸道病理改變、菌群失調(diào)。此外，可引起骨髓炎癥細(xì)胞活躍，作用于心臟、血管、腎臟、腸道等靶器官，致高血壓的發(fā)生。

3.差異基因-腸道菌群-高血壓 ??腸道微生物群已被證明能誘導(dǎo)宿主表觀遺傳的改變，在高血壓和慢性腎臟病中，表觀遺傳修飾發(fā)生了顯著的變化。研究表明，腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體和嗅覺受體，參與血壓的調(diào)節(jié);在小鼠中，圍產(chǎn)期暴露在高脂肪、高蔗糖飲食中會(huì)引發(fā)中樞腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致高血壓，表明表觀遺傳可以解釋高血壓的遺傳力;腎臟甲基化改變易導(dǎo)致慢性腎臟病的發(fā)生，參與高血壓的形成。

三、菌群改變導(dǎo)致高血壓的機(jī)制

1.腸-腦軸

高血壓危險(xiǎn)因素作用下，交感神經(jīng)被異常激活，可導(dǎo)致腸道炎癥增加和屏障通透性增強(qiáng)，墻剛度失調(diào)，形成一腸漏屏障。細(xì)菌代謝產(chǎn)物、TH17、血清素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)泄露入血液循環(huán)，作用于大腦室旁核小膠質(zhì)細(xì)胞引起低度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致高血壓、腸道細(xì)菌類型的改變以及疾病的病理后果4。此外，腸道作為人體第二大神經(jīng)支配器官，含有豐富的腸內(nèi)固有神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)，可進(jìn)行腸內(nèi)原位神經(jīng)系統(tǒng)通信。研究表明，腸道可以通過迷走神經(jīng)與大腦溝通，將感覺信號(hào)從腸道發(fā)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的孤束核，形成雙向作用通路。

2.腸腦-骨髓軸

腸道細(xì)菌除通過腸腦軸影響大腦外，還能影響外周免疫細(xì)胞和骨髓造血干細(xì)胞。有利于高血壓的信號(hào)會(huì)影響腸道微生物成分，導(dǎo)致腸道生物失調(diào)，增加骨髓和血中的炎癥細(xì)胞，骨髓高度受交感神經(jīng)系統(tǒng)的支配，影響造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的動(dòng)員5，致異常增殖分化，研究表明包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞在內(nèi)的髓系細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子和活性氧可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和腎鈉排泄減少，造成靶組織損傷，其均與高血壓有關(guān)。釋放的炎癥因子反饋給大腦可加劇中樞炎癥。此外，骨髓所致的炎癥反應(yīng)可作用于腸道，加重腸壁炎癥和腸道微生態(tài)紊亂，形成腸-腦-骨髓的惡行循環(huán)，導(dǎo)致了高血壓的發(fā)展和維持。

3.腸腦腎軸

在腸腦腎軸中，腸道微生物代謝產(chǎn)生的尿毒素等物質(zhì)進(jìn)入腎臟造成損傷腎小球?yàn)V過功能受損，引起毒素潴留，反過來，隨著腎功能的下降，結(jié)腸取代腎臟成為尿素和尿酸的主要排泄部位。毒素潴留使腸道PH發(fā)生改變，加重腸上皮屏障功能的破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道炎癥紊亂。另一方面，高血壓、慢性腎臟病使腎反射被破壞，故傳遞給大腦錯(cuò)誤信息使交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，循環(huán)炎癥反應(yīng)加劇。

4.腸代謝

腸道具有內(nèi)分泌和代謝功能。在腸-腦-骨髓軸和腸-腦-腎軸中腸代謝貫穿其中。高血壓患者腸道微生態(tài)紊亂，菌群多樣性和豐富度發(fā)生異常改變，由內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的激素及腸道菌群代謝產(chǎn)物可通過腸漏屏障進(jìn)入到循環(huán)，作用于心臟、血管、腎臟、骨髓等靶器官上的受體，引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加速高血壓發(fā)生。腸道微生物群通過多種途徑與宿主相互作用，包括三甲胺（TMA）/三甲胺N-氧化物（TMAO）途徑、短鏈脂肪酸途徑以及初級(jí)和次級(jí)膽汁酸途徑。

5.外周炎癥反應(yīng)

越來越多的證據(jù)表明血管周圍脂肪和炎癥在血管重塑中的作用，巨噬細(xì)胞及炎癥因子在血管周圍組織中呈現(xiàn)炎性浸潤(rùn)，促使血管周圍脂肪產(chǎn)生促炎骨橋蛋白引起動(dòng)脈瘤的形成。炎癥因子和免疫激活可以對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，易致血管痙攣，管壁肌層進(jìn)行修復(fù)的同時(shí)導(dǎo)致管腔變窄，若有脂肪沉積則易導(dǎo)致粥樣斑塊形成，多因素作用最終加速高血壓的形成。

四、展望

通過對(duì)腸道菌群與高血壓之間關(guān)系的研究，針對(duì)其中的惡性循環(huán)機(jī)制或可找到新的突破點(diǎn)。本文通過腸腦軸、腸腎軸、腸代謝等機(jī)制論述了腸道菌群與高血壓之間的關(guān)系，突出交感神經(jīng)異常激活引起的全身低度炎癥反應(yīng)在高血壓形成中的重要作用。以腸道菌群為突破口，研究者發(fā)現(xiàn)了多種降低血壓的干預(yù)措施。然而可否將現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于臨床高血壓的治療，仍有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

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doi： ?10.1161/CIRCRESAHA.116.307709