生物制劑依從性對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療達(dá)標(biāo)的影響

陳樂鋒 馬劍達(dá) 李謙華 戴冽

通信作者簡介：戴冽，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)醫(yī)科督導(dǎo)，美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者。目前為廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)常委，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫病學(xué)會(huì)痛風(fēng)學(xué)組副組長、慢病管理學(xué)組副組長，廣東省藥學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫用藥專業(yè)委員會(huì)第一屆主任委員，廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)副主任委員，擔(dān)任《內(nèi)科急危重癥雜志》編委、《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》通訊編委。主要研究方向?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)的基礎(chǔ)及臨床研究，主持3項(xiàng)國家自然科學(xué)基金、教育部高校博士點(diǎn)等20多項(xiàng)省部級(jí)科研項(xiàng)目。已發(fā)表SCI論著45篇，其中第一作者或通信作者20篇，最高影響因子12分;國內(nèi)發(fā)表論文148篇，其中第一作者或通信作者132篇。

【摘要】達(dá)標(biāo)治療是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的重要策略，用藥依從性是影響RA達(dá)標(biāo)治療的重要因素，其中生物制劑依從性差是我國RA患者總體達(dá)標(biāo)率低的重要因素。影響RA患者生物制劑依從性的因素包括缺乏療效、藥物不良反應(yīng)、治療體驗(yàn)、合并用藥以及患者的年齡、性別、收入、工作強(qiáng)度等。應(yīng)通過增加患者的依從性尤其是生物制劑的依從性，提高RA患者的治療達(dá)標(biāo)率，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;生物制劑;依從性;達(dá)標(biāo)治療

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，還可累及心、肺、血管等器官和組織。RA的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全明確。我國大陸地區(qū)的RA發(fā)病率約為0.42%，按我國人口計(jì)算，我國RA患者約500萬，以女性多發(fā)，是最常見的彌漫性結(jié)締組織病之一[1]。

目前RA尚無根治方法。國內(nèi)外指南均認(rèn)為，RA患者需在達(dá)標(biāo)治療策略指導(dǎo)下長期藥物治療。達(dá)標(biāo)治療有助于延緩RA患者關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)功能、改善生活質(zhì)量，但目前我國RA患者的治療達(dá)標(biāo)率仍偏低，其中治療依從性差是重要的原因。2019年法國一項(xiàng)基于文獻(xiàn)回顧和專家共識(shí)的推薦指出，在管理包括RA在內(nèi)的慢性炎性風(fēng)濕性疾病時(shí)，依從性是關(guān)鍵問題[2]。用藥依從性不佳不僅會(huì)影響藥物的療效，還會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生、非必要的治療方案調(diào)整以及治療成本的增加。生物制劑是治療RA的里程碑，目前已在國內(nèi)上市的生物制劑包括TNF-α拮抗劑（TNF-αi）、IL-6受體拮抗劑和B細(xì)胞抑制劑，其價(jià)格相對(duì)昂貴，且大多自費(fèi)，需要通過皮下或靜脈注射給藥，臨床應(yīng)用受限，其治療依從性的提高較傳統(tǒng)合成類改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARD）也更加復(fù)雜和困難。為加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)生物制劑依從性的重視，本文就其對(duì)RA治療達(dá)標(biāo)的影響作一介紹。

一、RA的達(dá)標(biāo)治療

RA治療的主要目的是控制癥狀、阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，以保護(hù)患者的功能、社會(huì)參與度和工作能力，最大化改善患者長期的生活質(zhì)量。RA發(fā)病機(jī)制的深入研究和大規(guī)模高質(zhì)量臨床研究證據(jù)不僅證實(shí)早期診斷、早期治療是阻斷或延緩RA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、阻止關(guān)節(jié)畸形發(fā)生發(fā)展及改善預(yù)后的根本，而且提示基于達(dá)標(biāo)治療的患者管理較傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)隨訪更有利于改善患者遠(yuǎn)期治療結(jié)局。因此，2010年RA國際指導(dǎo)委員會(huì)首次提出“達(dá)標(biāo)治療（treat to target）”的理念。后續(xù)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，治療目標(biāo)指導(dǎo)下的強(qiáng)化治療策略較常規(guī)治療策略可使更多的RA患者更快達(dá)到28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）緩解，達(dá)標(biāo)治療在控制RA患者疾病活動(dòng)度、改善生活質(zhì)量、延緩影像學(xué)進(jìn)展等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)治療[3]。 2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）再次強(qiáng)調(diào)RA達(dá)標(biāo)治療的理念，并且提出具體目標(biāo)，即應(yīng)以每例RA患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解或低疾病活動(dòng)度（LDA）為目標(biāo)，并推薦使用DAS28、臨床疾病活動(dòng)度評(píng)分（CDAI）、簡化的疾病活動(dòng)度評(píng)分（SDAI）及2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/EULAR的Boolean定義等作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。針對(duì)疾病活動(dòng)的RA患者，應(yīng)每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次疾病活動(dòng)度;若治療3個(gè)月沒有顯著改善或6個(gè)月沒有達(dá)標(biāo)，應(yīng)調(diào)整治療方案。

目前RA的治療藥物不僅有csDMARD，而且還有生物DMARD（bDMARD）和小分子的靶向合成DMARD（tsDMARD）。生物制劑和小分子靶向藥的上市使RA的治療結(jié)局進(jìn)一步得到改善，臨床緩解已成為RA患者可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。然而，我國RA患者的總體緩解率仍較低。20巧年我國一項(xiàng)多中心橫斷面研究顯示，基于不同評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，中國RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定義的緩解率相應(yīng)為8.6%、8.4%、8.2%和6.8%[5]。2017年中國RA注冊(cè)登記研究顯示，我國RA患者DAS28、SDAI、CDAI和Boolean定義的總緩解率分別為14.88%、4.25%、4.23%和164.27%[6]。因此，提高我國RA患者的治療達(dá)標(biāo)率仍任重道遠(yuǎn)。

二、我國RA患者治療達(dá)標(biāo)率低的影響因素

1.未實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療

瑞士一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與癥狀出現(xiàn)1-5年以后才開始使用csDMARD治療的RA患者相比，癥狀出現(xiàn)1年以內(nèi)即開始csDMARD治療的RA患者在隨訪第5年的放射學(xué)進(jìn)展率較低，提示RA確診后應(yīng)盡快開始DMARD治療[7]。然而，我國RA患者首次就診科室中風(fēng)濕科僅占23.2%、患者從出現(xiàn)癥狀到確診RA的中位時(shí)間長達(dá)6個(gè)月，56.2%的RA患者在風(fēng)濕科就診前未接受過規(guī)范的治療[1]。風(fēng)濕科是一個(gè)年輕的學(xué)科。據(jù)2018年全國風(fēng)濕科醫(yī)師調(diào)查結(jié)果，目前我國共有7831名風(fēng)濕科醫(yī)師、1180個(gè)獨(dú)立的風(fēng)濕科，說明我國風(fēng)濕科人才培養(yǎng)和?？圃O(shè)置尚不完善。這種客觀的醫(yī)療資源配置不足和不均增加了RA患者達(dá)標(biāo)治療的難度。

強(qiáng)調(diào)RA患者早期診斷、早期治療的同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注早期治療的臨床應(yīng)答，尤其是治療第3個(gè)月評(píng)估療效，應(yīng)通過嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，加強(qiáng)隨訪，與患者一起制定個(gè)體化的治療方案。澳大利亞一項(xiàng)薈萃分析顯示，RA患者3個(gè)月內(nèi)達(dá)到SDAI 85%應(yīng)答是實(shí)現(xiàn)第6個(gè)月治療達(dá)標(biāo)的高度預(yù)測(cè)因素，而3個(gè)月內(nèi)未能達(dá)到SDAI 50%應(yīng)答的患者多不可能在第6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)[8]。

2.用藥不規(guī)范、生物制劑治療未受到足夠重視

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療可更快地降低RA患者的疾病活動(dòng)度，改善患者功能和生活質(zhì)量，顯著延緩關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展。2018年中國RA診療指南建議，經(jīng)csDMARD治療未達(dá)標(biāo)的RA患者建議1種csDMARD聯(lián)合1種bDMARD，或一種csDMARD聯(lián)合1種tsDMARD進(jìn)行治療[1]。然而，2017年中國RA注冊(cè)登記研究顯示，我國甲氨蝶呤的使用率僅有55.9%，柳氮磺叱咤的使用率僅為4.4%，生物制劑的使用率則不足10%[6]。我國RA患者用藥不規(guī)范直接影響治療達(dá)標(biāo)率，應(yīng)重視專科醫(yī)師的診療規(guī)范訓(xùn)練和加強(qiáng)患者教育，對(duì)臨床應(yīng)答不佳、有使用生物制劑治療指征的患者應(yīng)及時(shí)使用。

3.治療依從性影響RA疾病活動(dòng)度的控制及達(dá)標(biāo)治療

依從性指患者求醫(yī)后其服藥行為與臨床醫(yī)囑的符合程度，以及其個(gè)人對(duì)醫(yī)囑的滿意度。治療不依從的表現(xiàn)包括未遵循處方配藥、用錯(cuò)劑量、用藥時(shí)間錯(cuò)誤（間隔時(shí)間過長或過短）、不遵醫(yī)囑提前停藥及未按時(shí)復(fù)查等。藥物治療依從性會(huì)影響RA患者的疾病活動(dòng)度的控制及達(dá)標(biāo)治療。埃及一項(xiàng)對(duì)140例門診RA患者用藥依從性的問卷調(diào)查顯示，依從性低的RA患者DAS28更高，較高的依從性、較積極的藥物認(rèn)同與較低的疾病活動(dòng)度相關(guān)[9]。一項(xiàng)薈萃分析納入2004至2016年7項(xiàng)臨床研究共1963例RA患者，結(jié)果提示RA患者良好的藥物治療依從性與維持LDA相關(guān)，認(rèn)為臨床醫(yī)師應(yīng)幫助患者改善藥物治療依從性[10]。國內(nèi)南通大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科通過問卷調(diào)查對(duì)122例RA患者進(jìn)行DMARD服用依從性研究，結(jié)果顯示僅有38%RA患者能正確服用醫(yī)生處方的80%或以上DMARD[11]。因此，治療依從性差是我國RA患者疾病活動(dòng)度控制不佳的重要原因。

三、我國RA患者生物制劑治療的使用率和持續(xù)使用率低

目前用于治療RA的生物制劑主要包括：①TNF-αi，如依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等;②IL-6受體拮抗劑，如托珠單抗;③IL-1受體拮抗劑，如阿那白滯素;④B細(xì)胞抑制劑，如利妥昔單抗;⑤T細(xì)胞抑制劑，如阿巴西普。此外，IL-17A拮抗劑亦有望用于治療RA[12]。目前TNF-αi、IL-6受體拮抗劑和B細(xì)胞抑制劑均已有藥物在國內(nèi)上市，其中TNF-αi是目前治療RA證據(jù)較為充分、應(yīng)用較為廣泛的bDMARD。然而，生物制劑價(jià)格昂貴，國內(nèi)已上市的生物制劑首月治療費(fèi)用高達(dá)4700～24000元，前3個(gè)月治療費(fèi)用高達(dá)14000～55000元。

2011年日本一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，18例首次使用生物制劑托珠單抗的RA患者，其第6個(gè)月和第12個(gè)月的持續(xù)使用率分別為69.6%和59.7%，而174例首次使用的生物制劑為TNF-αi的RA患者，其第6個(gè)月和第12個(gè)月的持續(xù)使用率分別為71.5%和53.2%[13]。2016年法國一項(xiàng)單中心橫斷面研究分析了RA患者的生物制劑使用情況，結(jié)果生物制劑的中位使用時(shí)間為2.26年，第1、2、5、10年的生物制劑持續(xù)使用率分別為68%、53%、27%和9%[14]。2016年北美一項(xiàng)大樣本量患者注冊(cè)研究提示生物制劑使用率高達(dá)50.7%[15]。然而，2017年中國RA注冊(cè)登記研究顯示我國RA患者生物制劑使用率僅為8.3%[6]。由于價(jià)格昂貴等原因，我國RA患者很少能長期規(guī)律使用生物制劑，大多數(shù)患者在經(jīng)過3～6個(gè)月生物制劑治療后即減量甚至停用，改為csDMARD維持。國內(nèi)外數(shù)據(jù)對(duì)比表明，我國RA患者生物制劑的使用率和依從性均大大落后于國際水平，這可能與我國生物制劑上市時(shí)機(jī)和國民經(jīng)濟(jì)水平相關(guān)。

四、生物制劑依從性差對(duì)RA患者的不良影響

生物制劑依從性明顯影響RA患者治療反應(yīng)。英國一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究納入了60家醫(yī)療機(jī)構(gòu)2008年11月至2012年3月初次使用皮下注射TNF-αi治療的392例RA患者，使用DAS28的EULAR應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療6個(gè)月的療效，結(jié)果提示依從性差的患者治療無反應(yīng)比例高于依從性良好的患者（19% vs.7%），而治療反應(yīng)良好比例則低于依從性良好的患者（39%vs.53%）[16]。一項(xiàng)多中心開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照研究納入了817例緩解或LDA至少6個(gè)月的RA患者，其中531例停用TNF-αi治療，286例繼續(xù)使用TNF-αi治療，停用TNF-αi的患者在隨訪第6、12個(gè)月時(shí)的疾病復(fù)發(fā)率均高于繼續(xù)TNF-αi治療的患者[17]。2017年一篇綜述分析了RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、SLE等風(fēng)濕病的藥物依從性，其中RA的藥物不依從率高達(dá)82%，提示藥物治療雖然受限于社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，但治療依從性差給患者帶來了更大的醫(yī)療支出，而這額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)來源于患者治療未達(dá)標(biāo)，提示患者依從性與治療達(dá)標(biāo)互相影響[8]。

另外，生物制劑依從性差也會(huì)對(duì)RA患者產(chǎn)生其他負(fù)面影響。2017年加拿大一項(xiàng)研究通過篩選安大略省RA數(shù)據(jù)庫中年齡65歲以上且在2003至2013年被處方生物制劑的4666例RA患者，結(jié)果顯示生物制劑治療依從性好的RA患者糖皮質(zhì)激素（激素）的使用比例低于生物制劑治療依從性差的RA患者（56% vs.67%），并且在就醫(yī)、急診就診、住院、家庭護(hù)理及康復(fù)服務(wù)等醫(yī)療資源使用方面，生物制劑治療依從性好的RA患者使用率也顯著低于生物制劑治療依從性差的RA患者[19]。

五、影響RA患者應(yīng)用生物制劑依從性的因素

1.缺乏療效和藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者停藥的主要原因

意大利一項(xiàng)多中心隊(duì)列LORHEN登記研究納入195例既往TNF-αi反應(yīng)欠佳而分別改用依那西普、阿達(dá)木單抗或戈利木單抗治療的RA患者，治療第2年的持續(xù)使用率分別為阿達(dá)木單抗31.2%、依那西普39.8%、戈利木單抗53.4%，導(dǎo)致患者停用生物制劑的原因中療效欠佳占66.1%，藥物不良反應(yīng)占25.9%[20]。日本一項(xiàng)多中心回顧性ANSWER研究納入2009至2016年共1037例接受生物制劑治療的RA患者，共43.9%的患者在治療36個(gè)月以內(nèi)停藥，其中47.7%患者由于療效欠佳，18.9%患者由于藥物不良反應(yīng)[21]。

2.用藥頻率、注射舒適度等治療體驗(yàn)影響依從性

生物制劑不同的給藥方式和給藥間隔會(huì)影響用藥依從性。西班牙一項(xiàng)多中心非干預(yù)的回顧性研究納入了42家風(fēng)濕病門診共364例RA患者，結(jié)果提示生物制劑每月1次皮下注射的RA患者依從性優(yōu)于每周或每2周皮下注射1次的RA患者[22]。加拿大一項(xiàng)研究使用依從性問卷評(píng)估4035例接受TNF-αi治療至少2年的RA、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，不同TNF-αi治療2年的持續(xù)使用率分別為戈利木單抗87%、阿達(dá)木單抗75%、依那西普73%、賽妥珠單抗71%[23]。美國一項(xiàng)納入901例中重度活動(dòng)的RA患者的聯(lián)合分析顯示，RA患者愿意為了減少治療時(shí)長和用藥頻率，而接受治療效果較低、安全風(fēng)險(xiǎn)較高的治療方案[24]。

患者對(duì)治療體驗(yàn)的滿意度高，對(duì)治療的依從性也更高，更有利于臨床獲益。一項(xiàng)研究對(duì)250例近1年停用皮下注射TNF-αi治療的RA患者進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查，停藥原因最常見的是療效欠佳（40.8%），其次是藥物注射體驗(yàn)（18.4%）;而綜合主要停藥原因和其他影響因素，共40.8%的RA患者認(rèn)為藥物注射體驗(yàn)導(dǎo)致停藥，其中注射后疼痛/燒灼感或不適占14.4%，注射時(shí)疼痛/燒灼感或不適占13.2%，紅腫等注射部位反應(yīng)占12.4%，不喜歡自己注射占11.6%，不喜歡頻繁注射占10.4%，害怕打針占6.8%[25]。另外，美國一項(xiàng)臨床研究納入200例對(duì)依那西普或阿達(dá)木單抗治療反應(yīng)不佳的RA患者，評(píng)估患者對(duì)戈利木單抗50mg皮下注射聯(lián)合甲氨蝶呤治療體驗(yàn)的滿意度，結(jié)果顯示治療8周時(shí)74.0%的RA患者注射體驗(yàn)優(yōu)于既往治療，且14周時(shí)34.9%既往治療反應(yīng)不佳的RA患者獲得了ACR20應(yīng)答，研究者分析認(rèn)為患者對(duì)治療的滿意度和依從性較高有助于改善治療結(jié)局[26]。

3.合并用藥對(duì)患者依從性的影響

意大利LORHEN登記研究提示，聯(lián)合使用TNF-αi與csDMARD的RA患者藥物持續(xù)使用率高于TNF-αi單藥治療者（44.2% vs.22.5%）[20]。日本ANSWER研究則提示合并使用激素增加不依從的風(fēng)險(xiǎn)[21]。南通大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科的問卷調(diào)查研究結(jié)果則顯示，DMARD使用的總數(shù)量是藥物不依從的預(yù)測(cè)因素（OR=1.843，95%CI1.094～3.104，P=0.022）[11]。

4.年齡、性別、收入、工作強(qiáng)度等患者因素影響依從性

日本一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入5 137例接受戈利木單抗治療24周的活動(dòng)性RA患者，其中年齡<75歲的RA患者戈利木單抗平均持續(xù)使用時(shí)間為21.0周，停藥率為22.0%（925/4200），而年齡≥75歲的RA患者戈利木單抗平均持續(xù)使用時(shí)間為20.3周，停藥率為25.3%（237/937）[27]。意大利一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究納入416例接受戈利木單抗治療的RA、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)女性較男性停藥的風(fēng)險(xiǎn)增加1.956倍[28]。上海[濟(jì)醫(yī)院分析了2017年1-2月252例風(fēng)濕病患者的治療依從性及其影響因素，其中RA患者70例，結(jié)果顯示工作強(qiáng)度較高是患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素[29]。此外，研究表明現(xiàn)金支出多和月收入較少也是RA患者用藥依從性差的危險(xiǎn)因素[11]。

六、結(jié)語

達(dá)標(biāo)治療是RA治療的重要策略，用藥依從性是RA達(dá)標(biāo)治療的重要影響因素，其中生物制劑依從性差是我國RA患者總體達(dá)標(biāo)率低的重要原因。今后應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)師在工作中規(guī)范用藥、重視患者用藥體驗(yàn)、增加患者治療滿意度，并且加強(qiáng)患者教育，以期增加患者的依從性尤其是生物制劑的依從性，從而提高RA患者的治療達(dá)標(biāo)率，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南.中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[2]Gossec L，Molto A，Romand X，Puyraimond-Zemmour D，Lavielle M，Beauvais C，Senbel E，F(xiàn)lipo RM，Pouplin S，Richez C，Saraux A，Mezieres M，Gutermann L，Gaudin P，Wendling D，Dougados M.Recommendations for the assessmentand optimization of adherence to disease-modifying drugs inchronic inflammatory rheumatic diseases：a process based onliterature reviews and expert consensus.Joint Bone Spine，2019，86（1）：13-19.

[3]Rantalaiho V，Kautiainen H，Korpela M，Puolakka K，BlhfieldH，Ilva K，Hannonen P，Leirisalo-Repo M，Mottonen T;FIN-RACo Study Group.Physiciansadherence to tight controltreatment strategy and combination DMARD therapy areadditively important for reaching remission and maintainingworking ability in early rheumatoid arthritis：a subanalysis of theFIN-RACo trial.Ann Rheum Dis，2014，73（4）：788-790.

[4]Smolen JS，Landewe R，Bijlsma J，Burmester G，Chatzidio-nysiou K，Dougados M，Nam J，Ramiro S，Voshaar M，vanVollenhoven R，Aletaha D，Aringer M，Boers M，BuckleyCD，Buttgereit F，Bykerk V，Cardiel M，Combe B，Cutolo M，van Eijk-Hustings Y，Emery P，F(xiàn)inckh A，Gabay C，Gomez-Reino J，Gossec L，Gottenberg JE，Hazes JMW，Huizinga T，Jani M，Karateev D，Kouloumas M，Kvien T，Li Z，MarietteX，McInnes I，Mysler E，Nash P，Pavelka K，Poor G，RichezC，van Riel P，Rubbert-Roth A，Sang K，da Silva J，StammT，Takeuchi T，Westhovens R，de Wit M，van der Heijde D.EULAR recommendations for the management of rheumatoidarthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheu-matic drugs：2016 update.Ann Rheum Dis，2017，76（6）：960-977.

[5]Wang GY，Zhang SL，Wang XR，F(xiàn)rog M，Li C，An Y，Li XF，Wang LZ，Wang CH，Wang YF，Yang R，Yan HM，Wang GC，LU X，Liu X，Zhu P，Chen LN，Jin HT，Liu JT，Goo HF，ChenHY，Xie JL，Wei P，Wang JX，Liu XY，Sun L，Cui LF，ShuR，Liu BL，Yu P，Zhang ZL，Li GT，Li ZB，Yang J，Li JF，JiaB，Zhang FX，Tao JM，Lin JY，Wei MQ，Liu XM，Ke D，HuSX，Ye C，Han SL，Yang XY，Li H，Huang CB，Gao M，Lai B，Cheng YJ，Li XF，Song IJ，Yu XX，Wang AX，Wu LJ，WangYH，He L，Sun WW，Gong L，Wang XY，Wang Y，Zhao Y，Li XX，Wang Y，Zhang Y，So Y，Zhang CF，Mu R，Li ZG.Remission of rheumatoid arthritis and potential determinants：anational multi-center cross-sectional survey.Clin Rheumatol，2015，34（2）：221-230.

[6]Jin S，Li M，F(xiàn)ang Y，Li Q，Liu J，Duan X，Liu Y，Wu R，ShiX，Wang Y，Jiang Z，Wang Y，YU C，Wang Q，Tian X，ZhaoY，Zeng X;CREDIT Co-authors.Chinese registry of rheumatoidarthritis（CREDIT）：B.prevalence and risk factors of majorcomorbidities in Chinese patients with rheumatoid arthritis.Arth-ritis Res Ther、2017，19（1）：251.

[7]Kyburz D，Gabay C，Michel BA，F(xiàn)inckh A：physicians of SCQ-M-RA.The long-term impact of early treatment of rheumatoidarthritis on radiographic progression：a population-based cohortstudy.Rheumatology（Oxford），2011，50（6）：1106-1110.

[8]Aletaha D，Alasti F，Smolen JS.Optimisation of a treat-to-targetapproach in rheumatoid arthritis：strategies for the 3-month timepoint.Ann Rheum Dis，2016，75（8）：1479-1485.

[9]Gadallah MA，Boulos DN，Gebrel A，Dewedar S，MoriskyDE.Assessment of rheumatoid arthritis patientsadherence totreatment.Am J Med Sci，2015，349（2）：151-156.

[10]Li L，Cui Y，Yin R，Chen S，Zhao Q，Chen H，Shen B.Medication adherence has an impact on disease activity in rheu-matoid arthritis：a systematic review and meta-analysis.PatientPrefer Adherence，2017，11：1343-1356.

[11]Xia Y，Yin R，F(xiàn)u T，Zhang L，Zhang Q，Goo G，Li L，Go Z.Treatment adherence to disease-modifying antirheumatic drugs inChinese patients with rheumatoid arthritis.Patient Prefer Adher-ence，2016，10：735-742.

[12]莫穎倩，畢瑜斐，戴冽，Pierre Miossec.IL-17在局部及全身的致關(guān)節(jié)炎作用：從發(fā)現(xiàn)到靶向治療.新醫(yī)學(xué)，2018，49（7）：461-467.

[13]Yoshida K，Tokuda Y，Oshikawa H，Utsunomiya M，KobayashiT，Kimura M，Deshpande GA，Matsui K，Kishimoto M.Anobservational study of tocilizumab and TNF-αlpha inhibitor usein a Japanese community hospital：different remission rates，similar drug survival and safety.Rheumatology（Oxford），2011，50（11）：2093-2099.

[14]Leon L，Rodriguez-Rodriguez L，Rosales Z，Gomez A，LamasJR，Pato E，Jover JA，Abasoln L.Long-term drug survival ofbiological agents in patients with rheumatoid arthritis in clinicalpractice.Scand J Rheumatol，2016，45（6）：456-460.

[15]Strand V，GreenbergJD，Griffith J，Ban Y，Saunders KC，GargV，Li G，Ganguli A.Impact of treatment with biologic agentson the use of mechanical devices among rheumatoid arthritispatients in a large US patient registry.Arthritis Care Res（Hob-oken），2016，68（7）：914-921.

[16]Bluett J，Morgan C，Thurston L，Plant D，Hyrich KL，Morgan AW，Wilson AG，Isaacs JD，Cordingley L，BartonA：BRAGGSS.Impact of inadequate adherence on response tosubcutaneously administered anti-tumour necrosis factor drugs：results from the Biologics in Rheumatoid Arthritis Genetics andGenomics Study Syndicate cohort.Rheumatology（Oxford），2015，54（3）：494-499.

[17]Ghiti Moghadam M，Vonkeman HE，Ten Klooster PM，TekstraJ，van Schaardenburg D，Starmans-Kool M，Brouwer E，BosR，Lems WF，Colin EM，Allaart CF，Meek IL，Landewe R，Bernelot Moens HJ，van Riel PL，van de Laar MA，JansenTL：Dutch National POET Collaboration.Stopping tumor necrosisfactor inhibitor treatment in patients with established rheumatoidarthritis in remission or with stable low disease activity：a pragmaticmulticenter，open-label randomized controlled trial.Arthritis Rhe-umatol，2016，68（8）：1810-1817.

[18]Campbell NKJ，Saadeldin K，De Vera MA.The duality ofeconomic issues with medication non-adherence in patients withinflammatory arthritis.Curr Rheumatol Rep，2017，19（10）：66.

[19]Lathia U，Ewara EM，Nantel F.Impact of adherence tobiological agents on health care resource utilization for patientsover the age of 65 years with rheumatoid arthritis.Patient PreferAdherence，2017，11：1133-1142.

[20]Favalli EG，Sinigaglia L，Becciolini A，Grosso V，Gorla R，Bazzani C，Atzeni F，Sarzi Puttini PC，F(xiàn)usaro E，PelleritoR，Caporali R.Two-year persistence of golimumab as second-line biologic agent in rheumatoid arthritis as compared to othersubcutaneous tumor necrosis factor inhibitors：real-life data fromthe LORHEN registry.Int J Rheum Dis，2018，21（2）：422-430.

[21]Ebina K，Hashimoto M，Yamamoto W，Ohnishi A，Kabata D，Hirano T，Hara R，Katayama M，Yoshida S，Nagai K，SonY，Amuro H，Akashi K，F(xiàn)ujimura T，Hirao M，Yamamoto K，Shintani A，Kumanogoh A，Yoshikawa H.Drug retention anddiscontinuation reasons between seven biologics in patients withrheumatoid arthritis-The ANSWER cohort study.PLoS One，2018，13（3）：c0194130.

[22]Calvo-Alen J，Monteagudo I，Salvador G，Vazquez-RodriguezTR，Tovar-Beltran JV，Vela P，Maceiras F，Bustabad S，Roman-Ivorra JA，Diaz-Miguel C，Rosas J，Raya E，CarmonaL，Cea-Calvo L，Arteaga MJ，F(xiàn)ernandez S，Marras C.Non-adherence to subcutaneous biological medication in patients withrheumatoid arthritis：a multicentre，non-interve-ntional study.Clin Exp Rheumatol，2017，35（3）：423-430.

[23]Bhoi P，Bessette L，Bell MJ，Tkaczyk C，Nantel F，Maslova K.Adherence and dosing interval of subcutaneous antitumour necr-osis factor biologics among patients with inflammatory arthritis：analysis from a Canadian administrative database.BMJ Open，2017，7（9）：e015872.

[24]Poulos C，Hauber AB，Gonzalez JM，Turpcu A.Patientswillingness to trade off between the duration and frequency ofrheumatoid arthritis treatments.Arthritis Care Res（Hoboken），2014，66（7）：1008-1015.

[25]Bulge SC，Goren A，Tandon N.Reasons for discontinuation ofsubcutaneous biologic therapy in the treatment of rheumatoidarthritis：a patient perspective.Patient Prefer Adherence，2015，9：121-131.

[26]Dehoratius RJ，Brent LH，Curtis JR，Ellis LA，Tang KL.Satisfaction with subcutaneous golimumab and its auto-injectoramong rheumatoid arthritis patients with inadequate response toAdalimumab or Etanercept.Patient.2018，11（3）：361-369.

[27]Okazaki M，Kobayashi H，Shimizu H，Ishii Y，Yajima T，Kanbori M.Safety，Effectiveness，and treatment persistence ofgolimumab in elderly patients with rheumatoid arthritis in real-world clinical practice in Japan.Rheumatol Ther，2018，5（1）：135-148.

[28]lannone F、Santo L，Anelli MG、Bucci R，Semeram A，Quarta L、DOnofrio F，Marsico A，Carlino G，Casilli 0，Cacciapaglia F，Zuccam C，F(xiàn)alappone PC，Cantatore FP、Muratore M，Lapadula G.Colimumab in real-life settings：2 years drug survival and predictorsof clinical outcomes in rheumatoid arthritis，spondyloarthritis，andpsoriatic arthritis.Semin Arthritis Rheum，2017，47（1）：108-114.

[29]Zhang L，Lu GH，Ye S，Wu B，Shen Y，Li T.Treatmentadherence and disease burden of individuals with rheumatic dis-eases admitted as outpatients to a large rheumatology center inShanghai，China.Patient Prefer Adherence，2017，11：1591-1601.

（收稿日期：2019-02-20）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.001

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81671612，81801606）;廣東省自然科學(xué)基金（2017A030313576，2017A030310236，2018A030313541）;廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金（A2017093，A2017109）

作者單位：510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科