益生菌對非酒精性脂肪性肝病的干預(yù)效果

陳金華 劉歡宇 陳思瑋 冉艷 許凌云 萇新明 厲英超

【摘要】目的觀察非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者在應(yīng)用腸道益生菌（雙歧桿菌三聯(lián)活菌）治療前后脂肪肝指數(shù)（FLI）及肝臟彩色多普勒超聲（彩超）影像學(xué)變化，研究益生菌對NAFLD的干預(yù)效果。方法選取72例自愿接受研究的NAFLD患者，分為對照組及益生菌組各36例，2組患者在性別、年齡、FLI及肝臟彩超嚴(yán)重程度等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。對照組僅進(jìn)行生活及行為方式的干預(yù)，益生菌組除生活及行為方式的干預(yù)外，補(bǔ)充雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊630mg/次、2次/日，6個(gè)月后檢查2組患者的FLI及肝臟彩超并進(jìn)行比較，根據(jù)肝臟彩超判斷療效。結(jié)果6個(gè)月后2組FLI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033），肝臟彩超結(jié)果顯示2組療效比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。益生菌組治療有效率為88.9%（32/36），高于對照組的55.6%（20/36），P=0.002。結(jié)論益生菌聯(lián)合生活及行為方式干預(yù)治療可以改善NAFLD患者的FLI及肝臟彩超影像學(xué)表現(xiàn)，益生菌對NAFLD有一定治療作用。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝病;益生菌;干預(yù)效果;脂肪肝指數(shù)

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是肝細(xì)胞發(fā)生了彌漫性的大泡性脂肪變性，而又非過度飲酒及其他的肝臟損傷因素所致，這些損傷肝臟因素包括了自身免疫損傷、藥物損害及病毒感染等[1]。NAFLD是當(dāng)前臨床及生活中最常見的慢性肝臟疾病，迄今尚無特效治療藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌對肥胖、糖尿病、肝性腦病等臨床疾病有一定療效，但其對NAFLD的影響，報(bào)道較少。本研究以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療NAFLD，觀察益生菌對患者脂肪肝指數(shù)（FLI）及肝臟彩色多普勒超聲（彩超）的影響，探討益生菌是否具有治療NAFLD的效果。

對象與方法

一、研究對象

參與研究的患者來自2016年1至12月西北工業(yè)大學(xué)醫(yī)院消化內(nèi)科門診及體檢中心，共72例NAFLD患者參與研究，分為2組，每組各36例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《NAFLD診療指南》中NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝臟彩超診斷明確的脂肪肝患者，F(xiàn)LI>60o

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有飲酒史（男性飲酒量>140g/周，女性>70g/周）的脂肪肝患者;②自身免疫性肝病及其他可致肝脂肪變的疾病;③肝功能嚴(yán)重衰竭，膽道疾病、感染及惡性腫瘤;④近3個(gè)月服用減肥藥、調(diào)脂降糖藥、保肝藥或其他可能致肝臟酶學(xué)改變的中西藥物;⑤1個(gè)月內(nèi)使用益生菌制劑、免疫抑制劑、抗生素等影響腸道菌群的藥物或食物。本臨床研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有患者均簽訂知情同意書。

二、研究方法

1、藥品與儀器

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（商品名：培菲康），規(guī)格：每粒210mg，上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S10950032。彩色多普勒超聲診斷儀，德國西門子公司產(chǎn)品。全自動生化分析儀，美國貝克曼公司產(chǎn)品。

2、治療方法

對照組僅進(jìn)行生活及行為方式的干預(yù)，主要為飲食控制及運(yùn)動。以易于長期堅(jiān)持、能耐受的運(yùn)動項(xiàng)目每天30min，強(qiáng)度以出汗但不喘為度。益生菌組除生活及行為方式的干預(yù)外，每日補(bǔ)充雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊630mg/次、2次/日，早晚飯后半小時(shí)用冷或溫開水送服，連續(xù)使用6個(gè)月。

3、療效評判

分別于治療前及用藥6個(gè)月，取清晨空腹肘靜脈血進(jìn)行生化分析檢測，檢測內(nèi)容包括肝功、腎功、血脂、血糖等項(xiàng)目，并計(jì)算FLI值。FLI=公式中，e為自然對數(shù)的底數(shù)，In代表取自然對數(shù)，腰圍（WC）單位為cm，甘油三酯（TG）單位為mg/dl、γ-谷氨酞轉(zhuǎn)移酶（GGT）單位為U/L，BMI單位為kg/m²。FLI的療效評價(jià)：FLI<30為消退，60>FLI≥30為NAFLD可疑，F(xiàn)LI>60為NAFLD的可能性極大[2]。

同時(shí)進(jìn)行肝臟彩超檢查并記錄結(jié)果。肝臟彩超療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為肝臟回聲正常，肝內(nèi)血管狀結(jié)構(gòu)顯示清晰;顯效為減少2個(gè)級別，從重度脂肪肝恢復(fù)為輕度脂肪肝;有效為減少1個(gè)級別，從重度脂肪肝恢復(fù)為中度脂肪肝或從中度脂肪肝恢復(fù)為輕度脂肪肝;無效為肝臟彩超圖像顯示較前無變化甚至加重。有效率=（痊愈十顯效+有效）人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用x士s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率表示，其中無序分類資料組間比較用χ²檢驗(yàn)，等級資料組間比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。α=0.05。

結(jié)果

一、益生菌組和對照組NAFLD患者的基本情況

2組患者治療前性別、年齡、FLI及肝臟彩超脂肪肝嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。2組患者依從性好，無脫落病例，且研究期間2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，見表1、2。

討論

NAFLD是與人們的生活方式密切相關(guān)的代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，隨著疾病的發(fā)展可以表現(xiàn)為不同的類型，根據(jù)肝組織病理改變的程度以及是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及肝纖維化和肝硬化，病情嚴(yán)重惡化的可發(fā)展成肝細(xì)胞癌[3]。據(jù)報(bào)道，在美國，NAFLD患者在因肝癌而進(jìn)行肝移植的人群中所占比率逐年增多[4]。因此，NAFLD的防治具有重大意義。目前治療NAFLD常用藥物有毗格列酮、二甲雙胍、維生素E、調(diào)脂藥及保肝藥等，以緩解代謝綜合征、改善氧應(yīng)激及抗炎保肝等對癥治療為主，缺乏針對病因的特異性治療藥物。

NAFLD的病理生理過程錯綜復(fù)雜，主要有以下幾個(gè)方面：①過多能量的攝人，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大及過量的脂肪轉(zhuǎn)移至肝臟、胰腺β細(xì)胞等，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟脂肪堆積;②細(xì)胞脂毒性及細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)異常;③胰島素抵抗;④腸道菌群紊亂，導(dǎo)致腸道屏障的通透性增加，內(nèi)毒素水平升高[5-6]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，革蘭陰性菌過度生長、死亡，產(chǎn)生了大量的內(nèi)毒素，內(nèi)毒素通過直接損傷肝臟及激活炎癥反應(yīng)，促使了肝臟炎性損傷及脂肪變性，加速NAFLD發(fā)生[7]。

由Tilg提出的“多平行打擊學(xué)說”較全面地反映了NAFLD的發(fā)病機(jī)制，即來源于多個(gè)組織器官的眾多因素同時(shí)作用于肝臟，共同參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展，這些因素包括飲食因素、炎癥細(xì)胞因子、宿主一微生物之間的相互作用以及遺傳因素等平行作用而共同觸發(fā)NAFLD的發(fā)生[8]。其中在NAFLD的發(fā)病過程中占主導(dǎo)的是各因素混雜使腸道微生態(tài)破壞引起的腸源性內(nèi)毒素血癥[9]。

腸道菌群作為人體內(nèi)復(fù)雜的共生系統(tǒng)，它定植于整個(gè)消化道，其多樣性從近端至遠(yuǎn)端消化道逐漸提高[10]。其中與人體健康密切相關(guān)的優(yōu)勢菌群主要包括擬桿菌、柔嫩梭菌、乳酸菌以及雙歧桿菌這4類，對維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用[11]。有研究表明，腸道菌群可通過其代謝產(chǎn)物調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)活性，也可以通過表觀遺傳方式影響宿主對疾病的易感性[12]。腸道菌群失調(diào)與人類多種疾病互為因果，相互關(guān)聯(lián)，肝腸由于相同的胚胎起源，使得它們在生物學(xué)功能上有許多內(nèi)在聯(lián)系。有研究以正常人及患有非酒精性脂肪肝的患者作為對象，研究其腸道菌群變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明NAFLD組患者的雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、腸球菌和腸桿菌菌落數(shù)都發(fā)生了明顯的改變[13]。NAFLD的腸道菌群較正常人相比，乳桿菌、埃希菌屬等增加，而擬桿菌、瘤胃菌科屬減少[13-14]。

本研究使用的益生菌為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，其主要成分包括長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌。研究發(fā)現(xiàn)使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組NAFLD的有效率高于對照組，這可能是因?yàn)橐嫔軠p少腸道細(xì)菌脂多糖、降低脂肪儲存等方式拮抗脂類代謝，通過其代謝產(chǎn)物腸黏膜處的吞噬細(xì)胞使機(jī)體內(nèi)IL-10大量產(chǎn)生，并促使免疫球蛋白IgA的分泌，抑制致病菌在腸黏膜表面的黏附，從而阻止了有害菌的繁殖，發(fā)揮保護(hù)作用[15-16]。此外，益生菌在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生多種有機(jī)酸，可下調(diào)腸道的pH值并調(diào)節(jié)腸道蠕動，使腸道內(nèi)產(chǎn)生的毒素能及時(shí)排除，減輕了內(nèi)毒素血癥[17]。

綜上所述，重建、優(yōu)化腸道微生態(tài)，抑制、阻斷微生態(tài)失衡，對防治NAFLD并阻止其發(fā)展，有著重大臨床意義，微生態(tài)制劑有望成為NAFLD防治的新亮點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-01-18）

（本文編輯：楊江瑜）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.014

基金項(xiàng)目：西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究課題（XJTUlAF-GRF-2015-010）

作者單位：710072 西安，西北工業(yè)大學(xué)醫(yī)院體檢中心（陳金華）;710061 西安，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（劉歡宇，陳思瑋，自艷，許凌云，襲新明，厲英超）

通信作者，厲英超，E-mail：lych123@126.com