擴(kuò)散峰度成像在乳腺癌中的研究進(jìn)展

谷紅玉 羅松 鄧小毅

【摘要】傳統(tǒng)擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）定量反映組織中水分子擴(kuò)散及分布情況，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）是根據(jù)高斯分布的單指數(shù)模型計(jì)算所得的。但是由于病變組織內(nèi)細(xì)胞構(gòu)成的改變，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境平衡的破壞阻礙了水分子擴(kuò)散，使得擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)并不完全符合高斯分布。近年來出現(xiàn)的擴(kuò)散峰度成像（DKI）是研究非高斯分布水分子擴(kuò)散特性的方法，能定量分析組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限情況及微環(huán)境的復(fù)雜程度，其對(duì)乳腺癌的診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)DWI、ADC。該文就DKI模型的理論基礎(chǔ)及其在乳腺癌診斷中的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】磁共振成像;乳腺癌;非高斯分布;擴(kuò)散峰度成像;擴(kuò)散加權(quán)成像

在我國，乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。乳腺癌發(fā)病可能與環(huán)境因素、遺傳、雌激素長期作用和長期大劑量接觸放射線有關(guān)。乳腺M(fèi)RI檢查適應(yīng)證包括：已知乳腺癌治療前評(píng)價(jià)、高危乳腺癌人群篩查、評(píng)價(jià)新輔助化學(xué)治療、豐乳或重建術(shù)后的乳腺評(píng)估、不明原因腋窩轉(zhuǎn)移癌的乳腺評(píng)價(jià)、評(píng)價(jià)乳腺癌復(fù)發(fā)、常規(guī)影像學(xué)不能確定的征象鑒別。MRI對(duì)乳腺癌診斷的敏感度較高，其中擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是通過表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）定量描述水分子的受限情況，可以從分子水平對(duì)乳腺病變進(jìn)行定性診斷[1-2]。但是，乳腺組織并非均質(zhì)狀態(tài)，水分子的運(yùn)動(dòng)并不完全服從高斯分布[3]。近年研究的擴(kuò)散峰度成像（DKI）可以用來描述非高斯分布，獲得的主要參數(shù)包括平均峰度值（MK）和平均擴(kuò)散率（MD）。本文主要介紹DKI模型的理論基礎(chǔ)以及其在乳腺癌中的研究進(jìn)展。

一、DKI基本原理

DKI真實(shí)反映組織內(nèi)非高斯分布水分子運(yùn)動(dòng)，較高斯分布有更高的峰值[4]。DKI為擴(kuò)散張量成像（DTI）技術(shù)上的延伸，DTI假設(shè)體內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)符合高斯分布，低擴(kuò)散敏感因子（b值）下的水分子擴(kuò)散呈線性衰減，當(dāng)b值大于1 000 s/mmz時(shí)，水分子擴(kuò)散則偏離線性衰減，呈非高斯分布，而DKI技術(shù)可以量化水分子真實(shí)狀態(tài)下非高斯分布擴(kuò)散與理想狀態(tài)下高斯分布擴(kuò)散的位移偏離大小，反映水分子擴(kuò)散的受限程度和擴(kuò)散的不均質(zhì)性，以及組織微觀結(jié)構(gòu)的變化[5-7]。

二、DKI主要參數(shù)、b值選擇

DKI是傳統(tǒng)DWI的擴(kuò)展，其解釋了非高斯分布的概率分布函數(shù)分布，DKI要求使用高b值來觀察水?dāng)U散的非高斯行為，采用b值為0、700、1400、2100和2800 s/mm2的DWI圖像進(jìn)行DKI模型測(cè)量，需要15個(gè)以上的擴(kuò)散梯度方向，以非高斯分布模型模擬組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。其中擴(kuò)散系數(shù)D值為經(jīng)非高斯分布校正過的ADC值，反映組織內(nèi)水分子的整體擴(kuò)散水平和擴(kuò)散阻力，MD為平均擴(kuò)散系數(shù)，擴(kuò)散水平下降、擴(kuò)散阻力增大，則MD降低。MK用來評(píng)價(jià)水分子擴(kuò)散位移分布偏離高斯函數(shù)的程度，反映組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，所選感興趣區(qū)組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴(kuò)散受限越明顯，MK越大[8-10]。

三、DKI模型中MK與MD的診斷效能

DKI參數(shù)的變化可能反映了與乳腺腫瘤組織相關(guān)的生理和形態(tài)學(xué)改變。乳腺惡性腫瘤的組織微結(jié)構(gòu)比良性病變更復(fù)雜，細(xì)胞分布更密集，間質(zhì)血管更豐富，水分子的運(yùn)動(dòng)受限更明顯[11]。換言之，在癌組織中，細(xì)胞數(shù)量的增加會(huì)增加組織屏障，擾亂細(xì)胞外和部分細(xì)胞之間的平衡，使水分子更易受限。不過水分子在隔層之間的運(yùn)動(dòng)或多或少也受膜滲透性的限制。細(xì)胞內(nèi)部體積越小，細(xì)胞外部空間越大，水運(yùn)動(dòng)越不易受限。研究顯示乳腺惡性病變的MK高于良性病變，MD低于良性病變，這意味著惡性病變微結(jié)構(gòu)通常比良性病變復(fù)雜[11-12]。但乳腺黏液腺癌的腫瘤細(xì)胞可以分泌黏液形成黏液湖，故水分子無明顯擴(kuò)散受限而致MK降低[13]。MK可為乳腺癌的非高斯分布擴(kuò)散及組織微觀結(jié)構(gòu)的改變提供更為客觀的依據(jù)[3，9，14]。

對(duì)所有與乳腺癌DKI診斷分析相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)定量合并，MD的匯總靈敏度為0.873（95%CI 0.842～0.900），匯總特異度為0.860（95%CI 0.819～0.894），陽性似然比為4.591（95%Cl 3.607～5.843），陰性似然比為0.164（95%CI 0.119～0.225），診斷試驗(yàn)比值比為33.331（95%CI 19.361～57.381）、匯總受試者工作特征曲線下面積為0.910.MK的匯總靈敏度為0.912（95%CI0.885～0.934），匯總特異度為0.826（95%CI 0.7830.864），陽性似然比為6.436（95%CI 4.3509.523），陰性似然比為0.112 （95%CI 0.0800.158），診斷試驗(yàn)比值比為66.198（95%CI 40.697～114.280）、匯總受試者工作特征曲線下面積為0.950。從匯總靈敏度、匯總特異度及診斷試驗(yàn)比值比等綜合考慮，在對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷方面，MK比MD具有更高的準(zhǔn)確性，MK診斷效能更高，與Wu等[6]的有關(guān)報(bào)道一致。

四、MD和MK與浸潤性乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)的相關(guān)性

乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)主要以腺體分化的腺管形成、核多形性以及核分裂計(jì)數(shù)這3項(xiàng)病理特征來進(jìn)行評(píng)判。組織學(xué)分級(jí)與DNA倍體和DNA增殖指數(shù)有關(guān)，異倍體的乳腺癌一般分化較差，分化差的乳腺癌增殖指數(shù)高，二倍體的乳腺癌一般分化較好，分化好的乳腺癌增殖指數(shù)低。DKI衍生參數(shù)與組織學(xué)分級(jí)之間存在潛在關(guān)聯(lián)。

隨著乳腺癌病理級(jí)別的增高，腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)更多的壞死結(jié)構(gòu)與新生血管，含有更復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)[9，11]。導(dǎo)致水分子運(yùn)動(dòng)受限，并呈非高斯分布，而且水分子運(yùn)動(dòng)受細(xì)胞內(nèi)外水分子的比例、細(xì)胞核、核漿比、細(xì)胞密度等多種因素影響，MD和MK可以體現(xiàn)癌細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的狀況。

Ⅲ級(jí)腫瘤的MK比Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)腫瘤高，MK與浸潤性乳腺癌患者的組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)[15]。Ⅲ級(jí)腫瘤的MD低于Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)腫瘤，MD與浸潤性乳腺癌患者的組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。高級(jí)別腫瘤的特征是無小管和腺體的形成、核多形性的顯著變異以及高絲分裂。這些變化代表了微觀結(jié)構(gòu)層面的組織復(fù)雜性的增加，從而反映了Ⅲ級(jí)腫瘤的高M(jìn)K和低MD。然而有少數(shù)研究顯示ADC、MD、MK在鑒別不同病理分級(jí)的浸潤性乳腺癌中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

既往有關(guān)DKI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鼻咽癌、腹部腫瘤和骨骼肌病變中應(yīng)用的研究結(jié)果多提示腫瘤惡性程度越高，分化程度越低，腫瘤微結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK越高[17]。此時(shí)水分子擴(kuò)散越受限，則MD越低。

五、MD和MK與浸潤性乳腺癌新輔助化學(xué)治療及預(yù)后的相關(guān)性

由于乳腺癌新輔助化學(xué)治療后，腫瘤分子或細(xì)胞水平的變化早于腫瘤體積變化，因此可以依據(jù)化學(xué)治療前后DKI上MD和MK的變化來判斷療效，近年來有關(guān)此方面的研究逐漸增多。例如Weiss等（2018年）及Tao等（2018年）的研究顯示，雌二醇受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性表達(dá)率越高，提示乳腺癌分化程度越高，惡性程度越低，對(duì)化學(xué)治療敏感度越高，預(yù)后越好。ER陽性病灶MK高于ER陰性病灶，MD低于ER陰性病灶，PR陽性病灶MK與MD均高于PR陰性病灶[17]。

Li等（2018年）的研究顯示，表皮生長因子受體2（HER-2）為具有酪氨酸活性的跨膜糖蛋白受體，可以促進(jìn)細(xì)胞分裂，加速癌細(xì)胞生長，HER-2高表達(dá)者腫瘤組織血流灌注豐富，惡性程度高，對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)差。不過有研究顯示，HER-2陽性組和陰性組間的MK和MD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

增殖細(xì)胞核抗原Ki-67被用于評(píng)估乳腺癌的增殖活動(dòng)，Ki-67表達(dá)下降水平可作為評(píng)價(jià)新輔助化學(xué)治療前后療效的重要指標(biāo)。研究表明高Ki-67與低Ki-67表達(dá)組之間的MK和MD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。Ki-67與MK呈正相關(guān)，但與MD呈負(fù)相關(guān)，Rosenkrantz等（2012年）考慮原因可能是高增殖腫瘤的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性比低增殖腫瘤高，有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和較低的存活率。

六、小結(jié)與展望

綜上所述，DKI能真實(shí)反映感興趣區(qū)組織非高斯分布的水分子擴(kuò)散情況，通過對(duì)MD和MK的量化來提高有關(guān)腫瘤微環(huán)境擴(kuò)散特性的信息，在乳腺癌的診斷、分級(jí)、治療、預(yù)后及隨訪中具有一定的意義，隨著技術(shù)的成熟，將逐步被廣泛應(yīng)用于臨床。

目前的研究主要存在以下幾項(xiàng)不足：第一，無評(píng)估月經(jīng)周期和絕經(jīng)期對(duì)乳腺腫瘤組織DKI參數(shù)的影響;其次，以單中心為主，樣本量有限;第三，隨著b值的增高，圖像信噪比逐漸下降，無法滿足診斷需要。因此筆者建議，在今后的研究中，需考慮激素的波動(dòng)和整個(gè)月經(jīng)周期水分含量的變化，增大樣本量作多中心比較，而對(duì)于DKI技術(shù)的提升方面，則需進(jìn)一步優(yōu)化序列，使其達(dá)到更高信噪比。

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（收稿日期：2019-01-15）

（本文編輯：洪悅民）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.004

作者單位：215600 蘇州，江蘇大學(xué)附屬澳洋醫(yī)院影像科（谷紅玉，鄧小毅）;210002 南京，南京總醫(yī)院南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科（羅松）

通信作者，鄧小毅