鋅劑防治鼻咽癌同步放化療患者放射性口咽炎的效果分析

龔建忠 韋燕 潘琦津

摘要：目的? 評(píng)價(jià)鋅劑防治接受同步放化療鼻咽癌患者放射性口咽炎（OM）的效果。方法? 本研究為單中心、前瞻性、非盲法隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，2014年10月～2017年2月入組我院98例接受同步放化療Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，隨機(jī)分為補(bǔ)鋅組（n=50）和對(duì)照組（n=48）。所有患者采用適型調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)（IMRT）放療，且至少行1周期同步順鉑（80～100 mg/m2，3周/次）化療。補(bǔ)鋅組從放療開(kāi)始至放療結(jié)束后2周給予葡萄糖酸鋅片口服，對(duì)照組采取空白處理。放療開(kāi)始后隔天記錄兩組患者口咽黏膜的損傷程度及疼痛程度并記錄放射性O(shè)M出現(xiàn)的時(shí)間及放射劑量。結(jié)果? 補(bǔ)鋅組及對(duì)照組放射性O(shè)M發(fā)生率分別為96.00%及 95.83%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;補(bǔ)鋅組嚴(yán)重放射性O(shè)M發(fā)生率為36.00%，低于對(duì)照組的60.42%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。補(bǔ)鋅組發(fā)生放射性O(shè)M平均時(shí)間為（16.50±5.73）d，大于對(duì)照組的（12.73±3.51）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;補(bǔ)鋅組嚴(yán)重OM的平均持續(xù)時(shí)間為（8.81±3.01）d，短于對(duì)照組的（12.12±3.89）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。補(bǔ)鋅組口咽部疼痛較對(duì)照組輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 補(bǔ)鋅治療對(duì)減少接受同步放化療鼻咽癌患者發(fā)生嚴(yán)重OM，并縮短其持續(xù)時(shí)間，推遲發(fā)生OM時(shí)間，減少口咽部疼痛程度，值得臨床進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：鋅;鼻咽癌;放療;化療;放射性口咽炎

Abstract：Objective? To evaluate the effect of zinc on the prevention and treatment of radiation-induced oropharyngeal mucositis（OM） in patients undergoing concurrent chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.Methods? This study was a single-center， prospective， unblinded randomized controlled clinical trial. From October 2014 to February 2017， 98 patients with concurrent chemoradiotherapy with stage II～I(xiàn)Va nasopharyngeal carcinoma were enrolled in our hospital. Zinc group （n=50） and control group （n=48）. All patients received radiotherapy with moderate intensity modulated radiation （IMRT） and synchronized with at least one cycle of cisplatin （80-100 mg/m2，3 weeks/time）. The zinc supplementation group was given orally with zinc gluconate tablets from the start of radiotherapy to 2 weeks after the end of radiotherapy. The control group was treated with a blank. The degree of injury and pain of the oropharyngeal mucosa of the two groups were recorded every other day after the start of radiotherapy and the time and dose of radioactive OM were recorded.Results? The incidence of radioactive OM in the zinc supplementation group and the control group were 96.00% and 95.83%， respectively，the difference was not statistically significant （P>0.05）. However， the incidence of severe radioactive OM in the zinc supplementation group was 36.00%， which was lower than that of the control group 60.42%，the difference was statistically significant （P<0.05）. The average time of radioactive OM in the zinc supplementation group was （16.50±5.73） d， which was greater than that of the control group （12.73±3.51） d， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average duration of severe OM in the zinc supplementation group was （8.81±3.01）d was shorter than the control group （12.12±3.89）d，the difference was statistically significant （P<0.05）. The oropharyngeal pain of the zinc supplementation group was less than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Zinc supplementation is worthy of further clinical study in reducing the incidence of severe OM in patients with nasopharyngeal carcinoma receiving concurrent chemoradiotherapy， shortening its duration， delaying the onset of OM， and reducing the degree of oropharyngeal pain.

Key words：Zinc;Nasopharyngeal carcinoma;Radiotherapy;Chemotherapy;Radioactive oropharyngeal mucositis

據(jù)全球腫瘤統(tǒng)計(jì)，2018年全球共約129079例新發(fā)鼻咽癌病例，死亡病例約72987例，我國(guó)為鼻咽癌高發(fā)區(qū)，特別是廣東、廣西等南方地區(qū)[1]。2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明我國(guó)新發(fā)鼻咽癌病例約60600例，死亡病例約34100例[2]，新發(fā)及死亡例數(shù)約占全球1/2，因此，鼻咽癌防治工作在我國(guó)尤為迫切和重要。放射治療在鼻咽癌治療中占有重要的地位，而適型調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）因其優(yōu)勢(shì)在于提高瘤體內(nèi)照射劑量，從達(dá)到提高局部控制率，另一方面減少腫瘤周圍正常組織的照射，保留了其全部或部分功能，改善患者的生存質(zhì)量，在鼻咽癌放射治療中得到了很好的應(yīng)用[3]。IMRT治療鼻咽癌最常見(jiàn)的急性期不良反應(yīng)為放射性口咽炎（oropharyngeal mucositis，OM），其3、4級(jí)反應(yīng)總發(fā)生率為27.2%[4]。急性O(shè)M影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者治療依從性差，嚴(yán)重者可導(dǎo)致治療中斷，影響治療效果，亦可增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)小樣本臨床研究中認(rèn)為[5-7]，頭頸部腫瘤患者在放療期間給予補(bǔ)充鋅劑可減少放射性O(shè)M的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，但對(duì)于給予鼻咽癌患者補(bǔ)鋅治療能否減輕放射性O(shè)M這一問(wèn)題上仍然存在爭(zhēng)議。本研究的目的是評(píng)價(jià)鋅劑預(yù)防治接受同步放化療鼻咽癌患者放射性O(shè)M的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 該研究為單中心、前瞻性、非盲法隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。入組患者均為貴港市人民醫(yī)院腫瘤科接受同步放化療中晚期鼻咽癌患者，開(kāi)始研究前簽署書(shū)面同意書(shū)，報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)并獲批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)病理證實(shí)為鼻咽癌;②年齡>18歲;③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤2分;④接受同步放化療且中國(guó)2008分期為Ⅱ～Ⅳa期患者;⑤至少50%口咽部粘膜被包含在臨床靶區(qū)內(nèi);⑥以前未接受頭頸部放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病或自身免疫疾病等影響患者自身免疫力低下者;②患有未控制的嚴(yán)重感染及其他未控制的嚴(yán)重內(nèi)科疾病者;③對(duì)本試驗(yàn)藥物制劑過(guò)敏者。

2014年10月～2017年2月將入組98例接受同步放化療中晚期鼻咽癌患者按隨機(jī)對(duì)照表法分為補(bǔ)鋅組（n=50）和對(duì)照組（n=48）。兩組性別、年齡、ECOG體力狀況評(píng)分、吸煙史、飲酒史、腫瘤分期、接受新輔助化療、新輔助化療藥物（我科新輔助化療常選擇方案為多西他賽聯(lián)合鉑類或吉西他濱聯(lián)合鉑類，相比氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類有更高緩解率）、總放射劑量及同步化療周期數(shù)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2方法? 入組患者放療前均接受口腔和牙齒的評(píng)價(jià)及牙科處理。給予IMRT治療，鼻咽大體腫瘤體積（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx）處方劑量為68～74 Gy，臨床靶體積1（clinical target volume 1，CTV1） 60～66 Gy、臨床靶體積2（clinical target volume 2，CTV2）54～56 Gy。采用常規(guī)分割，分割次數(shù)為 29～33次，放療5次/周。且至少行1周期同步化療，化療方案為順鉑 （齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460）單藥80～100 mg/m2，3周/次。補(bǔ)鋅組從放療開(kāi)始至放療結(jié)束后2周給予葡萄糖酸鋅片（海南制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H46020030）70 mg/次，3次/d，飯后服用。對(duì)照組采取空白處理。所有入組患者放化療期間不能使用谷氨酰胺、氨磷汀、生長(zhǎng)因子含漱、三乙醇胺含漱等促進(jìn)口腔黏膜修復(fù)治療。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 放療開(kāi)始后隔天記錄口咽黏膜的損傷程度及疼痛程度并記錄放射性口咽黏膜炎出現(xiàn)的時(shí)間及放射劑量。放射性O(shè)M分級(jí)采用放射腫瘤治療協(xié)作組（radiation therepy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級(jí)：①0級(jí)：無(wú)變化;②1級(jí)：充血/可有輕度疼痛，無(wú)需止痛藥;③2級(jí)：片狀粘膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥;④3級(jí)：融合的纖維性粘膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥;⑤4級(jí)：潰瘍，出血，壞死。其中3～4級(jí)為嚴(yán)重OM。疼痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，用0～10分表示疼痛程度：0分：無(wú)痛;1～3分：輕微疼痛，能忍受;4～6分：疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分：強(qiáng)烈疼痛，疼痛難忍。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，其中性別、吸煙、飲酒及接受新輔助治療狀況采用？字2檢驗(yàn);ECOG體力狀況評(píng)分及腫瘤分期采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組放射性O(shè)M發(fā)生情況比較? 補(bǔ)鋅組與對(duì)照組OM發(fā)生例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;補(bǔ)鋅組OM 1級(jí)、2級(jí)發(fā)生例數(shù)多于對(duì)照組，3級(jí)、4級(jí)發(fā)生例數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;補(bǔ)鋅組嚴(yán)重OM（≥3級(jí)）發(fā)生例數(shù)為18例（36.00%），少于對(duì)照組的29例（60.42%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2兩組發(fā)生放射性O(shè)M時(shí)平均放射劑量及時(shí)間比較? 基線資料為GTVnx總劑量，而出現(xiàn)放射性O(shè)M記錄的GTVnx為當(dāng)時(shí)放射劑量到達(dá)的實(shí)際劑量。補(bǔ)鋅組出現(xiàn)放射性O(shè)M平均GTVnx為（34.52±6.65）Gy，高于對(duì)照組的（28.18±6.44）Gy，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;補(bǔ)鋅組放射開(kāi)始至出現(xiàn)放射性O(shè)M平均時(shí)間為（16.50±5.73）d，長(zhǎng)于對(duì)照組的（12.73±3.51）d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖1、圖2。

2.3兩組嚴(yán)重放射性O(shè)M持續(xù)時(shí)間比較? 補(bǔ)鋅組平均持續(xù)時(shí)間為（8.81±3.01）d，短于對(duì)照組的（12.12±3.89）d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖3。

2.4兩組治療期間口咽部疼痛評(píng)分比較? 兩組患者放療開(kāi)始后隔天記錄口咽部疼痛情況，結(jié)果顯示，治療期間補(bǔ)鋅組出現(xiàn)疼痛評(píng)分1～3分、4～6分例數(shù)高于對(duì)照組，7～10分例數(shù)少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3討論

放射性O(shè)M典型癥狀包括紅斑、水腫、觸痛、疼痛、吞咽困難、聲音嘶啞，嚴(yán)重影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可導(dǎo)致治療中斷，影響治療效果。發(fā)生OM危險(xiǎn)因素包括治療相關(guān)因素及患者本身因素。治療相關(guān)的因素包括放射治療的方式、總輻射劑量和體積，是否同步化療及相關(guān)化療方案等。患者相關(guān)危險(xiǎn)因素包括營(yíng)養(yǎng)狀況差，口腔衛(wèi)生差，齲齒，假牙不合適，和習(xí)慣如酒精、煙草的使用[8]。目前放射性O(shè)M尚無(wú)特效防治方法，處理原則為基礎(chǔ)口腔護(hù)理、緩解癥狀及預(yù)防并發(fā)癥，包括營(yíng)養(yǎng)支持、控制疼痛、預(yù)防和治療繼發(fā)感染等措施，基本口腔護(hù)理被認(rèn)為是防治OM的基礎(chǔ)[9]。

鋅是一種營(yíng)養(yǎng)必需的微量元素，缺鋅會(huì)嚴(yán)重影響人體健康。研究表明，補(bǔ)充鋅能減少某些疾病的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度。且在感染性疾病、遺傳性疾?。c病性肢端皮炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、唐氏綜合征）、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、皮膚病等具有一定的治療作用[10]。健康人群血清鋅水平明顯較常見(jiàn)的口腔粘膜病患者高，鋅缺乏可能參與口腔粘膜常見(jiàn)病的發(fā)病機(jī)制[11]?；A(chǔ)研究證實(shí)，補(bǔ)充鋅劑可促進(jìn)倉(cāng)鼠口腔粘膜炎（5-氟尿嘧啶聯(lián)合頰粘膜擦傷誘導(dǎo)）愈合[12]。多項(xiàng)臨床研究顯示[13，14]，補(bǔ)充鋅劑明顯減少接受大劑量化療造血干細(xì)胞移植患者發(fā)生口腔粘膜炎機(jī)率，提示鋅劑在化療相關(guān)性O(shè)M具有一定的臨床效果。在多項(xiàng)小樣本臨床研究認(rèn)為[5-7]，頭頸部腫瘤患者在放療期間補(bǔ)充鋅劑能減少放射性O(shè)M、皮炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，亦可保護(hù)及恢復(fù)患者味覺(jué)，甚至在一定程度上可使中晚期患者生存獲益。研究表明[5]，頭頸部腫瘤患者補(bǔ)鋅治療可減少放射性O(shè)M和皮炎的發(fā)生率，補(bǔ)鋅組患者發(fā)生3級(jí)粘膜炎和皮炎明顯低于對(duì)照組，但亞組分析[15]提示接受同步放化療患者及入組的60例鼻咽癌患者并不能從補(bǔ)鋅中獲益。另一項(xiàng)入組144例頭頸部腫瘤患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鋅劑并不能減少OM發(fā)生[16]。提示鼻咽癌患者在放療期間給予補(bǔ)充鋅劑能否減輕放射性O(shè)M發(fā)生率仍不能定論。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)鋅并不能減少同步放化療鼻咽癌患者發(fā)生OM（96.00% vs 95.83%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但補(bǔ)鋅組發(fā)生嚴(yán)重OM為18例（36.00%），少于對(duì)照組的29例（60.42%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示補(bǔ)鋅可明顯減少患者發(fā)生嚴(yán)重OM。接受同步放化療鼻咽癌患者出現(xiàn)OM約為100%，臨床上防治重點(diǎn)在于嚴(yán)重OM。治療中斷原因之一為嚴(yán)重OM反應(yīng)，而減少了嚴(yán)重OM的發(fā)生率有可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為治療中斷減少，從而提高治療效果。此外，補(bǔ)鋅組推遲患者發(fā)生OM的時(shí)間[（16.50±5.73）d vs（12.73±3.51）d]，且縮短了嚴(yán)重OM的平均持續(xù)時(shí)間[（8.81±3.01）d vs（12.12±3.89）d]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），從而可能減少因OM出現(xiàn)的乏力、免疫力下降及體重明顯下降等癥狀，提高患者治療的耐受性及依從性。

姑息性止痛治療被認(rèn)為是OM重要組成部分，治療應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織三階梯止痛原則。藥物的劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間的應(yīng)定期調(diào)整，接受阿片類藥物應(yīng)指導(dǎo)患者保持大便通暢，防止便秘[17]。本研究中，補(bǔ)鋅組口咽部疼痛程度較對(duì)照組緩解，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。口腔疼痛的緩解可明顯減少止痛藥物使用劑量，從而減少止痛藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)可增加患者進(jìn)食量，減少體重下降的程度。

綜上所述，補(bǔ)鋅可明顯減少接受同步放化療鼻咽癌患者發(fā)生嚴(yán)重OM，縮短其持續(xù)時(shí)間，并推遲發(fā)生OM時(shí)間，減少口咽部疼痛程度。補(bǔ)鋅治療臨床易于實(shí)施，效益比高，值得臨床推薦。但本研究仍存在不足，樣本量小、非雙盲、且為單中心研究，進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究為臨床防治放射性O(shè)M提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)是有必要的。

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收稿日期：2019-5-26;修回日期：2019-6-5

編輯/楊倩