藥物涂層球囊在支架內(nèi)再狹窄治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉俊呈 司春嬰 王賀 解金紅 關(guān)懷敏

[摘要] 支架內(nèi)再狹窄是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后最常見的并發(fā)癥，其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。藥物涂層球囊的出現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈介入治療提供了新的方法，然而，其臨床應(yīng)用和預(yù)后評(píng)估仍缺乏共識(shí)，尤其是對(duì)冠脈支架內(nèi)再狹窄中的應(yīng)用效果存在爭(zhēng)議。本文論述了藥物涂層球囊在冠脈支架內(nèi)再狹窄治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 支架內(nèi)再狹窄;經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù);藥物涂層球囊;冠狀動(dòng)脈

[中圖分類號(hào)] R654.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（b）-0033-04

Progress in the application of drug-coated balloon in the treatment of in-stent restenosis

LIU Juncheng1? ?SI Chunying2? ?WANG He2? ?XIE Jinhong2▲? ?GUAN Huaimin2▲

1.The First Clinical Medical College， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou? ?450000， China; 2.Ward 3， Cardiovascular Medicine Department， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou? ? 450000， China

[Abstract] After percutaneous coronary intervention， in-stent restenosis is the most common complication in patients with coronary atherosclerosis， and its exact pathogenesis is unclear. The emergence of drug-eluting balloon provids a new method for coronary artery intervention treatment. However， there is still a lack of consensus on clinical application and prognostic evaluation， and especially the application effect of coronary in-stent restenosis is controversial. This article discusses the clinical application of drug-coated balloons in the treatment of coronary in-stent restenosis.

[Key words] In-stent restenosis; Percutaneous coronary intervention; Drug-eluting balloon; Coronary artery

中國(guó)心血管病患病率和介入治療量處于持續(xù)上升階段[1]。藥物涂層支架（drug-eluting stent，DES）是目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）冠脈血運(yùn)重建的主要方法，這使通過聚合物局部遞送抗增殖藥物成為可能，在顯著降低患者病死率的同時(shí)，也帶來一個(gè)新的棘手問題——支架內(nèi)再狹窄（in stent restenosis，ISR）。盡管第2代和第3代DES進(jìn)一步降低了ISR的發(fā)生率[2]，但DES置入術(shù)后再狹窄發(fā)生率依然高達(dá)5%～10%[3]。如何降低PCI術(shù)后再狹窄率是醫(yī)護(hù)人員一直努力的方向，是目前心血管領(lǐng)域亟待解決的問題。藥物涂層球囊（DCB）的出現(xiàn)為PCI術(shù)后ISR的防治提供了新的思路和選擇。本文簡(jiǎn)要回顧當(dāng)前DCB在治療ISR中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1 支架內(nèi)再狹窄

ISR定義為已放入支架的冠狀動(dòng)脈病變部位由于動(dòng)脈損傷和隨后的新生內(nèi)膜組織增生而逐漸造成的再次狹窄[4]。ISR的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理生理演變過程，確切的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，同時(shí)缺乏有效的治療方法。目前認(rèn)為，內(nèi)皮損傷是ISR發(fā)生發(fā)展過程中的起始因素，持續(xù)的炎性反應(yīng)是其中的關(guān)鍵。內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的長(zhǎng)期過度增殖造成血管重塑，最終導(dǎo)致ISR形成[5]。因此，評(píng)估ISR的潛在發(fā)病機(jī)制對(duì)指導(dǎo)和優(yōu)化ISR的干預(yù)方法至關(guān)重要。

2 藥物涂層球囊治療ISR的臨床研究進(jìn)展

多年來，人們多次嘗試將抗增殖藥物從球囊導(dǎo)管系統(tǒng)局部遞送至動(dòng)脈損傷部位，DCB能夠在不置入支架的情況下通過球囊載入抑制細(xì)胞增殖藥物，將傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張術(shù)和藥物洗脫技術(shù)相結(jié)合。通過球囊擴(kuò)張，藥物充分釋放并與冠狀動(dòng)脈狹窄處血管內(nèi)膜充分接觸，從損傷開始就抑制平滑肌增殖，改善和降低再狹窄率[6]。雖然DCB的應(yīng)用指征和效果仍有爭(zhēng)議，但DCB在裸金屬支架（BMS）-ISR和DES-ISR患者中的使用已被證明非常有效，展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2.1 DCB的作用機(jī)制、特點(diǎn)及類型

2.1.1 DCB的作用機(jī)制及特點(diǎn)? 抑制再狹窄的持續(xù)炎性反應(yīng)過程并不需要藥物的持續(xù)釋放：藥物短期暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動(dòng)因子，并長(zhǎng)期抑制細(xì)胞增生[7]。DCB局部治療冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)，通過加壓釋放抑制平滑肌增殖藥物，達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的作用。在提高藥物吸收均一性的同時(shí)，可以避免異物置入，減少內(nèi)膜炎癥持續(xù)反應(yīng)，縮短血管內(nèi)皮愈合時(shí)間。而且完美有效地處理ISR的問題，大大降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間（僅需1～3個(gè)月）[8]。與普通球囊（POBA）單純擴(kuò)張術(shù)相比，DCB治療ISR能明顯降低晚期管腔丟失（late luminal loss，LLL）及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率[9]。更重要的是，DCB可對(duì)同一區(qū)域反復(fù)使用，為患者保留了必要時(shí)的后續(xù)治療機(jī)會(huì)。

2.1.2 DCB的結(jié)構(gòu)和類型? DCB有3個(gè)組成部分：氣囊、藥物和載體。氣囊類型為順應(yīng)性氣囊或半順應(yīng)性氣囊，其中抗增殖藥物在氣囊充氣時(shí)被釋放到血管壁上。理想情況下，球囊涂層藥物應(yīng)表現(xiàn)出良好的親脂性，使血管壁具有較高的吸收率和藥物保持率，發(fā)揮最大的有益作用。因此，載體物質(zhì)被認(rèn)為是DCB的重要組成，臨床多數(shù)使用的是以紫杉醇和雷帕霉素為基礎(chǔ)的藥物涂層。迄今為止，全球已上市或即將上市的DCB產(chǎn)品大約有10余種，主要以活性藥物、不同載體分子或涂層方式來分類[10]。新型的佐他莫司涂層DCB在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也取得了重大進(jìn)展，很有可能在將來進(jìn)入臨床[11]。為取得更好的安全性和有效性，新涂層藥物、涂層技術(shù)、載體球囊構(gòu)造等仍在不斷嘗試、進(jìn)步。

2.2 DCB的試驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用

ISR是DCB臨床研究的最初推動(dòng)者，也是DCB的最優(yōu)選適應(yīng)證。除體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，大量的臨床試驗(yàn)對(duì)DCB治療ISR的安全性和有效性進(jìn)行研究。Lee等[12]發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析比較了DCB、DES和POBA血管成形術(shù)治療ISR的效果和安全性，共納入2059例患者。相較于POBA或DES，無論在支架內(nèi)LLL、靶病變血運(yùn)重建率（target lesion revascularization，TLR）、再狹窄率等有效性指標(biāo)，還是MACE等安全性指標(biāo)，DCB均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。因此，這項(xiàng)薈萃分析將DCB列為ISR的首選治療方案。類似結(jié)果在Siontis等[13]發(fā)表的薈萃分析中也得到相應(yīng)證實(shí)，該薈萃分析包括27個(gè)試驗(yàn)，涉及5923例患者。結(jié)果顯示，對(duì)于任何類型的冠狀動(dòng)脈ISR，依維莫司洗脫支架（EES）是最有效的策略（包括血管造影結(jié)果和臨床預(yù)后效果）。其次是DCB，而依維莫司洗脫支架（EES）和紫杉醇洗脫支架之間并無差別。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[14]也驗(yàn)證了以上結(jié)論。因此，在ISR中使用DCB需要根據(jù)患者的臨床情況及造影結(jié)果進(jìn)行具體評(píng)估。

2.2.1 DCB治療BMS-ISR的臨床試驗(yàn)? 2017年ILLUMENATE試驗(yàn)[15]是在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)以評(píng)估新一代DCB安全性和有效性的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，294例患者被隨機(jī)分入DCB組和POBA組。2年隨訪結(jié)果顯示，DCB組一期通暢率明顯高于對(duì)照組（75.9%比61.0%，P < 0.05），TLR明顯降低（12.1%比30.5%，P < 0.01），全因死亡率（6.5%比5.1%，P = 1.00）、MACE（1.6%比1.7%，P = 1.00）各組間死亡率相似。此結(jié)果在ISAR-DESIRE 3和ISAR-DESIRE 4試驗(yàn)[16]中得到進(jìn)一步證實(shí)，新一代的紫杉醇涂層球囊對(duì)ISR顯示出更好的血管造影結(jié)果，再一次說明DCB相較POBA對(duì)ISR具有更好的療效。Alfonso等[17]進(jìn)行的RIBS V研究，對(duì)DCB和EES治療BMS-ISR的效果進(jìn)行對(duì)比，EES組的最大管腔內(nèi)徑和殘余狹窄程度均優(yōu)于DCB，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪1年時(shí)，兩組的MACE無明顯差異，提示DCB治療BMS-ISR的效果至少不差于EES。

2.2.2 DCB治療DES-ISR的臨床試驗(yàn)? 除了DCB與POBA療效比較，研究者們也對(duì)DCB和DES之間進(jìn)行了對(duì)比研究。Jensen等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將229例ISR患者隨機(jī)分成DCB組和DES組。隨訪結(jié)果顯示，DCB組LLL不劣于DES組[（0.03±0.40）mm比（0.20±0.70）mm，P > 0.05]，兩組靶病變失敗率無差異（16.7%比14.2%，P > 0.05）。Rosenberg等[19]評(píng)估了DCB在BMS-ISR和DES-ISR中的療效，結(jié)果顯示，相較于BMS和DES，DCB靶病變血運(yùn)重建率更低（2.9%、5.8%、2.3%，P < 0.05），MACE也有所降低，但不明顯（7.8%、9.6%、5.6%，P > 0.05）。因此，推薦DCB作為治療ISR更有利的替代品。PEPCAD China ISR[20]是在中國(guó)開展的一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，此研究對(duì)比了DCB和PES（紫杉醇DES）治療DES-ISR的9個(gè)月隨訪結(jié)果。DCB治療ISR的LLL、靶病變失敗率與PES相似，但DCB顯著降低了全因死亡率。DCB治療中國(guó)冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄有更好的安全性和有效性，是治療DES-ISR的更優(yōu)選擇。2017年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議（TCT）公布的最新研究結(jié)果也表明DCB治療DES-ISR效果不劣于新一代藥物洗脫支架[21-22]。

2.3 小結(jié)

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的影像學(xué)證據(jù)也進(jìn)一步驗(yàn)證了DCB優(yōu)越的療效[23-24]。相較于POBA和DES，無論在支架內(nèi)LLL、TLR、再狹窄率等有效性指標(biāo)，還是MACE等安全性指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證實(shí)了DCB治療ISR的優(yōu)越性。歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)指南以及2016中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指南推薦使用DCB治療BMS-ISR或DES-ISR，證據(jù)等級(jí)為IA[25-26]。DCB應(yīng)用于ISR的處理療效良好、臨床證據(jù)充分，獲得了2016《藥物深層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[27]的認(rèn)可和推薦。

3 DCB存在的問題、挑戰(zhàn)及展望

豐富的臨床證據(jù)已經(jīng)證明DCB處理ISR效果良好，然而目前臨床應(yīng)用和預(yù)后評(píng)估仍缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究及長(zhǎng)期隨訪，尤其是中國(guó)人群的相關(guān)研究證據(jù)。目前，DCB技術(shù)尚無法克服血管彈性回縮的問題。彈性回縮與再狹窄密切相關(guān)是ISR的重要機(jī)制之一，DCB的設(shè)計(jì)需要進(jìn)一步改進(jìn)以減輕彈性回縮，當(dāng)前的臨床藥物試驗(yàn)主要集中在紫杉醇。除紫杉醇外，DCB是否能夠基于佐他莫司、依維莫司等藥物進(jìn)一步改進(jìn)，將是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。DCB作為DES的一種輔助治療方法，藥代動(dòng)力學(xué)的變化和劑量的控制是其潛在限制，仍需進(jìn)一步深入研究。

隨著中醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，中醫(yī)藥在PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄防治中的作用、機(jī)制及特點(diǎn)也受到了更多的關(guān)注和研究。但目前相關(guān)的中醫(yī)藥研究尚存在研究分散、樣本量小、與中醫(yī)辨證論治相關(guān)性不足等問題。尤其是中藥經(jīng)方成分復(fù)雜，中藥經(jīng)方或單體對(duì)于抗內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖作用機(jī)制和療效有待進(jìn)一步探索，全方位深入探討中醫(yī)藥防治PCI后再狹窄的作用機(jī)制及中藥涂層球囊的研發(fā)將是今后的重要研究方向。

作為一種新的介入手段，DCB為冠心病介入治療提供了新的治療理念。盡管不能完全取代DES，但隨著更多樣本的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行、新的藥物涂層抗增殖藥物的研發(fā)、制作工藝的不斷成熟及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，DCB將在未來的冠脈介入治療領(lǐng)域中占有重要的一席之地，冠心病患者有望達(dá)到無支架置入的原始血管狀態(tài)?？傊?，在冠狀動(dòng)脈介入治療的新時(shí)代，相信DCB會(huì)有更廣泛的應(yīng)用及更廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2019-01-15? 本文編輯：張瑜杰）