藥物臨床試驗實施中涉及人類遺傳資源管理的實踐與思考

周燕 任宇 楊宏昕 張勇

[摘要] 本文主要講述了內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)在人類遺傳資源管理中不斷加強制度建設(shè)，優(yōu)化審批部門及流程，明確各方職責(zé)時采取的有效管理方法。然而在實施中仍存在一些問題，如缺乏專職化管理人員和針對性培訓(xùn)，需加強人類遺傳樣本信息可溯源管理及對第三方檢測機構(gòu)的監(jiān)督力度，提高醫(yī)院檢測部門輔助能力。希望不斷改進(jìn)的人類遺傳資源管理工作促進(jìn)藥物臨床試驗平臺建設(shè)。

[關(guān)鍵詞] 人類遺傳資源;藥物臨床試驗;新藥研發(fā);建設(shè)與管理

[中圖分類號] R95 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）10（a）-0174-04

The practice and thinking of human genetic resources management in drug clinical trial implementation

ZHOU Yan1 ? REN Yu2 ? YANG Hongxin1 ? ZHANG Yong1

1.Department of Pharmacy， Inner Mongolia People′s Hospital， Inner Mongolia Autonomous RegionInner Mongolia， Huhhot ? 010017， China; 2.Department of Scientific Research， Inner Mongolia People′s Hospital， Inner Mongolia Autonomous RegionInner Mongolia， Huhhot ? 010017， China

[Abstract] This paper describes the Inner Mongolia People′s Hospital drug clinical trial institutions in human genetic resources management to strengthen the system construction， optimize the approval department and process， define the effective management method to be taken when the responsibility of each party is clear. However， there are still some problems in the implementation. In the absence of full-time managers and targeted training， it is necessary to strengthen the traceability management of human genetic sample information and the supervision of third-party testing institutions， improve the auxiliary ability of hospital testing department. It is hoped that the continuous improvement of human genetic resources management will promote the construction of drug clinical trial platform.

[Key words] Human genetic resources; Drug clinical trials; New drug research; Building and management

人類遺傳資源是指含有人體基因組、基因及其產(chǎn)物的器官、組織、細(xì)胞、血液、制備物、重組脫氧核糖核酸構(gòu)建體等遺傳材料及相關(guān)的信息資料[1]。人源性生物樣本是醫(yī)學(xué)實驗轉(zhuǎn)化為臨床診療技術(shù)的重要研究對象[2]，人類遺傳資源管理作為當(dāng)中的一個重要環(huán)節(jié)，其重要性不可忽視。如何合理利用并且有效保護(hù)我國的人類遺傳資源，需要各方提高對人類遺傳資源的使用及保護(hù)意識[3]。本文對內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）藥物臨床試驗實施中涉及人類遺傳資源管理的情況進(jìn)行了分析、探討。

1 我院藥物臨床試驗項目的總體情況

我院藥物臨床試驗機構(gòu)于2014年6月通過國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定，主要承擔(dān)新藥Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗。按照《人類遺傳資源管理暫行辦法》（國辦發(fā)〔1998〕36號）以及《科技部關(guān)于進(jìn)一步加強人類遺傳資源管理工作的通知》（國科發(fā)社〔2013〕615號）的規(guī)定，國家對人類遺傳資源實行分級管理，統(tǒng)一審批制度，對臨床試驗的參與方（申辦方、合同研究組織、第三方檢測實驗室）中任何一方有外資背景的需要進(jìn)行人類遺傳資源許可的申報工作，并且只有獲得中國人類遺傳管理辦公室的批準(zhǔn)后才能啟動試驗。我院從取得藥物臨床試驗資質(zhì)至2018年底，共承接61項臨床試驗，其中35項進(jìn)行了人類遺傳資源的申報，均獲得了中國人類遺傳管理辦公室的批準(zhǔn)。批準(zhǔn)的35個項目中按采集、收集、買賣、出口、出境的用途歸類：15個項目涉及樣本或數(shù)據(jù)信息的出口、出境，其中5個項目涉及到了實體樣本的出境。這些樣本收集的目的主要用于試驗流程中對受試者進(jìn)行安全性和有效性的實驗室檢查。血漿、血清、數(shù)據(jù)信息出口、出境的主要原因是為保證該藥物在全球不同國家開展的臨床試驗所進(jìn)行的藥代動力學(xué)評價結(jié)果的一致性。

2 我院藥物臨床試驗機構(gòu)加強對人類遺傳資源活動的相關(guān)舉措

2.1 建立相應(yīng)管理制度，明確審批部門及流程

為加強對人類遺傳資源的保護(hù)，我院藥物臨床試驗機構(gòu)近年來逐步建立健全管理制度，完善臨床試驗遺傳資源的審批審核流程。機構(gòu)辦協(xié)同科研處對從事人類遺傳資源活動的人員資質(zhì)、場所、設(shè)施設(shè)備做出規(guī)定，要求有試驗活動、試驗操作、不良事件處置等方面的管理文件、手冊、程序文件。

藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室制訂了《臨床試驗人類遺傳辦批件審批辦理的工作指引》《藥物臨床試驗人類遺傳資源管理制度》等工作條例，加強對藥物臨床試驗的監(jiān)管，從而確保藥物臨床試驗中人類遺傳資源管理的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和系統(tǒng)化[4]，凡我院臨床試驗所涉及的人體生物標(biāo)本及人類遺傳資源信息采集、收集等活動，必須遵守機構(gòu)管理制度，違背者依據(jù)相關(guān)處懲制度執(zhí)行。

我院藥物臨床試驗的人類遺傳資源的審批部門主要是藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室。我院作為牽頭單位在申報人類遺傳資源許可工作時，申辦方/合同研究組織（CRO）遞交材料至藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室進(jìn)行形式審查，經(jīng)機構(gòu)辦公室審核合格后，由機構(gòu)辦公室提交至我院科研處進(jìn)行網(wǎng)上資料上傳，上傳資料經(jīng)中國人類遺傳管理辦公室審核合格就可下載“申請書”，紙質(zhì)版資料簽字蓋章后遞交國家人類遺傳資源管理辦公室。我院歸口單位為內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會，在作為牽頭單位進(jìn)行人類遺傳資源工作時具有分管級層少，監(jiān)管明確，申報周期短的優(yōu)勢;我院委托其他單位代為辦理人類遺傳資源申請時，在辦理人類遺傳資源申請“承諾書”時，資料審核、簽字蓋章等全部工作均由藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室代為辦理。

2.2 明確各方職責(zé)，建立各部門間相互監(jiān)督管理的模式[5]

申辦方作為臨床試驗的主要責(zé)任人，必須嚴(yán)格按照科技部遺傳辦批準(zhǔn)的《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批決定》進(jìn)行人類遺傳資源采集，不同的檢測項目要有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

研究者作為臨床試驗的直接責(zé)任人，在項目實施過程中必須對所有的樣本采集有詳細(xì)的文件記錄，包括訪視點、采集時間、采集人員、采集量等，并定期進(jìn)行監(jiān)查和質(zhì)量檢查。主要研究者需要定期向機構(gòu)辦公室遞交人類遺傳資源自查情況報告，沒有遞交的項目按我院《藥物臨床試驗質(zhì)量控制的SOP》的相關(guān)條例進(jìn)行處理。由于試驗中心檢測條件受限或申辦方處于檢測方法一致性的要求[6-7]，需要將采集的樣本送到第三方檢測公司進(jìn)行分析測試或?qū)⑹占臄?shù)據(jù)信息出境統(tǒng)計的項目，研究者需明確研究目標(biāo)、了解研究對象，避免因監(jiān)管疏忽帶來的生物樣本及信息流失。

藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室進(jìn)行合同簽訂時要求申辦方在合同中詳細(xì)列出合作中涉及的人類遺傳資源的基本情況如類型、用途、目的、數(shù)量，數(shù)量需依照項目試驗方案的入組例數(shù)結(jié)合篩選比例進(jìn)行樣本量計算[8]。機構(gòu)辦公室把人類資源的管理納入機構(gòu)質(zhì)控范圍，機構(gòu)質(zhì)控員抽查樣本采集記錄、運送記錄，核實操作人員對采集、收集是否嚴(yán)格按照試驗方案當(dāng)中的要求以及實驗室操作的規(guī)程的執(zhí)行。

藥物臨床試驗倫理委員會的監(jiān)督職能是受試者權(quán)益的有力保障。倫理委員會需要對研究人員及其工作的監(jiān)督，監(jiān)督研究者對受試者知情同意書批準(zhǔn)的內(nèi)容的執(zhí)行情況。

藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室、藥物臨床試驗倫理委員會不定期對申辦方和研究者是否履責(zé)進(jìn)行督導(dǎo)檢查;科研處對藥物臨床試驗機構(gòu)、藥物臨床試驗倫理委員是否履職進(jìn)行監(jiān)督檢查;藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室通過年終工作匯報的形式將本機構(gòu)人類遺傳資源的管理情況真實客觀地報告上一級管理機構(gòu)?？萍紡d對我院人類遺傳資源許可管理情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。

3 目前我院人類遺傳資源管理存在的問題及其相關(guān)改進(jìn)建議

3.1 缺乏專職化管理人員

目前，我院由藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室人員兼職負(fù)責(zé)管理臨床試驗中人類遺傳資源管理的相關(guān)工作，建議從國家層面出臺相應(yīng)的規(guī)定要求單位內(nèi)涉及人類遺傳資源項目達(dá)到一定數(shù)量或規(guī)模就應(yīng)成立專職管理部門，專人負(fù)責(zé)管理人類遺傳資源的相關(guān)工作，這樣可以減少審批部門，優(yōu)化工作流程，縮短審批時間。也在一定程度上貫徹落實了《中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳印發(fā)<關(guān)于深入推進(jìn)審批服務(wù)便民化的指導(dǎo)意見>》[9]和“全國深化‘放管服改革轉(zhuǎn)變政府職能電視電話會議”精神。

3.2 缺少針對性培訓(xùn)

在工作中我們發(fā)現(xiàn)申辦方/CRO公司對人類遺傳資源管理工作的開展流程不是很了解，機構(gòu)辦公室應(yīng)對項目接洽者人員進(jìn)行培訓(xùn)和工作引導(dǎo)[10-11]，機構(gòu)辦公室開展的培訓(xùn)應(yīng)增加受眾面，既要有臨床研究者，又要有申辦方/CRO公司項目接洽者;培訓(xùn)內(nèi)容既要基于國內(nèi)實際情況還應(yīng)與試驗中心的工作流程相結(jié)合。機構(gòu)辦公室及時全面的把國家關(guān)于人類資源管理辦法的指導(dǎo)思想、方針政策貫徹傳達(dá)下去，并在工作中嚴(yán)格執(zhí)行，才能真正意義上實現(xiàn)監(jiān)管責(zé)任。

3.3 倫理委員會的審查能力、研究者的倫理素養(yǎng)均需提高

目前，藥物臨床試驗倫理委員會主要根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》進(jìn)行倫理審查，但審查辦法中有些規(guī)定不明確，審查缺乏系統(tǒng)性和操作性。中國生物技術(shù)發(fā)展中心潘子奇等[12]建議加強研究機構(gòu)對人類遺傳資源樣本及相關(guān)的信息收集和使用涉及隱私保護(hù)、倫理審查中應(yīng)考慮人類遺傳資源自身特性和審查注意事項，知情同意[13]等倫理及相關(guān)法律問題的審查能力的培訓(xùn)，增強研究機構(gòu)遵循倫理規(guī)范開展工作的自覺性，提高研究者的倫理素質(zhì)[2，14-15]。

3.4 傳統(tǒng)的管理方式已不能全面掌握項目中人類遺傳資源的實施情況

2016年10月，科技部辦公廳頒布“關(guān)于人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批網(wǎng)上申報系統(tǒng)開通運行的通告”，規(guī)定人類遺傳資源相關(guān)的審批由郵件申報改為網(wǎng)上申報[16]，為人類遺傳資源的信息化管理邁出了重要一步，但隨著國際合作項目的增多，臨床試驗中需申請人類遺傳資源審批的項目也處于激增的局面，為保證臨床信息的準(zhǔn)確性，需要對人類遺傳樣本信息進(jìn)行可溯源管理，曹祺等[17-19]報道可采用樣本分析前變量（SPREC）的方法進(jìn)行研究，從而實現(xiàn)醫(yī)院內(nèi)、醫(yī)院間的可溯源管理機制?；蛘吖P者建議牽頭單位在申請遺傳辦批件成功后，直接由科技管理部門下發(fā)人類遺傳資源采集電子標(biāo)簽（計劃內(nèi)采集標(biāo)簽+計劃外采集標(biāo)簽），這樣可以在試驗進(jìn)行中和試驗結(jié)束后，按標(biāo)簽編碼就可直接計算樣本數(shù)量。

3.5 對第三方檢測機構(gòu)生物樣本的使用情況監(jiān)督力度不夠

機構(gòu)無法獲取第三方檢測機構(gòu)對樣本的管理使用情況，不能行之有效的對第三方檢測機構(gòu)的樣本銷毀、接收情況進(jìn)行監(jiān)督。試驗中要求采集的任何樣本均為評估藥物安全性和有效性所必須的[14]，我院要求臨床試驗項目樣本銷毀后由申辦方遞交銷毀記錄，但實際遞交情況并不理想，有個項目在血樣寄到第三方檢測機構(gòu)后樣本丟失。申辦方應(yīng)督促檢測公司將出現(xiàn)的問題及整改情況反饋到機構(gòu)辦公室，由項目資料管理員將資料歸檔于項目中，機構(gòu)質(zhì)控員對后續(xù)問題進(jìn)行跟蹤，如有再次發(fā)生失誤的公司，機構(gòu)應(yīng)將該公司在樣本管理方面的缺陷情況上報中國人類遺傳辦公室。

3.6 我院檢測部門的輔助能力不足

我院承接的多項腫瘤試驗都涉及到基因位點的檢測，因我院無法開展該項工作，需把組織樣本寄送第三方檢測機構(gòu)完成檢測，首先這樣增加了樣本在流通環(huán)節(jié)潛在的風(fēng)險，第二為研究者增加了收集第三方檢測公司資質(zhì)證明文件、組織樣本物流單據(jù)管理、人類遺傳辦申請等多項工作，第三增加了申辦方配置低溫冰箱等設(shè)施的費用。院內(nèi)業(yè)務(wù)部門的短板會限制臨床試驗在醫(yī)院的高效開展，所以院方加強多個部門業(yè)務(wù)的拓展能力才會推動臨床試驗更加規(guī)范的發(fā)展[20-21]。

4 結(jié)語

我院藥物臨床試驗機構(gòu)通過人類遺傳資源的管理逐步建立了臨床試驗中人類遺傳資源的管理制度和管理流程，保證了臨床試驗結(jié)果的真實性、科學(xué)性。人類遺傳資源管理作為臨床試驗的重要組成部分，其執(zhí)行的力度勢必會影響到臨床試驗的質(zhì)量，加強人類遺傳資源管理助推藥物臨床試驗平臺建設(shè)[13]。

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