腺泡狀軟組織肉瘤藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

楊凌舸 ，王春萌

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）是一種罕見的軟組織惡性腫瘤，約占所有軟組織肉瘤的1%［1］，好發(fā)于青少年。ASPS存在特異性的非平衡性染色體易位t（X； 17）（p11； q25），產(chǎn)生ASPL-TFE3融合基因，介導(dǎo)細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［2］?，F(xiàn)階段，ASPS的治療方式以腫瘤擴(kuò)大切除為主，其對(duì)傳統(tǒng)放化療不敏感［2-5］，其中細(xì)胞毒性藥物化療的有效率不足10%［5］，因此本文不對(duì)細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行詳述。患者總體預(yù)后差，5年生存率僅約20%［6］。在腫瘤形成的早期階段，已有超過60%的患者出現(xiàn)肺、骨、腦等組織器官的轉(zhuǎn)移［2］，而對(duì)于這類存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期腫瘤患者，亟待尋找更有效的治療方式。

近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的提出，抗腫瘤分子靶向藥物治療作為腫瘤治療的新手段，越來越多地應(yīng)用于腫瘤治療中；而免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，使腫瘤治療進(jìn)入新紀(jì)元。兩者均為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在ASPS患者，尤其是晚期患者中呈現(xiàn)出一定的療效，具有指導(dǎo)醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐的重要價(jià)值。本文就ASPS靶向治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ASPS與抗腫瘤血管生成類靶向藥物

在組織學(xué)上，ASPS腫瘤組織周圍血管豐富，往往可見靜脈擴(kuò)張，其內(nèi)常見瘤栓，是腫瘤早期發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要原因。基于此組織學(xué)特性，結(jié)合臨床分子靶向藥物療效，Casali［7］推薦抗腫瘤血管生成類靶向藥物舒尼替尼（sunitinib）和西地尼布（cediranib）作為ASPS靶向治療的首選。隨后，越來越多的抗血管生成靶向藥物問世，并進(jìn)行了相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了抗血管生成類靶向藥物在ASPS中的應(yīng)用價(jià)值。

1.1 Sunitinib

Sunitinib是一種口服多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其作用靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）（PDGFR-α和PDGFR-β）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（stem cell growth factor receptor，KIT）、集落刺激因子-1受體（colonystimulating factor-1 receptor，CSF-1R）等［8］。Stacchiotti等［9］報(bào)道9例確診為ASPS的晚期患者，以37.5 mg日劑量使用sunitinib治療后，5例獲得部分緩解（partial response，PR），3例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），1例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），其中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為17個(gè)月，肯定了sunitinib在ASPS治療中的臨床療效。有鑒于此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，N C C N）在2 0 1 9 年軟組織肉瘤指南中，將sunitinib作為ASPS全身治療的推薦用藥（2B類證據(jù)，即NCCN基本認(rèn)為此項(xiàng)干預(yù)是合適的）。針對(duì)中國(guó)ASPS晚期患者，sunitinib的療效同樣值得肯定。Li等［10］回顧性分析了14例不能手術(shù)切除或已有轉(zhuǎn)移的ASPS患者，應(yīng)用相同劑量sunitinib治療后，4例獲得PR，10例SD，mPFS為41個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）未及。而一項(xiàng)晚期ASPS患者的長(zhǎng)期用藥隨訪結(jié)果顯示，15例患者經(jīng)37.5 mg日劑量的sunitinib治療后，患者mOS為56個(gè)月，5年OS率可達(dá)49%；其中，6例獲得PR，8例SD，1例PD，mPFS為19個(gè)月。5年P(guān)FS率為30%［2］。上述研究說明，sunitinib對(duì)晚期ASPS患者具有很好的療效，但由于系回顧性小宗病例分析，在患者的選擇上存在一定的偏倚，證據(jù)水平并不高，其療效仍待進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。

1.2 Cediranib

Cediranib是另一種多靶點(diǎn)小分子TKI，為高選擇性VEGFR和KIT抑制劑，可與其3種亞型（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）結(jié)合。一項(xiàng)cediranib治療成人轉(zhuǎn)移性ASPSⅡ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，以30 mg日劑量治療46例患者中，43例可進(jìn)行療效評(píng)估，經(jīng)24周（6個(gè)周期）治療后，15例獲得PR，其總緩解率（overall remission rate，ORR）為35%，疾病控制率（disease control rate，DCR）（PR+SD）為84%（36/43）［11］。而后續(xù)一項(xiàng)針對(duì)cediranib治療兒童轉(zhuǎn)移性ASPS的探索性Ⅱ期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到目標(biāo)ORR。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究者采用二階段法入組患者，第一階段計(jì)劃入組6例患者，若有1例達(dá)到PR則擴(kuò)大至12例患者，藥物日劑量為兒童最大耐受劑量 12 mg/m2；入組7例患者中僅有5例SD，未達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期ORR［12］。另一項(xiàng)以45 mg日劑量的cediranib治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤或軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組了6例轉(zhuǎn)移性ASPS成人患者，其中4例獲得了PR［13］。因此，cediranib治療ASPS成人患者的療效已得到Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，其為口服TKI，使用方便，患者依從性高。

1.3 帕唑帕尼（pazopanib）

Pazopanib是一種特異性靶向血管生成和腫瘤增殖相關(guān)受體的小分子TKI，作為新型多靶點(diǎn)抗血管生成劑，能有效地抑制VEGFR、PDGFR和KIT，抑制譜與sunitinib相似［14］。2012年4月，pazopanib已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐盟批準(zhǔn)為治療成人晚期軟組織肉瘤的靶向藥物［15］。然而，由于pazopanib不能透過血腦屏障，限制了其在腦轉(zhuǎn)移ASPS患者中應(yīng)用［16］。Kim等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，使用800 mg日劑量的pazopanib治療6例轉(zhuǎn)移性ASPS，1例獲PR（ORR為16.7%），5例獲SD；中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月，mPFS為5.5個(gè)月，mOS未及，試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。而另一項(xiàng)回顧性分析中，30例晚期ASPS患者中，18例在治療前使用了其他抗腫瘤血管生成藥物，在可評(píng)估的29例患者中，1例完全緩解（complete response，CR），7例PR，17例SD，4例PD，中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月，mPFS為13.6個(gè)月，1年P(guān)FS率為59%，mOS未及［18］。2019年版NCCN指南據(jù)此將pazopanib作為ASPS全身治療推薦用藥（2A類證據(jù)，即NCCN一致認(rèn)為此項(xiàng)干預(yù)是合適的）。值得注意的是，有病例報(bào)道顯示，晚期ASPS患者使用pazopanib超過3年，無論原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶均獲得客觀緩解，直至出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移而停藥［19］。值得注意的是，pazopanib的不良反應(yīng)可控，且也為口服藥物，能提高患者的依從性，因此，有望成為治療除腦轉(zhuǎn)移外的晚期ASPS一線藥物。

1.4 阿帕替尼（apatinib）

Apatinib是中國(guó)自主研制的一種新型的口服小分子TKI，對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性，能有效地抑制靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，從而達(dá)到抑制腫瘤的目的。2014年，apatinib獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)上市，目前可用于三線及三線以上的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。目前，apatinib治療ASPS的臨床數(shù)據(jù)僅基于病例報(bào)告及回顧性分析。Min等［20］回顧性分析了6例使用500 mg日劑量的apatinib進(jìn)行治療的晚期ASPS患者，其中1例獲得CR，5例PR，結(jié)果令人滿意。而另一份病例報(bào)告顯示，apatinib對(duì)肺轉(zhuǎn)移的ASPS具有很好的療效［21］。然而，上述研究缺乏大宗報(bào)道和臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，僅作為經(jīng)驗(yàn)用藥。有關(guān)apatinib靶向治療軟組織肉瘤的國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中晚期難治性ASPS或ASPS肺轉(zhuǎn)移患者均在入組范圍，結(jié)果值得期待。

1.5 安羅替尼（anlotinib）

Anlotinib是一種可口服的多靶點(diǎn)TKI，能有效地抑制VEGFR、PDGFR、KIT等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。2018年5月，中國(guó)自主研發(fā)的anlotinib通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）優(yōu)先審評(píng)審批程序獲準(zhǔn)上市，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。近期，一項(xiàng)anlotinib治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，對(duì)入組的166例患者應(yīng)用12 mg日劑量的anlotinib進(jìn)行治療，其中ASPS組（n=13）的ORR最高，約為46%（6例獲PR），12周PFS率為77%，mPFS為21個(gè)月，mOS未 及［22］。根據(jù)此項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，anlotinib有望成為晚期難治性ASPS患者的一線治療藥物，后續(xù)anlotinib治療ASPS的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待有更充足的樣本量以全面評(píng)估anlotinib治療ASPS的有效性和安全性。

1.6 索拉非尼（sorafenib）

Sorafenib作為一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤新生血管形成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重抗腫瘤活性。鑒于sorafenib對(duì)晚期腎癌、原發(fā)性肝癌和惡性黑色素瘤有很好的療效，已經(jīng)被NMPA列為中晚期肝癌患者治療的基本藥物。何新紅等［23］回顧性分析了9例晚期肢體ASPS患者經(jīng)動(dòng)脈介入栓塞化療聯(lián)合sorafenib治療的療效及安全性，經(jīng)過治療后，原發(fā)病灶并無明顯縮小，但病灶液化壞死明顯，患者疼痛、行動(dòng)障礙等癥狀明顯緩解。提示介入栓塞化療聯(lián)合sorafenib治療可顯著改善晚期ASPS患者腫瘤局部癥狀及相關(guān)并發(fā)癥，顯著提高生活質(zhì)量，短期生存獲益好。從sorafenib的作用機(jī)制和此項(xiàng)研究結(jié)果看，其作用主要為抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而非細(xì)胞毒效應(yīng)，具有潛在廣譜的抗腫瘤作用，可作為晚期ASPS治療的重要補(bǔ)充。

1.7 阿昔替尼（axitinib）

Axitinib是一種口服的小分子TKI，作用靶點(diǎn)為VEGFR的三種亞型，用于其他系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌。近期，一項(xiàng)axitinib治療兒童和青少年復(fù)發(fā)性或難治性實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服axitinib每天2次，每次的劑量為2.4 mg/m2，治療ASPS患者1例獲得了PR［24］。然而，由于個(gè)體差異的存在，不足以體現(xiàn)axitinib在ASPS治療上的真實(shí)療效，仍待后續(xù)大規(guī)模的臨床病例分析和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

1.8 貝伐單抗（bevacizumab）

Bevacizumab是一種人工合成的重組人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，可特異性地與VEGF結(jié)合，阻止后者與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGFR結(jié)合，從而延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，bevacizumab的抗腫瘤活性也可以影響腫瘤的血管組織壓力和通透性，從而促進(jìn)化療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞。該藥于2004年2月初次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，在臨床上一般不單獨(dú)運(yùn)用而常與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)用，用于治療結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等。Mir等［25］報(bào)告1例90歲ASPS肺部轉(zhuǎn)移女性患者，經(jīng)37.5 mg/d的sunitinib治療后，因耐受性差減量至25 mg/d，同時(shí)開始每2周以 10 mg/kg的劑量靜脈注射bevacizumab，該患者經(jīng)過16個(gè)月以上的治療，療效顯著，主觀感受如疼痛等顯著緩解，肺部轉(zhuǎn)移灶獲得PR。因而得出結(jié)論，bevacizumab和sunitinib兩種同樣針對(duì)VEGFR的靶向藥物在臨床治療上似乎存在某種協(xié)同作用。同樣，Conde等［26］報(bào)道了1例5歲轉(zhuǎn)移性ASPS女性患者使用bevacizumab聯(lián)合塞來昔布（celecoxib）治療，2個(gè)月后病灶縮小30%。然而，上述個(gè)案報(bào)道缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不能排除個(gè)體差異的影響?；赽evacizumab自身抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的作用特點(diǎn)，協(xié)同增強(qiáng)其他藥物治療ASPS的療效，這在理論上是可行的。Bevacizumab聯(lián)合其他靶向藥物治療ASPS是否能帶來更好的臨床療效，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2 ASPS與靶向c-Met小分子TKI抑制劑

酪氨酸蛋白激酶c-Met，也稱肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）是由MET基因編碼的一種蛋白質(zhì)。腫瘤中異常的MET激活與預(yù)后不良相關(guān)，異?；钴S的MET可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管新生，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，并為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。有研究顯示，ASPS可通過TFE3上調(diào)而誘導(dǎo)MET基因激活和表達(dá)［27］。因此，c-Met可能成為ASPS治療的 靶點(diǎn)。

2.1 克唑替尼（crizotinib）

Crizotinib是靶向c-Met、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和ROS1受體的TKI。2011年，crizotinib在美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。近期，一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估crizotinib治療TFE3基因重排ASPS患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已見報(bào)道，以250 mg每日2次的劑量口服藥物治療后，在可評(píng)估的45例患者中，40例MET陽性的患者有1例獲得PR，35例獲得SD，1年P(guān)FS率為37.5%，1年OS率為97.4%；而4例MET陰性的患者中，1例獲PR，3例SD，1年P(guān)FS率為50%，1年OS率為75%；1例MET表達(dá)未知的患者在17個(gè)療程用藥后PD［28］。從該試驗(yàn)可以推測(cè)，crizotinib對(duì)TFE3基因重排的ASPS患者有一定的治療作用，對(duì)于常用抗血管生成靶向藥物耐藥或療效欠佳的ASPS患者，考慮對(duì)其進(jìn)行MET基因檢測(cè)，可成為一種新的治療選擇。

2.2 卡博替尼（cabozantinib）

Cabozantinib是一種口服小分子TKI，主要靶點(diǎn)為c-Met和VEGFR2。2016年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)cabozantinib用于二線治療腎癌。在ASPS方面，Mukaihara等［29］通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，cabozantinib和達(dá)沙替尼（dasatinib）的抗ASPS細(xì)胞活性強(qiáng)于pazopanib，認(rèn)為c-Met可能是ASPS的潛在治療靶點(diǎn)，cabozantinib可能是ASPS患者（包括那些pazopanib耐藥的ASPS患者）特別有效的治療選擇。隨后，Chuk等［30］發(fā)起了一項(xiàng)兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，形成了兒童組報(bào)告，結(jié)果顯示，cabozantinib治療兒童復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤的日劑量為40 mg/m2，1例ASPS患兒獲SD。后續(xù)Ⅱ期試驗(yàn)已在籌備中，期待其在ASPS方面的更多臨床結(jié)果。

3 ASPS與免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來，隨著基礎(chǔ)免疫學(xué)和腫瘤生物學(xué)的迅速發(fā)展，腫瘤免疫治療已然成為繼手術(shù)、放療、化療三大常規(guī)腫瘤治療之后的第四大治療方式。由于腫瘤免疫治療在清除少量、殘余腫瘤細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用，在常規(guī)治療使腫瘤負(fù)荷盡可能降低后，免疫治療可取得更好的療效［31］。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可激活人體自身免疫應(yīng)答效應(yīng)，以對(duì)抗腫瘤，具有更持久的療效。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物靶點(diǎn)主要為溶細(xì)胞性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytolytic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）/CD152、程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）/CD279和程序性死亡受體-配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1)。在一項(xiàng)I期免疫治療試驗(yàn)中，共入組4例ASPS患者，其中3例使用抗PD-L1單抗為基礎(chǔ)的免疫治療，2例獲PR，1例SD；另1例使用抗PD-1單抗也獲SD，提示進(jìn)一步評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制在ASPS治療中的作用是有必要的［32］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)ASPS患者的療效分析，目前仍缺乏大樣本報(bào)告和臨床試驗(yàn)研究，仍待更全面的臨床研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

3.1 帕姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）

Pembrolizumab和nivolumab均為抑制PD-1的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)關(guān)于pembrolizumab聯(lián)合axitinib治療晚期ASPS和其他軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已有初步報(bào)道，其中ASPS患者入組11例，治療方案為每21 d靜脈注射pembrolizumab 200 mg，口服axitinib每天2次，每次的劑量為5 mg，結(jié)果顯示，3個(gè)月PFS率為90.9%，ORR為45.5%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為72.7%，不良反應(yīng)可耐受［33］。而在一項(xiàng)個(gè)案報(bào)告中，nivolumab聯(lián)合pazopanib治療腦轉(zhuǎn)移ASPS患者，卻未達(dá)到令人滿意的療效；此外，nivolumab的使用導(dǎo)致了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），這是免疫檢查抑制劑特征性且值得注意的不良反應(yīng)［34］。上述研究均為聯(lián)合用藥，其中pembrolizumab聯(lián)合axitinib治療ASPS的療效已得到初步肯定，后續(xù)報(bào)道及臨床研究值得跟進(jìn)。值得一提的是，pembrolizumab也被寫入2019年版NCCN指南，作為2B類用藥推薦。

3.2 德瓦魯單抗（durvalumab）和曲美母單抗（tremelimumab）

Durvalumab是人源化免疫球蛋白IgG1κ的抗PD-L1單克隆抗體，能阻斷PD-L1與PD-1、CD80（B7.1）分子的相互作用。2017年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療在含鉑藥物化療期間，或含鉑藥物的新輔助化療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者。Tremelimumab則是一種針對(duì)CTLA-4的人源化IgG2單克隆抗體，尚未獲批。Lewin等［6］分別使用durvalumab單藥及聯(lián)合tremelimumab治療晚期ASPS患者2例，結(jié)果顯示，單藥治療患者12個(gè)月后出現(xiàn)PD；而聯(lián)合用藥患者獲PR，腫瘤縮小73%，持續(xù)時(shí)間已超過18個(gè)月。此外，他們對(duì)ASPS進(jìn)行基因組分析，發(fā)現(xiàn)存在分子錯(cuò)配修復(fù)缺陷的特征，認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是ASPS患者的有效治療 策略。

3.3 特瑞普利單抗（JS001）

J S 0 01是中國(guó)自主研發(fā)的一種重組人源化抗PD-1單克隆抗體，通過阻止PD-1與配體PD-L1、PD-L2的相互作用，從而重新激活免疫系統(tǒng)來識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞。2018年12月，NMPA有條件地批準(zhǔn)首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗JS001上市，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。一項(xiàng)J S 0 01治療晚期或難治性A S P S 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已有初步報(bào)道，12例ASPS患者計(jì)劃接受3 mg/kg 或10 mg/kg的JS001治療，每2周重復(fù)1次（最多6次），結(jié)果顯示，1例患者獲CR，2例PR，預(yù)計(jì)mPFS為12.4個(gè)月［35］。JS001在ASPS治療上顯示出了很好的療效，后續(xù)臨床研究值得期待。

4 結(jié)語

近10年來，由于基因工程和分子生物學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)步，把與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的重要蛋白分子作為攻擊靶點(diǎn)，已研發(fā)出了一些特異性抑制腫瘤細(xì)胞增殖擴(kuò)散或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶向藥物。此外，免疫治療異軍突起，更新了腫瘤治療從原先的依靠外界方式殺死腫瘤，到依靠自身免疫系統(tǒng)殺死腫瘤的方式，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療以其顯著的臨床療效而備受矚目，開辟了一條新的腫瘤治療途徑，取得了革命性的進(jìn)展。ASPS作為一種罕見的軟組織惡性腫瘤，對(duì)傳統(tǒng)放化療不敏感，長(zhǎng)期預(yù)后較差等特點(diǎn)導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的樣本量少、隨訪時(shí)間不足從而缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前治療ASPS所用靶向藥物以抗血管生成藥物為主，許多臨床試驗(yàn)正在開展，結(jié)果值得期待（表1）。進(jìn)一步研究潛在的或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的分子治療靶點(diǎn)，研制相應(yīng)的靶向藥物，個(gè)體化、規(guī)范化用藥，以期患者獲得最大的臨床效益，是我們醫(yī)療行業(yè)未來前進(jìn)的方向。

表 1 國(guó)內(nèi)外正在開展的針對(duì)ASPS的臨床試驗(yàn)Tab. 1 Clinical trial for ASPS being carried out at home and abroad