乳腺癌脊柱寡轉(zhuǎn)移的體部立體定向放射治療

石 薇 ，俞曉立

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，在26%～50%的乳腺癌患者中骨及附件為首發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生部位，在晚期乳腺癌中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)65%～75%［1-3］。脊柱是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移最常發(fā)生的部位，約占所有骨轉(zhuǎn)移病例的60%［4］。乳腺癌伴發(fā)的脊柱轉(zhuǎn)移多以溶骨性改變?yōu)橹?，常?dǎo)致骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SRE）的發(fā)生［5］，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。其治療以多學(xué)科參與的綜合治療為主，包括放療、化療、內(nèi)分泌治療及骨修復(fù)劑治療等［3，6-7］。放療是脊柱轉(zhuǎn)移局部治療的重要手段，在緩解疼痛、恢復(fù)功能及減少骨折等并發(fā)癥的發(fā)生上發(fā)揮著重要作用［3，8-11］。本文將回顧體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）乳腺癌及其他腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究。

1 “寡轉(zhuǎn)移”及其治療

Hellman等［12］在1995年提出了腫瘤“寡轉(zhuǎn)移”的概念，2011又進一步進行了闡述［13］?！肮艳D(zhuǎn)移”被認(rèn)為是腫瘤介于局限于原發(fā)病灶和發(fā)生廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩種狀態(tài)之間的一種中間狀態(tài)，其特點是腫瘤具有較低的轉(zhuǎn)移能力，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和部位有限。對于“寡轉(zhuǎn)移”狀態(tài)是否真正存在及其診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在尚無定論?，F(xiàn)階段，“寡轉(zhuǎn)移”一般定義為少于3～5個轉(zhuǎn)移病灶，累及少于2個不同的器官系統(tǒng)［13-14］。

對“寡轉(zhuǎn)移”病灶進行積極的局部治療（根治性手術(shù)和SBRT），在部分患者中可很好地控制轉(zhuǎn)移病灶，甚至治愈疾病。有研究報道，手術(shù)切除“寡轉(zhuǎn)移”病灶，例如直腸癌的肝臟轉(zhuǎn)移病灶［15-18］，多種腫瘤的肺轉(zhuǎn)移灶［19］，肺癌的腎上腺轉(zhuǎn)移［20］，治愈了部分患者?，F(xiàn)階段，對于SBRT，尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持其可以延長“寡轉(zhuǎn)移”患者的總生存（overall survival，OS）及無進展生存期（progression-free survival，PFS），數(shù)項臨床隨機對照研究仍在進行中，結(jié)果報道有限［21］。已有的報道包括最近發(fā)表的SBRT-COMET這項臨床Ⅱ期研究，該研究報道了在標(biāo)準(zhǔn)的姑息治療基礎(chǔ)上加入SBRT可以延長“寡轉(zhuǎn)移”患者（5個轉(zhuǎn)移灶）的OS［21］。此外，對于非小細(xì)胞肺癌，已有兩項臨床Ⅱ期研究報道提示，SBRT［22-23］或手術(shù)［23］，與單用維持治療相比，可以延長PFS。

對于乳腺癌“寡轉(zhuǎn)移”，Yoo等［24］于2015年回顧性分析了50例乳腺癌復(fù)發(fā)“寡轉(zhuǎn)移”患者（小于5個顱外轉(zhuǎn)移灶）接受SBRT治療，中位放療劑量為30 Gy（20～60 Gy）。所有50例患者均有骨轉(zhuǎn)移，7例患者有肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。5年的腫瘤局部控制（local control，LC）和3年的無遠(yuǎn)處進展生存（distant progressionfree survival，DPFS）分別為66.1%和36.8%。放療總劑量（≥50 Gy）增加可提高LC，5年的OS為49%。激素受體陽性，原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移，放療范圍充分包全病灶均與更好的生存相關(guān)。同時，有研究提示手術(shù)切除乳腺癌的“寡轉(zhuǎn)移”病灶（如肺、肝、胸骨、胸壁）能夠提高生存率甚至獲得長期的治愈［25-27］。

基于局部根治性治療（SBRT和根治性手術(shù)）對乳腺癌“寡轉(zhuǎn)移”的潛在治療作用，NRG發(fā)起了NRG-BR002（NCT02364557）這項臨床Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在探討局部根治性治療對PFS和OS的影響，預(yù)計2022年完成患者入組［28］。此外，探討SBRT在乳腺癌“寡轉(zhuǎn)移”中的價值的臨床研究還包括巴黎古斯塔夫·魯西癌癥研究所發(fā)起的STEREO-SEIN（NCT02089100）這項多中心Ⅲ期臨床研究［29］。

現(xiàn)有的研究提示在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，與其他惡性腫瘤相比，乳腺癌（尤其是分子分型較好的類型）在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后仍然可能有較長的生存 期［5,30］，在原發(fā)病灶或全身疾病控制的前提下，或可考慮積極治療脊柱寡轉(zhuǎn)移灶。

2 脊柱“寡轉(zhuǎn)移”的治療

對于脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤，Barzilai等［31］報道的來自AOSpine多中心前瞻性列隊研究EPOSO提示，“寡轉(zhuǎn)移”患者（定義為≤5個轉(zhuǎn)移灶）比“多發(fā)轉(zhuǎn)移”（＞5個轉(zhuǎn)移灶）具有生存優(yōu)勢。對于預(yù)后較好的脊柱“寡轉(zhuǎn)移”患者，局部治療（放療和手術(shù)）的策略應(yīng)該更為積極。

隨著放療技術(shù)的進展，放療的作用不僅局限于姑息止痛，還可以是根治的手段。SBRT被越來越多地應(yīng)用于臨床實踐，其不僅是姑息止痛，更多時候是根治的手段。SBRT又稱立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），美國放射治療及腫瘤學(xué)會（American Society for Therapeutic Radiology Oncology，ASTRO）將其定義為精準(zhǔn)地給予顱外病灶的高劑量的外照射。其特點包括：較少的放療次數(shù)（一般不超過5次），高定位精度，快速劑量跌落梯度和最大正常組織保護［32］。SBRT的放射生物學(xué)優(yōu)勢在于單次放療劑量提高帶來的更大的細(xì)胞殺傷效應(yīng)，使用有限的放療次數(shù)可以減少在更長放療療程中腫瘤加速增殖所帶來的負(fù)面影響。值得注意的是SBRT很適用于對傳統(tǒng)分割放療抵抗的腫瘤類型，對于這類腫瘤（如腎細(xì)胞癌、肉瘤等），SBRT仍然可以獲得良好的LC，或與高劑量照射的細(xì)胞殺傷性提高有關(guān)［33-38］。

在手術(shù)方面，較有代表性的手術(shù)方式是全脊椎整塊切除術(shù)（total en bloc spondylectomy，TES），由Tomita等［39-42］報道，TES通過將包括椎體和椎板在內(nèi)的整個脊椎進行切除從而達(dá)到對脊柱轉(zhuǎn)移癌的整塊切除。尤其適用于原發(fā)病灶控制的預(yù)計生存期較長（＞6個月）的“寡轉(zhuǎn)移”患者。文獻報道的TES的LC為80%～ 100%［39，43-53］。TES難度較大，具有較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，對手術(shù)醫(yī)師的要求很高。TES主要風(fēng)險為：① 失血過多；② 脊柱切除過程中損害主要血管；③ 脊髓損傷；④ 潛在的腫瘤細(xì)胞污染，特別是在椎弓根處的病灶內(nèi)切除；⑤ 截骨術(shù)后的脊柱的完全不穩(wěn)定［42］。TES操作難度高，并發(fā)癥發(fā)生率高，但可以同時取得病理學(xué)診斷結(jié)果。而SBRT具有無創(chuàng)性的優(yōu)點，但需要注意的是，既往的放療史或會使得再程SBRT的劑量受到限制而帶來不理想的LC。需綜合評估患者的情況來確定兩種局部根治性治療手段的可 行性。

3 脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤的治療策略選擇

對于脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤，目前尚缺乏高級別的證據(jù)來指導(dǎo)其局部治療策略的選擇。早在1986年Harrington［54］根據(jù)神經(jīng)受損或骨破壞程度將脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者分為5級，并推薦相應(yīng)的治療，包括系統(tǒng)治療、放療或手術(shù)。后又有一系列的治療決策系統(tǒng)用于指導(dǎo)脊柱轉(zhuǎn)移瘤的局部管理［55-57］。美國紐約斯隆-凱特琳紀(jì)念癌癥中心的NOMS系統(tǒng)對神經(jīng)病變（neurologic，低級別或高級別硬膜外脊髓壓迫［58］及有無脊髓?。?、腫瘤（oncologic，放療敏感或放療抵抗及先前接受過放療）、機械力學(xué)（mechanical，是否穩(wěn) 定［59］）以及系統(tǒng)情況（systemic，能否耐受手術(shù)）進行評估，制定脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的最佳局部治療策略（包括穩(wěn)定手術(shù)、分離手術(shù)、傳統(tǒng)分割外照射放療及SBRT）［56］。最近，Spratt等［57］提出了一個多學(xué)科的綜合算法來指導(dǎo)脊柱轉(zhuǎn)移瘤的管理。與先前的決策系統(tǒng)相比，該算法加入了與患者整體狀況和系統(tǒng)疾病控制有關(guān)的因素（如系統(tǒng)疾病的負(fù)荷、控制情況、系統(tǒng)治療的選擇）來對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者進行分層。需要指出，這些系統(tǒng)都沒有列出脊柱轉(zhuǎn)移灶數(shù)量對治療策略選擇的影響。

脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤的局部治療主要包括手術(shù)和放療?，F(xiàn)有一系列用于分層患者預(yù)后的模型，包括對于手術(shù)后患者預(yù)后分層的Tomita評分系 統(tǒng)［44］、Tokuhashi評分系統(tǒng)（最初版及修正 版）［60-61］以及對于SBRT后患者預(yù)后分層的脊柱轉(zhuǎn)移預(yù)后指數(shù)（prognostic index for spine metastases，PRISM）［62］等。上述預(yù)后分層模型對患者的一般情況、原發(fā)腫瘤類型、脊柱轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量，以及其他轉(zhuǎn)移情況等進行評分，根據(jù)預(yù)測的預(yù)后情況指導(dǎo)治療策略的選擇，采取姑息減癥治療或積極的潛在根治性局部治療。在患者預(yù)后分層的Tomita評分系統(tǒng)［44］、Tokuhashi評分系統(tǒng)（最初版及修正版）［60-61］中，乳腺癌與甲狀腺癌，前列腺癌等的脊柱轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是生長較為緩慢的，預(yù)后較好的病理學(xué)類型。另外，預(yù)后分層系統(tǒng)普遍都將孤立的或數(shù)目有限的脊柱轉(zhuǎn)移及有限的或可切除的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移列為良好預(yù)后 因素。

4 SBRT治療脊柱轉(zhuǎn)移

放療在骨轉(zhuǎn)移治療中的作用不僅局限于姑息止痛，還是潛在的根治手段。在乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的治療中的SBRT方案不盡相同，包括24～ 60 Gy/1～5次。脊柱SBRT靶區(qū)勾畫可參考國際脊柱放射外科聯(lián)盟的共識指南［63］。

SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移的臨床試驗的報道有下述幾項：放療方案、LC、毒性等信息見表1，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)見表2。

來自美國M D 安德森癌癥中心的C h a n g 等［64-65］先后報道了SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移的臨床Ⅰ期和臨床Ⅰ/Ⅱ期研究的結(jié)果。早期入組的患者，照射劑量多為30 Gy/5次，后期為縮短治療療程，照射劑量改為27～30 Gy，通常為3次，隔天1次，2012年報道的研究結(jié)果［66］，共納入149例患者，其中15例（10%）為乳腺癌。中位隨訪15.9個月（1.0～91.6個月），平均20.9個月（疾病穩(wěn)定為17.1個月），149例患者中的40例（27%）仍然存活，中位OS為SBRT治療后23個月（95% CI：18.6～27.2），1年和2年的生存率分別為68.5%（95% CI：60.1～75.4）和46.4%（95% CI：37.8～54.7）。41例（28.0%）患者腫瘤出現(xiàn)進展，中位進展時間為13個月（范圍＜1～101個月）。SBRT治療后6個月、1年和2年的PFS分別為86.1%（95% CI：79.4～90.7）、80.5%（95% CI：72.9～86.1）和72.4% （95% CI：63.1～79.7）。沒有報道4級及以上的毒性以及放療相關(guān)的脊髓病。

2012年美國MD安德森癌癥中心的Garg 等［67］發(fā)表的一項接受單次分割SBRT的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究。非腎癌轉(zhuǎn)移患者接受18 Gy/1次的放療，腎癌轉(zhuǎn)移患者接受24 Gy/1次的放療，該研究納入61例患者，其中5例（8%）患者為乳腺癌，所有患者擬治療的脊柱都未接受過放療，16例患者過去接受過脊柱手術(shù)。平均隨訪20個月，18個月的影像學(xué)LC為88%，OS為64%，所有患者的中位生存期為30.4個月。18個月無神經(jīng)功能惡化率為82%。沒有報道4級以上的毒性。

表 1 SBRT治療脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗Tab. 1 Phase Ⅰ/Ⅱ clinical studies investigating SBRT for spinal metastases

表 2 SBRT治療脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)Tab. 2 The inclusion and exclusion criteria of phase Ⅰ/Ⅱ clinical studies investigating SBRT for spinal metastases

另一項是RTOG 0631多中心研究［68-69］，該研究照射劑量為16 Gy/1次。允許納入3個不連續(xù)脊柱轉(zhuǎn)移病灶的患者，每個病灶可累及兩個連續(xù)的脊椎。該臨床Ⅱ期研究也證實了SBRT在治療脊柱轉(zhuǎn)移的可行性和精確性。RTOG 0631的Ⅲ期臨床試驗正在進行，對單次分割SBRT（16 Gy/1次或18 Gy/1次) 與8 Gy/1次的外照射在疼痛緩解、生活質(zhì)量方面進行比較。

此外，SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移的證據(jù)更多來自于回顧性或前瞻性的病例觀察，各研究報告的局控率為70%～100%［34-35，70-94］，與文獻報道的TES的局控率（80%～100%）［39，43-53］相似。Gerszten等［76］2005年報道的前瞻性隊列研究，是專門針對乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的研究，該研究納入50例乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者接受射波刀單次放療，總共68個病灶。腫瘤的最大放療劑量為15.0～ 22.5 Gy（平均為19 Gy）。50例患者中的48例以前接受過放療。在57例因疼痛接受放療的病灶中的55例（96%）疼痛出現(xiàn)長期緩解。在放療為主要治療手段的患者（8例）、影像學(xué)進展的患者（1例）和術(shù)后輔助放療的患者（1例）中，腫瘤獲得長期的影像學(xué)控制。

SBRT優(yōu)于常規(guī)放療的劑量跌落使得再程放療的可能性提高［89,92］。同時，多項研究也顯示，對傳統(tǒng)分割放療抵抗的腫瘤類型（如腎細(xì)胞癌、肉瘤等），使用SBRT仍然可以獲得良好的LC，考慮與高劑量照射的細(xì)胞殺傷性提高有關(guān)［33-38］。脊柱轉(zhuǎn)移病灶的LC受到多種因素的影響，與放療劑量［33，36，81］，脊柱轉(zhuǎn)移病灶的數(shù) 量［93］，疼痛神經(jīng)癥狀［75-76，78，93］及患者一般情況［93］等相關(guān)。此外，SBRT治療脊柱轉(zhuǎn)移的失敗模式多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［33，79，87］，提示良好的全身疾病控制對提高生存率至關(guān)重要。

現(xiàn)有的SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移的的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來自于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗及回顧性或前瞻性的病例觀察。因此，現(xiàn)階段SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移仍然處于臨床試驗探索階段。仍然需要前瞻性的臨床試驗進一步探討SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移的價值、適宜患者及最佳分割模式。

5 SBRT的不良反應(yīng)

SBRT的急性反應(yīng)包括皮膚紅斑，腰背部放療帶來的胃腸道反應(yīng)，頸胸部放療帶來的張口困難，吞咽痛，吞咽困難伴局部黏膜炎。上述不良反應(yīng)多為自限性，通過對癥支持治療后能夠恢復(fù)。也有接受單次分割SBRT同期化療的患 者［34］及脊柱轉(zhuǎn)移灶減壓分離手術(shù)后接受單次分割SBRT的患者［33］出現(xiàn)食管氣管瘺的個案報道。治療靶區(qū)內(nèi)的椎體會接受到照射，但通常不會影響脊柱椎體總體的造血功能。放療后也有再次出現(xiàn)疼痛者［95］，多為自限性的，有時與疾病的復(fù)發(fā)進展相關(guān)［83，93］。

SBRT的晚期反應(yīng)更需要重視。脊髓是最重要的結(jié)構(gòu)，需要通過精確擺位，圖像引導(dǎo)來確保劑量限制。與常規(guī)分割相比，SBRT的脊髓周圍劑量跌落更陡，并且較小體積的脊髓接受較高照射劑量。盡管相關(guān)脊髓毒性的報道較少［72，79，89，96-98］，但是鑒于接受SBRT的患者的隨訪時間較短，患者數(shù)較少，還是應(yīng)該謹(jǐn)慎限制正常組織及危及器官劑量?，F(xiàn)有報道的脊髓毒性有相當(dāng)一部分是發(fā)生在再程放療的患者中，迄今尚無再程放療脊髓限量的共識。Kirkpatrick等［99］報道，根據(jù)動物和人類的研究，每天接受2 Gy常規(guī)分割放療后6個月，脊髓的損傷至少能夠恢復(fù)25%。

骨放療后可出現(xiàn)晚期損傷和骨折。骨放療后發(fā)生的骨折很多是無癥狀的，只在影像學(xué)檢查時才被發(fā)現(xiàn)，所以其真實的發(fā)病率未知。另外，SBRT的劑量不是絕對均一，脊柱中易于發(fā)生骨折的部位接受的具體劑量不明確。

6 脊柱轉(zhuǎn)移的療效評估

早期的腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)來自于國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control， U ICC）［100］及世界衛(wèi)生組織（World Healt h Organization，WHO）［101-102］，其骨轉(zhuǎn)移的療效評價標(biāo)準(zhǔn)存在局限性，如只依據(jù)X線平片及放射性核素骨顯像而未綜合CT、MRI來評估［103-104］。而現(xiàn)在較為普遍使用的評價療效的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），則認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移病灶為不可測量的病灶，除了具有可辨識的具有軟組織成分的溶骨性或溶骨-成骨混合病灶，如軟組織成分符合可測量標(biāo)準(zhǔn)（大于1 cm），可用斷面影像成像技術(shù)如CT或MRI進行評估［105］。鑒于RECIST標(biāo)準(zhǔn)在評估骨轉(zhuǎn)移病灶上的缺失，來自美國MD安德森癌癥中心的Hamaoka等［106］于2004年在分析現(xiàn)有評估骨轉(zhuǎn)移治療效果的影像學(xué)方法的基礎(chǔ)上，針對僅有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌，提出了美國MD安德森癌癥中心標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)采用CT、MRI、X線平片及放射性核素骨顯像聯(lián)合，對骨轉(zhuǎn)移病灶的治療反應(yīng)進行評估。2010年，Hamaoka等［104］回顧性地在41例患者上證實了針對僅有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，美國MD安德森癌癥中心標(biāo)準(zhǔn)在區(qū)分對治療（化療和內(nèi)分泌治療）有或無反應(yīng)的患者方面優(yōu)于WHO標(biāo)準(zhǔn)，這還有待前瞻性研究進一步檢驗。

對于SBRT治療后的脊柱轉(zhuǎn)移病灶的評估，由SPINO團隊制定的一個療效評估報告指出現(xiàn)在尚無基于影像學(xué)的療效評價共識標(biāo)準(zhǔn)。該報告推薦采用MRI評估脊柱轉(zhuǎn)移病灶，SBRT治療后12～18個月內(nèi)，每2～3個月行MRI評估療效，以后每3～6個月行MRI評估療效。療效評價分為局部控制和局部進展，該報告提到需要考慮到骨轉(zhuǎn)移病灶SBRT治療后的假進展和壞死，推薦隨訪影像學(xué)以及必要時進行活檢來證實。對于SBRT后的疼痛反應(yīng)的評價，建議SBRT結(jié)束后3個月進行評估，推薦使用簡明疼痛評估量表（brief pain inventory，BPI），采用國際共識疼痛反應(yīng)終點（international consensus pain response endpoints，ICPRE）作為疼痛評估的 標(biāo)準(zhǔn)［107］。

7 乳腺癌脊柱寡轉(zhuǎn)移SBRT的治療總結(jié)

綜上所述，現(xiàn)階段尚無高級別的臨床證據(jù)來指導(dǎo)乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的治療策略。首先需要判斷原發(fā)灶是否控制及每個轉(zhuǎn)移灶是否都有潛在根治的可能性?，F(xiàn)階段，乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的積極的局部治療（根治性手術(shù)或SBRT）的價值及適宜患者尚在探索中。若評估后, 乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移擬接受根治性治療，需要確定具體的局部治療策略。SBRT［34-35，70-94］和TES［39，43-53］顯示出相似的、均較良好的腫瘤LC。TES具有操作難度高、并發(fā)癥發(fā)生率高的特點［42］，但可以同時取得病理學(xué)診斷結(jié)果。而SBRT具有無創(chuàng)性的優(yōu)點，但需要注意的是，既往的放療史或會限制再程SBRT的劑量或帶來不理想的LC。 需要綜合評估患者的脊柱的穩(wěn)定性［59］、腫瘤與脊髓的關(guān)系［58］、一般狀況（能否耐受手術(shù)）、既往放療史（正常組織限量）等來確定兩種局部治療手段的可行性。