早期乳腺癌術(shù)后靶區(qū)勾畫共識

楊昭志，孟 晉，馬金利，梅 欣，陳星星，張曉萌，張 麗，王小方，石 薇，馬學(xué)軍，俞曉立，章 真，郭小毛

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

放射治療在乳腺癌的綜合治療中具有重要的地位。在乳腺癌治療的不同階段，放射治療均不可或缺。其中，術(shù)后的輔助治療尤為關(guān)鍵。無論是保乳術(shù)后，還是乳房切除術(shù)后，放射治療可降低2/3的局部區(qū)域復(fù)發(fā)以及10%～15%的任意部位首次復(fù)發(fā)，提高乳腺癌特異性生存率，甚至提高總生存率［1-2］。

傳統(tǒng)的乳腺癌放射治療技術(shù)是基于解剖結(jié)構(gòu)，如體表標記、骨性標記等來確定靶區(qū)范圍。放射治療實施均采用二維治療技術(shù)，包括胸壁電子線野、胸壁及乳房的切線野、鎖骨上及腋窩的腋鎖野和內(nèi)乳野。射線的選擇包括鈷-60、高能X線或電子線單用或混合照射。2008年以前，兩項研究證明基于CT的三維適形放射治療（threedimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）或“野中野”調(diào)強放射治療（intensity- modulated radiation therapy，IMRT）優(yōu)于傳統(tǒng)的切線野加楔形板技術(shù)，3D-CRT在乳腺癌治療中的地位確立［3-4］。同時，對乳腺癌靶體積的精確性提出了越來越高的要求，很多研究探討了靶區(qū)勾畫的一致性。2010年，美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）推出了乳腺癌靶區(qū)勾畫共識［5］。2015年，歐洲放射腫瘤學(xué)會（European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ESTRO）推出了早期乳腺癌選擇性淋巴結(jié)放療乳腺癌靶區(qū)勾畫指 南［6］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院從2005年開始開展乳腺癌保乳術(shù)后3D-CRT，2009年開展胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)的靶體積勾畫及IMRT［7］。

然而臨床實踐和研究表明，基于體表標記和解剖標記來確定靶區(qū)范圍，直接從二維過渡到三維，乳腺癌照射的范圍比過去增大了［8］。在二維治療時代，照射野的邊界即為50%的等劑量線范圍，進入三維治療時代，根據(jù)這些標記勾畫的靶區(qū)需要至少90%以上的等劑量線包括。增大的照射范圍是否能帶來臨床獲益并不明確。眾所周知，隨著乳腺癌綜合治療技術(shù)的進步，乳腺癌術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)風險明顯下降。如病理N1期且未接受放療的患者，局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風險從20%已經(jīng)下降到10%甚至更低［1，9-11］。其次，在考慮放射治療獲益的同時，我們不能忽略放射損 傷［12-15］。照射的靶區(qū)越大，意味著心臟、肺、甲狀腺和肩關(guān)節(jié)及其周圍的肌肉組織接受的劑量越高。因此，擴大照射范圍是否能夠帶來臨床獲益，需要前瞻性臨床研究來證實。

鑒于已經(jīng)發(fā)表的靶區(qū)勾畫共識存在明顯差異，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科經(jīng)討論擬形成本中心乳腺癌靶區(qū)勾畫共識，主要參考了RTOG乳腺癌靶區(qū)勾畫共識及ESTRO指南，同時復(fù)習了國際上發(fā)表的臨床Ⅲ期研究［16-18］中對于靶區(qū)的定義、近10年發(fā)表的與靶區(qū)勾畫相關(guān)的文獻以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近10年來的乳腺癌放療臨床工作實踐［7，19-20］。本次共識定義的靶體積范圍是針對早期乳腺癌原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)的基本定義。在此基礎(chǔ)之上，對于局部晚期的患者，要根據(jù)影像學(xué)上淋巴結(jié)的位置和腫瘤侵犯累及的范圍來適當調(diào)整靶體積，制定個體化的計劃。

1 資料和方法

1.1 研究對象

任意選取2例女性乳腺癌患者：患者1，保乳術(shù)后，pT1N0M0；患者2，改良根治術(shù)后，pT2N2M0。

1.2 體位固定與CT掃描

2例患者均采取仰臥位，多功能體板或乳腺托架固定，雙手上舉放置于臂托上（通常成120°），頭位于正中，下頜略上揚，避免頸部出現(xiàn)皮膚皺褶?；颊?采用頸部面罩固定下頜骨。在CT掃描之前，用不透射線的線圈或點標記臨床可見或可觸及的乳腺外輪廓及胸壁疤痕。CT掃描層厚5 mm，掃描范圍從上頸部至腹部。將定位CT傳至治療計劃系統(tǒng)。

2 結(jié) 果

2.1 區(qū)域淋巴結(jié)

淋巴結(jié)的臨床靶體積（clinical target volume，CTV）命名為CTVn，腋窩第Ⅰ、第Ⅱ和第Ⅲ組分別定義為：CTVn_L1、CTVn_L2和CTVn_L3；肌間淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)和內(nèi)乳淋巴結(jié)分別定義為CTVn_INT、CTVn_SCN和CTVn_IMN（圖1～2）。

CTVn_L1腋窩第Ⅰ組淋巴結(jié)：通常上界為腋靜脈上緣上5 mm，或腋動脈出胸小肌外側(cè)水平，為避免對肱骨頭及周圍肌肉組織的照射，上界距離肱骨頭下及內(nèi)側(cè)1 cm；下界為第4側(cè)肋水平，包括前哨淋巴結(jié)位置。前界為胸大肌和胸小肌的側(cè)緣；后界在上方以肩胛下肌和三角肌前方胸背血管水平為界，在下方平背闊肌或三角肌與肋間肌水平連線，不要求把肌肉之間的向后突出的狹小間隙包入CTV，這主要基于該區(qū)域復(fù)發(fā)率非常低以及減少對正常組織的照射，降低肺的劑量。內(nèi)界在上方為腋窩第Ⅱ組的外側(cè)，下方為肋骨肋間?。煌饨鐬橐粭l假想的線，即胸大肌外側(cè)與三角肌前外側(cè)（上）或背闊肌（下）連線。這一組淋巴結(jié)是腋窩前哨淋巴結(jié)的常見位置，也是腋窩清掃時的重點區(qū)域。

圖 1 CTVn_SCN、CTVn_L1/2/3、CTVn_INT和CTVn_IMN的部分示意圖Fig. 1 Partial schematic diagrams of CTVn_SCN, CTVn_L1/2/3, CTVn_INT and CTVn_IMN

CTVn_L2腋窩第Ⅱ組淋巴結(jié)：這一組淋巴結(jié)位于胸小肌的后方。通常上界也為腋靜脈上緣上5 mm或腋動脈上緣，下界為胸小肌下方，前界為胸小肌后緣，后界為腋靜脈后方5 mm或肋骨肋間肌前方，內(nèi)側(cè)界為胸小肌內(nèi)側(cè)緣，外側(cè)界為胸小肌的外側(cè)緣。這一組淋巴結(jié)也是腋窩清掃時的重點區(qū)域。

CTVn_L3腋窩第Ⅲ組淋巴結(jié)：這一組淋巴結(jié)又稱“鎖骨下”或“腋頂”淋巴結(jié)。通常上界為鎖骨下靜脈上5 mm或鎖骨上動脈上緣，下界為鎖骨下靜脈下5 mm，前界為胸大肌，后界為腋靜脈后方5 mm或肋骨肋間肌前方，內(nèi)側(cè)界為鎖骨頭水平處鎖骨下靜脈與頸內(nèi)靜脈結(jié)合部，外側(cè)界為胸小肌內(nèi)側(cè)緣。這一區(qū)域常規(guī)情況下不做清掃，是放療的重點區(qū)域之一。

CTVn_INT肌間淋巴結(jié)：這一組淋巴結(jié)在胸小肌前方與CTVn_L2伴行，又稱“Rotter's”淋巴結(jié)。上界為腋靜脈上緣上5 mm或腋動脈上緣，下界為胸小肌下方，前界為胸大肌后緣，后界為胸小肌前緣，內(nèi)側(cè)界為胸小肌內(nèi)側(cè)緣，外側(cè)界為胸小肌的外側(cè)緣。這一區(qū)域是術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)的常見位置之一。

圖 2 改良根治術(shù)后胸壁CTV_CW的部分示意圖Fig. 2 Partial schematic diagrams of CTV_CW of chest wall after modified radical mastectomy

CTVn_SCN鎖骨上淋巴結(jié)：鎖骨上淋巴結(jié)在這里指鎖骨上內(nèi)側(cè)組淋巴結(jié)，是最常見的鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)位置。上界為環(huán)狀軟骨下緣；下界為頸內(nèi)靜脈與鎖骨下靜脈結(jié)合水平；前界為胸鎖乳突肌或鎖骨內(nèi)側(cè)；后界為斜角肌前緣；內(nèi)側(cè)界包括頸內(nèi)靜脈，但不包括甲狀腺及頸總動脈；外側(cè)界在上方為胸鎖乳突肌，下方為第1肋鎖骨結(jié) 合處。

CTVn_IMN內(nèi)乳淋巴結(jié)：80%內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)位于1～3個肋間隙。這一組淋巴結(jié)包括內(nèi)乳動靜脈周圍5 mm范圍。內(nèi)乳淋巴結(jié)在上界與鎖骨上（CTVn_SCN）下界銜接；下界為第4前肋上緣，如果腫瘤位于內(nèi)下方，下界可以考慮延伸至第5前肋上緣；前界為內(nèi)乳血管前緣；后界為胸膜；內(nèi)側(cè)界為內(nèi)乳血管（靜脈）內(nèi)側(cè)5 mm，但在第一肋間隙以上內(nèi)乳靜脈折向深面，在此以上至鎖骨上野下界為內(nèi)乳動脈內(nèi)側(cè)5 mm；外側(cè)界為內(nèi)乳血管（動脈）外側(cè)5 mm。

2.2 胸壁

胸壁CTV（CTV_CW）參考臨床標記及以下的解剖邊界，胸壁疤痕應(yīng)該完全包括在CTV_CW內(nèi)，手術(shù)引流口不強制包括在CTV_CW內(nèi)。上界為鎖骨頭下緣或參考臨床標記及對側(cè)乳腺上緣；下界參考對側(cè)乳腺皺褶；內(nèi)界不超過胸骨旁；外界參考臨床標記及對側(cè)乳腺外側(cè)界，一般不超過腋中線水平；前界為皮膚；后界不包括肋骨、肋間肌、胸大肌，如果患者臨床分期為T4a和T4c期，即胸肌或肋骨肋間肌侵犯，則包括相應(yīng)的胸肌或肋骨肋間肌。然而，患者在接受乳房切除術(shù)后，皮膚及皮下組織很薄，有時候緊貼胸肌或肋骨肋間肌，因此，即使沒有胸肌或肋骨肋間肌侵犯，在臨床實際勾畫CTV_CW的時候需要包括臨近的胸肌或肋骨肋間肌幾毫米，從而彌補實際體積的不足（圖1～2）。

2.3 保乳術(shù)后的瘤床及乳腺

瘤床（tumor bed，TB）：保乳術(shù)后的瘤床，指的是腫塊切除術(shù)后的術(shù)腔，隨著術(shù)后血腫、血清腫的吸收，肉芽組織形成、機化以及纖維化，最終局部形成區(qū)別于正常乳腺組織的術(shù)后復(fù)合物。術(shù)后改變在CT上的可視性差異較大。如果在手術(shù)中采用鈦夾標記術(shù)腔的各個邊緣，即在內(nèi)外前后頭尾方向各標記至少一個鈦夾，則不同醫(yī)師瘤床勾畫的一致性明顯提高。因此，瘤床的定義為：術(shù)后改變，包括術(shù)后的血腫、血清腫以及術(shù)中標記的鈦夾（圖3）。

瘤床CTV（CTV_TB）：瘤床外擴1 cm，不包括胸肌、肋間肌、肋骨，前界位于皮下5 mm（圖3）。 乳腺CTV（CTV_B）：參考臨床標記的范圍及CT上可見的乳腺組織，包括瘤床CTV。上界參考臨床標記及CT可見乳腺組織上緣，最大胸鎖關(guān)節(jié)水平；下界參考臨床標記及CT可見乳腺組織下緣，或乳腺皺褶水平；內(nèi)界參考臨床標記及CT可見乳腺組織內(nèi)緣，不超過胸骨旁；外界參考臨床標記及CT可見乳腺組織外緣，或參考對側(cè)乳腺；前界為皮下5 mm，以包括乳腺組織為主，如果乳腺體積小，可以考慮皮下3 mm；后界不包括肋骨、肋間肌及胸大肌（圖3）。

圖 3 保乳術(shù)后TB、CTV_TB和CTV_B的部分示意圖Fig. 3 Partial schematic diagrams of TB, CTV_TB and CTV_B after breast-conserving surgery

3 討 論

制定乳腺癌靶區(qū)勾畫共識是臨床醫(yī)師學(xué)習、規(guī)范化治療的必要前提，也是開展乳腺癌相關(guān)臨床研究的基礎(chǔ)。盡管已經(jīng)存在RTOG共識和ESTRO指南，但兩者存在明顯的差異。RTOG共識強調(diào)根據(jù)解剖及體表標記，直接延續(xù)了二維時代的定義，但也給我們帶來了困惑：不管分期如何，胸壁CTV都包括皮膚及皮下組織，還包括了肋骨肋間肌，不能反映臨床分期對CTV的影響；不同分期的保乳術(shù)后的靶區(qū)定義有差異，這與乳腺癌保乳術(shù)后復(fù)發(fā)模式有沖突；沒有明確的肌間淋巴結(jié)的定義。ESTRO指南提示，乳腺保乳術(shù)后與乳房切除術(shù)后的CTV高度統(tǒng)一，但對于絕大部分中國乳房切除患者，采用皮下內(nèi)收5 mm作為前界很難操作；其次，ESTRO強調(diào)根據(jù)血管確定乳腺的邊界，在乳腺定位常規(guī)不進行增強掃描的情況下，識別乳腺內(nèi)血管的穿支以及胸外側(cè)動脈并不容易。再次，ESTRO指南對于鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)上界的定義存在一定的靈活性，給我們臨床實際操作帶來一定的困惑。鑒于這些存在的問題，我們根據(jù)本中心的臨床實踐，制定了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌靶區(qū)勾畫共識。

最近幾年國內(nèi)外一些作者研究了根據(jù)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的位置在CT上分布特征來探討RTOG以及ESTRO靶區(qū)共識對于區(qū)域淋巴結(jié)定義的充分 性［21-25］。這些研究所選對象參差不齊，包括Ⅳ期乳腺癌、臨床N3期的患者以及既往未放療的術(shù)后復(fù)發(fā)患者和放療后復(fù)發(fā)患者。分析這些結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果研究對象是首次診斷時沒有遠處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)患者，幾乎一致顯示82%～92%的淋巴結(jié)包含在ESTRO和（或）RTOG淋巴結(jié)CTV定義的范圍內(nèi)，同時也顯示放療后區(qū)域復(fù)發(fā)的患者絕大部分病灶仍然在野內(nèi)，提示放療后復(fù)發(fā)不單純與靶區(qū)范圍不夠有關(guān)。

在區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的位置，最常見的遺漏位于鎖骨上后外側(cè)組淋巴結(jié)，10%～48%的復(fù)發(fā)淋巴結(jié)位于鎖骨上后外側(cè)，并且鎖骨上后外側(cè)組復(fù)發(fā)常伴有遠處轉(zhuǎn)移。然而，乳腺癌輔助放療后的區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率目前已經(jīng)處于較低的水平，如丹麥82b及82c研究18年的聯(lián)合分析［26］顯示，放療組鎖骨上下的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為2.2%。MA20研 究［6］顯示，1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者放療后孤立的區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率僅為0.6%。

在臨床上擴大鎖骨上照射范圍是否能夠帶來臨床獲益仍然未知。最近對于前哨淋巴結(jié)1～2枚陽性患者的不同處理方式也給我們相似的提示，AMAROS研究［27］和Z0011研究［28］對于腋窩1～2枚陽性前哨淋巴結(jié)的處理方式不同，前者采用腋窩及鎖骨上放療，而后者主要采用保乳的切線野照射，僅1/5的患者加用腋窩及鎖骨上的照射，最終兩個研究的10年腋窩復(fù)發(fā)率相似，均小于2%，而對照組腋窩清掃后復(fù)發(fā)率均小于1%。盡管在絕對數(shù)值上有差異，但是兩組無病生存和總生存上差異并無統(tǒng)計學(xué)上的顯著性意義。因此，在現(xiàn)代綜合治療的背景下，擴大照射野范圍是否能夠帶來生存獲益是值得探索的。

目前沒有確切的臨床病理因素來預(yù)測哪些患者更傾向于鎖骨上后外側(cè)組患者轉(zhuǎn)移，根據(jù)這些回顧性資料和選擇性的病例在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者輔助治療中擴大放射治療的范圍需要慎重，但是我們也不排除可能在某些亞組中存在需要預(yù)防照射鎖骨上后外側(cè)組。因此，增加鎖骨上后外側(cè)組照射是否能夠帶來臨床獲益需要開展前瞻性臨床研究。然而，對于術(shù)后輔助治療且長期生存的患者來說，大部分患者可能還是從目前推薦的照射范圍中獲益。

需要指出的是，在設(shè)計輔助治療照射靶體積的時候，需要根據(jù)手術(shù)的范圍及治療前的影像學(xué)資料進行調(diào)整。如在臨床治療中很多患者進行了腋窩第Ⅰ組和第Ⅱ組清掃，勾畫殘留腋窩靶體積的時候僅需要勾畫腋窩第Ⅲ組以及部分未清掃的第Ⅱ組和肌間淋巴結(jié)，不需要包括完整的腋窩。接受新輔助化療的患者，有的淋巴結(jié)在影像上可能超過了我們目前定義的范圍，因此，在術(shù)后放療的時候建議完整包括原淋巴結(jié)所在區(qū)域。