絕經(jīng)后女性肌少癥

常建英 黃蓓 蔣鐵建

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長(zhǎng)沙 410078

肌少癥(sarcopenia)最早由1989年美國(guó)塔夫茨大學(xué)教授Irwin Rosenberg首次提出[1]，是一種與衰老有關(guān)的肌肉退行性萎縮，隨著人們對(duì)肌少癥的深入研究，2010年歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)根據(jù)肌少癥的病因，將其分類為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥[2]，繼發(fā)性肌少癥與營(yíng)養(yǎng)、疾病、活動(dòng)等相關(guān)，而原發(fā)性肌少癥排除其他外在因素，主要與年齡有關(guān)。2011年國(guó)際肌少癥工作組(International Working Group on Sarcopenia，IWGS)也公布了新共識(shí)，將肌少癥定義為：“與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和/或肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退”[3]。肌少癥是環(huán)境和遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病，多種風(fēng)險(xiǎn)因素和機(jī)制參與其發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制主要涉及遺傳以及營(yíng)養(yǎng)因素、運(yùn)動(dòng)減少、神經(jīng)肌肉功能減弱、肌細(xì)胞凋亡、增齡相關(guān)激素變化等[4]，其中與增齡相關(guān)的激素包括：胰島素、雌激素、雄激素、生長(zhǎng)激素和糖皮質(zhì)激素等[5-7]，其變化參與肌少癥的發(fā)病。而且肌少癥可能還具有性別依賴性，老年女性比老年男性肌少癥患病率高[8]，除了女性本身基礎(chǔ)肌肉質(zhì)量偏低外，可能還與女性絕經(jīng)性激素的變化有關(guān)，本文主要就肌少癥的診斷切點(diǎn)、篩查方法及絕經(jīng)后激素變化和增齡與肌少癥的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 肌少癥的診斷切點(diǎn)及篩查方法

肌少癥研究起步較晚，并且病因復(fù)雜，目前國(guó)際上尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，EWGSOP[2]，IWGS[3]，亞洲肌少癥工作組(AsianWorking Group for Sarcopenia，AWGS)[9]，以及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院基金會(huì)(Foundation for the National Institutes of Health，F(xiàn)NIH)[10]相繼公布了肌少癥診治共識(shí)，并制定了診斷切點(diǎn)(詳見表1)。EWGSOP提出建議使用低肌肉質(zhì)量和低肌肉功能(力量或性能)來診斷肌少癥，該共識(shí)指出使用這兩個(gè)診斷指標(biāo)的基本原理為：肌肉力量不僅僅取決于肌肉質(zhì)量，肌肉力量和肌肉質(zhì)量之間的關(guān)系不是線性的，因此僅僅根據(jù)肌肉質(zhì)量來定義肌少癥太狹隘，并且可能局限肌少癥的臨床意義，強(qiáng)調(diào)肌少癥的篩查指標(biāo)包括肌肉質(zhì)量、肌肉功能(身體活動(dòng)能力和肌肉力量強(qiáng)度)兩個(gè)方面。2012年美國(guó)FNIH[10]評(píng)估了美國(guó)社區(qū)老年人肌少癥的研究數(shù)據(jù)，重新制定了肌少癥的肌肉力量減弱和肌肉量減低的診斷切點(diǎn)。不同檢測(cè)方法肌少癥患病率不同，一項(xiàng)35個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果顯示雙能X射線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)測(cè)量，男性患病率為7%～9%，女性患病率為6%～11%；生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)，男性的患病率范圍為7%～19%，女性為9%～19%[11]。目前常用的肌少癥篩查方法總結(jié)如下。

肌肉質(zhì)量的測(cè)定目前有多種方法可以測(cè)量肌肉質(zhì)量，DXA是目前公認(rèn)的評(píng)估肌肉質(zhì)量的技術(shù)，此外超聲、CT、磁共振、PET等成像技術(shù)也是評(píng)估肌少癥患者肌肉質(zhì)量的有效方法。EWGSOP、IWGS、FNIH等[12]肌少癥診斷共識(shí)均提及采用DXA檢測(cè)肌肉質(zhì)量，DXA是分子水平分析身體成分的檢測(cè)方法，可檢測(cè)身體特定區(qū)域的脂肪質(zhì)量，肌肉質(zhì)量和骨密度，具有可行性、準(zhǔn)確性，輻射量低等優(yōu)勢(shì)。BIA通過向體內(nèi)引入小量交流電，計(jì)算電流在體內(nèi)肌肉水中的傳導(dǎo)及阻抗信息，進(jìn)而推算出體內(nèi)肌肉含量，具有價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好和便于攜帶等特點(diǎn)，可作為DXA的替代選擇，但具有精確度差的局限性。CT檢查可通過三維成像技術(shù)測(cè)量肌肉橫截面積，進(jìn)行肌肉體積評(píng)估，反映肌肉功能的強(qiáng)弱，CT可以實(shí)現(xiàn)肌肉的精準(zhǔn)分割，是公認(rèn)的測(cè)量肌肉定量的金標(biāo)準(zhǔn)，但其檢查成本及輻射劑量限制了其在肌少癥社區(qū)篩查中的廣泛應(yīng)用，主要應(yīng)用是作為金標(biāo)準(zhǔn)來校準(zhǔn)其他方法[13]。磁共振具有CT的優(yōu)點(diǎn)，且無放射損害，因?qū)Σ煌M織分子性質(zhì)具有高對(duì)比性，是目前評(píng)估肌肉質(zhì)量最準(zhǔn)確的方法，肌少癥表現(xiàn)為肌肉內(nèi)脂肪浸潤(rùn)，磁共振可用于測(cè)量肌肉脂肪化程度，但是核磁共振成像常受限于設(shè)備和成本，不適用常規(guī)篩查以及動(dòng)態(tài)評(píng)估。

肌肉功能測(cè)定包括身體活動(dòng)能力和肌肉力量強(qiáng)度兩個(gè)方面，評(píng)估肌肉功能的方法有很多，最常用的包括簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估法、日常步速評(píng)估法、計(jì)時(shí)起走測(cè)試以及爬樓試驗(yàn)、膝伸肌力、簡(jiǎn)易體能狀況量表等[14-15]。6 m步速測(cè)定是評(píng)估身體活動(dòng)能力的有效方法，而握力測(cè)試簡(jiǎn)單易行且廉價(jià)，可重復(fù)性好，與肌力相關(guān)性也較好，是評(píng)估肌肉力量的有效方法，但握力檢查并不能完全反映全身整體肌肉功能情況，而且還應(yīng)排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或腕管綜合征等疾病因素的影響，因而握力測(cè)試及其結(jié)果應(yīng)綜合其他評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析。膝伸肌力檢測(cè)也被廣泛用于肌肉力量的評(píng)估，并且在虛弱的老年受試者中顯示是可行性的，但是這種方法的參考數(shù)據(jù)是有限的。

肌少癥診斷流程由于肌少癥研究起步晚，目前尚無統(tǒng)一的篩查流程，結(jié)合國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究[2-3, 9]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)2016年制定的《肌少癥共識(shí)》[4]建議篩查與評(píng)估步驟總結(jié)如下：首先步速測(cè)定，若步速≤0.8 m/s，下一步測(cè)肌肉質(zhì)量，若肌肉質(zhì)量正常，排除肌少癥，若肌肉質(zhì)量減低，診斷為肌少癥；若步速大于0.8 m/s，下一步評(píng)估握力，靜息狀態(tài)下，若優(yōu)勢(shì)手握力正常(男性握力> 25 kg，女性握力>18 kg)，排除肌少癥，若握力低于正常值，則測(cè)肌肉質(zhì)量，若肌肉質(zhì)量正常，排除肌少癥，若肌肉質(zhì)量減低，診斷為肌少癥。步速和握力是最常用的評(píng)估肌肉力量及身體活動(dòng)能力的方法，但可能受骨關(guān)節(jié)疾病(如腰椎間盤突出癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)和體位等影響，肌肉質(zhì)量測(cè)量方法首選DXA，也可根據(jù)實(shí)際情況選擇使用BIA、MRI、CT等。

表1 男性和女性肌少癥診斷切點(diǎn)的建議Table 1 Recommendations for cut-off points for sarcopenia in men and women

注：SM(skeletal muscle mass)，四肢骨骼肌質(zhì)量；SMI(skeletal muscle mass index)，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)；BMI(body mass index)，體質(zhì)量指數(shù)；ALM(appendicular less mass)，四肢瘦體重。

2 絕經(jīng)后性激素水平的變化對(duì)肌少癥的影響

肌少癥的病因復(fù)雜，患病率高，老年絕經(jīng)后女性是高危人群，中國(guó)社區(qū)60歲以上老年人群肌少癥患病率為9.3%，其中男性為6.4%，女性為11.5%[16]，60及60歲以上的巴西人的肌少癥總體患病率為17.0%，男性患病率為12.0%，而女性患病率則高達(dá)為20.0%[17]，Baumgartne等[18]發(fā)現(xiàn)墨西哥老年人群的肌少癥患病率在絕經(jīng)后女性(<70歲)中約為23.6%，而男性(<70歲)為15.4%。隨著年齡的增長(zhǎng)，性腺功能逐漸減退，尤其是女性絕經(jīng)后由于卵巢功能的衰退，卵巢分泌的性激素減少，多項(xiàng)研究已證實(shí)雌激素對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)[19]、神經(jīng)免疫系統(tǒng)[20]等有重要影響。探討絕經(jīng)后性激素和增齡對(duì)肌肉組織的變化及其對(duì)女性肌少癥的影響有助于臨床干預(yù)，現(xiàn)歸納總結(jié)如下。

肌肉質(zhì)量女性30歲左右達(dá)到高峰，50歲以后逐漸下降，絕經(jīng)后每年下降0.6%，絕經(jīng)后最初3年下降最快[21-22]。肌肉組織受多種內(nèi)分泌激素影響，其中雌激素和睪酮在其合成代謝中具有重要作用，研究顯示睪酮水平隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低，但在絕經(jīng)后降低緩慢，對(duì)絕經(jīng)后肌肉質(zhì)量的影響不大[23]，一項(xiàng)關(guān)于肌少癥防治的薈萃分析[24]顯示老年人補(bǔ)充雄激素對(duì)肌肉質(zhì)量無明顯改善。絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量的降低與雌激素水平降低有關(guān)，雌激素對(duì)肌肉組織具有直接作用，肌肉細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核上均有雌激素受體[20, 25]，通過IGF-1、Akt、mTOR[26]等途徑介導(dǎo)合成蛋白質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雌激素通過介導(dǎo)炎癥及衛(wèi)星細(xì)胞增殖在骨骼肌修復(fù)和再生中起重要作用[27]。雌激素水平下降影響蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量降低。炎癥和氧化應(yīng)激促進(jìn)分解代謝，一項(xiàng)橫斷面研究顯示絕經(jīng)早期肌肉質(zhì)量減少與氧化應(yīng)激增加有關(guān)[28]，低濃度的E2作用于雌激素受體可刺激細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-1β[20]等炎癥因子，已知IL-1β、TNF-α和IL-6[29]等在肌少癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。絕經(jīng)后女性肌肉組織相關(guān)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)也發(fā)生明顯改變，比如蛋白水解、線粒體功能、能量代謝等，其變化參與肌少癥發(fā)病[30]。近幾年也有關(guān)于肌肉組織中性激素水平與肌肉質(zhì)量的研究[31]，發(fā)現(xiàn)肌肉組織中雌激素濃度與肌肉質(zhì)量及功能相關(guān)，但Baumgartner等[32]研究發(fā)現(xiàn)65歲以上老年女性雌激素水平與肌肉質(zhì)量及力量無關(guān)，目前絕經(jīng)后激素水平變化與肌少癥的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的研究。

肌肉組織成分骨骼肌纖維有Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維，根據(jù)肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MYH)基因表達(dá)的不同，Ⅱ型纖維又分為ⅡA、ⅡX、ⅡB型纖維[33]，在人體的骨骼肌中，多種肌纖維類型通常混合在單個(gè)肌肉群中，不同的肌肉群具有不同比例的纖維類型，Ⅰ型纖維為慢纖維，在絕經(jīng)后無明顯變化，而Ⅱ型纖維又稱為快纖維，在絕經(jīng)后顯著減少，與MYH2(ⅡA型)和MYH1(ⅡX型)的基因表達(dá)降低相關(guān)，導(dǎo)致肌少癥。老年人比年輕人Ⅱ型纖維減少18%，每根纖維的毛細(xì)血管數(shù)量減少23%[34]。髖部骨折的老年女性Ⅱ型纖維比老年健康女性及年輕健康女性顯著萎縮，肌少癥與Ⅱ型肌纖維萎縮有關(guān)[35-36]，易造成骨折。30歲以后肌纖維開始減少，與肌肉質(zhì)量減少的時(shí)間相同。絕經(jīng)后女性肌肉組織成分也發(fā)生變化，多項(xiàng)研究顯示65～80歲的女性每單位肌肉橫截面積的非收縮肌肉組織量(如肌內(nèi)脂肪)是年輕女性的兩倍，這與女性絕經(jīng)后雌激素水平降低，脂肪區(qū)域分布特異性降低有關(guān)[37-38]，目前對(duì)于肌肉組織成分的變化與絕經(jīng)關(guān)系的研究很少，需要進(jìn)一步更深細(xì)致的研究。

肌肉功能肌肉功能表現(xiàn)在多方面，包括穩(wěn)定性、靈活性、平衡性、肌肉耐力等，這些功能的正常發(fā)揮與肌肉力量密切相關(guān)，而隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉力量逐漸下降。50歲以后女性握力及膝伸肌力明顯下降[39]。多項(xiàng)研究已證實(shí)肌肉力量同肌肉質(zhì)量一樣，在女性絕經(jīng)后迅速降低，Samson等[40]報(bào)道55歲以后女性肌肉力量比男性下降迅速，55歲以后男性握力及膝伸肌力下降分別為23%和17.4%，女性則高達(dá)40.2%和28%。骨骼與肌肉系統(tǒng)共同維持老年人正常的運(yùn)動(dòng)功能，絕經(jīng)后雌激素水平不僅影響肌肉質(zhì)量，與老年人骨質(zhì)疏松癥也密切相關(guān)，雌激素水平與腰椎、髖部的BMD值和T值呈正相關(guān)，雌激素水平降低是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的病因之一。絕經(jīng)后雌激素水平降低，主要與卵巢分泌雌激素減少有關(guān)，另外部分與腎上腺分泌的睪酮芳香化轉(zhuǎn)化形成減少有關(guān)，Liu等[41]研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶低的中國(guó)絕經(jīng)后女性比對(duì)照組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)患病率高，認(rèn)為雌二醇(E2)/睪酮(T)可作為PMOP的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

3 絕經(jīng)后女性肌少癥治療

肌少癥的主要防治措施包括營(yíng)養(yǎng)療法、運(yùn)動(dòng)療法和藥物治療等。老年人肌肉質(zhì)量下降與蛋白質(zhì)代謝有關(guān)，絕經(jīng)后女性肌肉蛋白質(zhì)分解代謝大于合成代謝，肌肉細(xì)胞合成代謝抵抗性增加[24]，攝入足夠的蛋白質(zhì)是維持肌肉蛋白質(zhì)合成及提高肌肉質(zhì)量的基本條件，可以增加老年女性肌肉質(zhì)量及血IGF-1水平，促進(jìn)肌肉骨骼健康[42]。一項(xiàng)387例的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)高蛋白攝入組的老年女性較低蛋白攝入組的上下肢活動(dòng)能力強(qiáng)[43]。肉類含有人體必需氨基酸及豐富的生物活性化合物，如肌酸、肉堿、共軛亞油酸等，可以改善肌肉質(zhì)量，其中亮氨酸可以上調(diào)mTOR信號(hào)，增加蛋白質(zhì)合成，改善絕經(jīng)后女性肌少癥[25]。合理補(bǔ)充膳食營(yíng)養(yǎng)有利于改善肌肉質(zhì)量，但過多的能量攝入不僅不會(huì)改善肌少癥，反而會(huì)引起脂肪沉積。一項(xiàng)64個(gè)研究的薈萃分析建議每周食用5次肉類，每次113 g(220kcal，30 g蛋白質(zhì))，可以有效改善蛋白質(zhì)合成代謝抗性，提高肌肉質(zhì)量[44]。

多項(xiàng)研究已證實(shí)運(yùn)動(dòng)與膳食營(yíng)養(yǎng)協(xié)同對(duì)于提高絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量，改善肌肉功能具有重要意義。單純補(bǔ)充必須氨基酸能提高肌肉質(zhì)量，但對(duì)改善肌肉力量效果不明顯。運(yùn)動(dòng)在維持肌肉功能中起重要作用，老年人長(zhǎng)期臥床及制動(dòng)易導(dǎo)致肌肉萎縮，即使行走相對(duì)減少(每日步數(shù)減少)也會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量及力量顯著減少，增加肌少癥患病風(fēng)險(xiǎn)[45]。韓國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)老年人跌倒的首位原因是近五年活動(dòng)減少[46]。阻抗運(yùn)動(dòng)可以增加Ⅱ型肌肉纖維面積，改善肌肉功能[45]。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示蛋白質(zhì)、運(yùn)動(dòng)、維生素D以及鈣劑的合理補(bǔ)充可以改善絕經(jīng)后女性骨骼肌肉健康[47]。膳食營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)結(jié)合在絕經(jīng)后女性肌少癥的防治及改善肌肉功能方面意義重大，但肌少癥的病因復(fù)雜，具體防治措施需要更深一步的研究。

目前還沒有以肌少癥為適應(yīng)證的藥物，臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益，進(jìn)而擴(kuò)展用于肌少癥。包括同化激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β腎上腺能受體興奮劑、生長(zhǎng)激素等。而針對(duì)絕經(jīng)后女性肌少癥的藥物治療，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)性激素替代治療可以改善絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量，增強(qiáng)阻抗運(yùn)動(dòng)后的蛋白質(zhì)合成。性激素替代治療可以改善絕經(jīng)后女性肌肉組織的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，影響IGF-1和IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，改善胰島素敏感性[30, 48]，也可以通過調(diào)節(jié)肌細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)及細(xì)胞外基質(zhì)、能量代謝等途徑改善絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量及功能[49]。Sorensen等[48]研究發(fā)現(xiàn)為期3個(gè)月的雌孕激素周期替代療法與對(duì)照組相比可以增加絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量(+347 g vs-996 g，P<0.01)，減少脂肪質(zhì)量(-400 g vs +836 g，P=0.06)。Phillips等[50]研究發(fā)現(xiàn)激素替代治療可以改善肌肉質(zhì)量。但Hansen等[51]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性補(bǔ)充20 mg為期64周的雌激素(雌二醇植入劑)，肌肉質(zhì)量無明顯增加，但能使脂肪質(zhì)量減少，骨密度增加。一項(xiàng)167例的隨機(jī)對(duì)照研究顯示低劑量的雌激素(0.25 mg，17β-雌二醇)替代治療3年后絕經(jīng)后女性的肌肉質(zhì)量未見明顯變化[52]，考慮可能與雌激素劑量偏低有關(guān)，因此目前性激素替代治療用于防治肌少癥尚有一定爭(zhēng)議，需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)和進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)

肌少癥在老年人中患病率高，絕經(jīng)后女性又是肌少癥的高發(fā)人群，易導(dǎo)致跌倒、骨折，增加住院風(fēng)險(xiǎn)，影響多種疾病的預(yù)后。絕經(jīng)是女性無法避免的生理過程，雌激素水平降低影響骨骼肌肉系統(tǒng)，絕經(jīng)后女性肌肉組織在肌肉質(zhì)量、組成成分、肌肉功能等方面發(fā)生變化與肌少癥密切相關(guān)，研究絕經(jīng)對(duì)肌肉組織的影響機(jī)制，對(duì)絕經(jīng)后女性肌少癥的防治具有重要意義，但目前肌少癥的研究還處于探索階段，絕經(jīng)后激素變化和增齡與肌少癥的關(guān)系還有許多未知數(shù)，需要更深一步的研究。