類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒熱癥候患者臨床特征分析

陳光耀 ，李 杰 ，周 麗 ，張麗寧 ，徐 愿 ，羅 靜 ，陶慶文 ?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性累及小關(guān)節(jié)為主，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病[1]。RA的病理表現(xiàn)主要為滑膜炎和血管翳的形成，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致軟骨及軟骨下骨的侵蝕，未經(jīng)控制的RA往往最終會導(dǎo)致關(guān)節(jié)的強(qiáng)直與畸形[2]。中醫(yī)藥在治療RA過程中具有多途徑、多層次、多靶點的特點，在整體調(diào)節(jié)的同時能夠針對性的改善某些癥狀，在提高臨床療效的同時，還能夠降低使用西藥帶來的毒副作用[4]。辨證是RA中醫(yī)診療的核心，中日友好醫(yī)院全國名老中醫(yī)閻小萍教授認(rèn)為八綱辨證中的寒熱辨證在風(fēng)濕病的癥候分類中起到提綱挈領(lǐng)的作用，提倡“寒熱為綱”，將RA分為寒證與熱證進(jìn)行臨床辨證。本團(tuán)隊前期在“寒熱為綱”的辨證指導(dǎo)下研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腕關(guān)節(jié)超聲滑膜炎、超聲下血流信號及骨侵蝕陽性率熱證明顯高于寒證患者，維生素D水平熱證組低于寒證組，提示寒證與熱證有各自的臨床特征[5～7]。

本研究擬通過年齡、病程、RA相關(guān)抗體、炎性指標(biāo)、28關(guān)節(jié)疾病活動度（disease activity score in 28 joints，DAS28）、28 關(guān)節(jié)肌肉骨骼超聲下表現(xiàn)，探究RA患者寒熱證候下的臨床特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年4月～2018年4月就診于中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科住院及門診患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2009年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡18～75周歲。③無嚴(yán)重的畸形或關(guān)節(jié)功能喪失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他嚴(yán)重的風(fēng)濕性疾病。②合并其他重要臟器疾病。③關(guān)節(jié)外傷或關(guān)節(jié)置換患者。④妊娠期或哺乳期婦女。該研究經(jīng)過中日友好醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2017-7），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷及分組

①RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2009年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。②RA中醫(yī)寒證與熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，結(jié)合文獻(xiàn)擬定。

RA寒證主要癥狀：關(guān)節(jié)沉重冷痛，觸之發(fā)涼；次要癥狀：關(guān)節(jié)受涼、夜間疼痛加重，得溫痛減，舌色淡暗，舌苔白膩，脈沉緊或弦緩。

RA熱證主要癥狀：關(guān)節(jié)紅腫熱痛，觸之發(fā)熱；次要癥狀：關(guān)節(jié)皮色紅腫，口渴不欲飲，煩躁不安，舌色紅，舌苔黃膩，脈滑數(shù)[8]?；颊呷虢M后由2名臨床工作15年以上的主任醫(yī)師依據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行辨證，如以上2名主任醫(yī)師意見不統(tǒng)一，則尋求第3名主任醫(yī)師進(jìn)行評判。

1.2.2 獲取臨床資料

入組后收集患者血沉、C-反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子（RF）、抗CCP抗體等臨床數(shù)據(jù)，并由1名主治及以上醫(yī)師進(jìn)行體格檢查及問診，獲得28關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目（TJC28）、28 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目（SJC28）及患者自我評估（GH），并基于收集得到CRP依據(jù)公式完成DAS28的評估，DAS28＜2.60為病情緩解，2.60～3.20 為低疾病活動度，3.21～5.10 為中等疾病活動度，＞5.10為高疾病活動度[9]。

由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)、并有5年以上從業(yè)經(jīng)歷的風(fēng)濕科醫(yī)生依據(jù) 《風(fēng)濕性疾病的肌肉骨骼超聲——標(biāo)準(zhǔn)化操作及應(yīng)用》按照標(biāo)準(zhǔn)體位對掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)28關(guān)節(jié)進(jìn)行檢查，記錄其滑膜炎、多普勒血流信號（PD）、骨侵蝕指標(biāo)。其中滑膜炎定義為：關(guān)節(jié)腔內(nèi)異常低回聲，不可移動，難以壓縮。骨侵蝕的定義：2個垂直平面的關(guān)節(jié)腔的骨皮質(zhì)不連續(xù)，在超聲探查得到可疑骨侵蝕時，將探頭旋轉(zhuǎn)90°，并從另一垂直平面確定骨侵蝕的存在[10]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析。使用Mann-Whitney U檢驗2組間DAS28各等級間是否有差異。計量資料進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以x±s描述，用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，用四分位數(shù) M（P25，P75）進(jìn)行描述，采用非參數(shù)檢驗比較差異。

2 結(jié)果

2.1 熱證組與寒證組DAS28等級對比

表1 寒證組與熱證組DAS28各階段疾病活動度人數(shù)

表1示，熱證組與寒證組DAS28等級具有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2 熱證組與寒證組臨床因素對比

表2示，熱證組與寒證組相比較：年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；28關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)增多、壓痛數(shù)增多、超聲下28關(guān)節(jié)滑膜炎數(shù)增多、PD 數(shù)增多具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；Ln（RF+1）升高具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；Ln（CCP+1）不具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；患者自我評估增加、紅細(xì)胞沉降率升高、C反應(yīng)蛋白升高、DAS28升高，均具有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.01）。

表2 寒證組與熱證組臨床因素對比M（P25，P75）或（±s）

表2 寒證組與熱證組臨床因素對比M（P25，P75）或（±s）

注：與熱證組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

臨床因素 熱證組（n=67）寒證組（n=53）年齡（歲）59（45.5，65）51（43，63）病程（月）72（36，144）72（42，138）28關(guān)節(jié)腫脹數(shù) 2（1，4.5）1（0，2）**28關(guān)節(jié)壓痛數(shù) 6（4，9）2（1，3）**28關(guān)節(jié)超聲下滑膜炎數(shù) 6（4，11）4（2，6）**28關(guān)節(jié)超聲下PD數(shù) 1（0，2）1（0，1）*28關(guān)節(jié)骨侵蝕數(shù) 3（0，6）2（0，5）Ln（RF+1）（IU/ml）4.98（3.20，6.31）3.92（0，5.18）*Ln（CCP+1）（U/ml）6.18（3.80，7.07）5.872（3.28，7.18）患者自我評估（mm）50（50，70）40（30，45）**紅細(xì)胞沉降率（mm/h）50（22，82.5）22（11.5，40）**C 反應(yīng)蛋白（mg/dL）1.53（0.78，5.26）1.04（0.34，2.105）*DAS28 4.00±0.79 2.69±0.79**

3 討論

RA被認(rèn)為與虛、寒、濕、熱、瘀、痰等證候因素密切相關(guān)，同時基于這些證候因素形成了諸多的中醫(yī)辨證方法，目前尚未形成統(tǒng)一的意見[11]。其中寒熱辨證作為八綱辨證的重要組成部分，是對陰陽兩大總綱的直接反映，直接貫穿RA的疾病當(dāng)中?！毒霸廊珪酚袑Ρ园Y以寒熱為綱的認(rèn)識：“然痹本陰邪，故惟寒者多而熱者少，此則不可不察”。閻小萍教授通過文獻(xiàn)回顧及中醫(yī)證候頻數(shù)分析，認(rèn)為寒熱證候在RA中起到了綱領(lǐng)性的作用，始終貫穿于RA的病程之中[12]。進(jìn)而提倡以“寒熱為綱”統(tǒng)領(lǐng)RA的辨證，可以做到提綱挈領(lǐng)、執(zhí)簡馭繁，有利于臨床的推廣及科學(xué)研究。

既往研究表明，“寒”、“熱”證候具有其特定的臨床特征、對相關(guān)治療的反應(yīng)及生物學(xué)基礎(chǔ)。余娜等[13]人研究表明，熱證患者咳嗽、咳痰癥狀發(fā)生率，發(fā)生間質(zhì)性肺病的概率及 DAS28、ESR、CRP、抗CCP抗體等臨床指標(biāo)均高于寒證患者。多項臨床隨機(jī)對照實驗研究證明，基于“寒熱為綱”進(jìn)行辨證指導(dǎo)RA的治療，臨床療效確切[14；15]。不同的寒熱證型對于治療方案的選擇以及對治療的應(yīng)答也存在差異，采用甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶治療RA時寒證組1年的改善率為51.67%，2年后為88.52%，顯著高于熱證組的29.09%和57.4%[16]。呂誠等[17]通過采集外周血CD+4 T細(xì)胞并使用基因芯片技術(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RA寒證與熱證患者具有基因表達(dá)的差異。胡鋼鋒[18]研究表明，膝關(guān)節(jié)液的代謝組數(shù)據(jù)能準(zhǔn)確區(qū)分RA的寒證與熱證患者。以上研究提示寒熱辨證在臨床診療中具有較為重要的意義，同時客觀臨床指標(biāo)能夠為寒熱辨證提供依據(jù)。

本研究通過對寒證與熱證RA患者的臨床資料進(jìn)行收集發(fā)現(xiàn)，熱證組 DAS28、ESR、CRP、RF等多種反應(yīng)疾病活動度指標(biāo)明顯升高，提示熱證患者處于較高的疾病活動度狀態(tài)。RA患者多具有多關(guān)節(jié)損害特征，評估單個關(guān)節(jié)無法完全反映出個體超聲特點。本研究采用28關(guān)節(jié)肌肉骨骼超聲評估RA患者病理改變，能夠更加精確地反映了RA患者整體超聲特點。研究表明28關(guān)節(jié)超聲下滑膜炎數(shù)及28關(guān)節(jié)超聲下PD數(shù)熱證組均明顯高于寒證組，但骨侵蝕數(shù)目2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示28關(guān)節(jié)超聲下滑膜炎數(shù)及28關(guān)節(jié)超聲下PD數(shù)可能是寒熱證候差異的特征性表現(xiàn)之一。

本研究具有一定的局限性，僅初步對RA患者寒熱癥候間的臨床特征及28關(guān)節(jié)超聲下表現(xiàn)進(jìn)行了比較分析。在未來的研究中應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入更多的臨床因素，并使用邏輯回歸等統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行探究，從而確定影響寒熱證候的關(guān)鍵性因素。