12例闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特點

陳瑩瑩 ，邱旭東 ，張國超 ，史艷芬 ，祁志榮 ，譚煌英 ?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西結(jié)合腫瘤內(nèi)科；3.胃腸外科；4.病理科，北京 100029）

闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）屬于罕見腫瘤，發(fā)病率僅為 0.15～0.6/10萬，卻是闌尾惡性腫瘤中最多見的一種，約占30%～80%[1]。其臨床表現(xiàn)、輔助檢查不具典型性，常因其他原因行闌尾切除術(shù)經(jīng)病理偶然診斷。大多數(shù)預(yù)后良好[2]，但仍有少數(shù)患者一發(fā)現(xiàn)即為晚期，故提高對此病的認(rèn)識非常重要。中日友好醫(yī)院2013～2018年共收治23例闌尾NENs患者，現(xiàn)對其中資料相對完整的12例患者的臨床病理特點進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對此病進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集中日友好醫(yī)院2013年1月～2018年12月收治的資料完整的12例NENs患者的臨床及病理資料。其中男2例、女10例；年齡10～70歲，平均37.5歲，中位年齡40.5歲。其中＜18歲的3例，發(fā)病到就診時間3d～20年。8例腹痛、2例大便改變、1例子宮異常出血、1例不詳。所有患者均經(jīng)術(shù)后病理或穿刺活檢病理證實，資料完整且診斷明確。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法

病理學(xué)分級依據(jù)2010年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，將闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為（neuroendocrine tumor，NET）、闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC），再將其分為 G1、G2、G3 級[3]。 增殖活性低NET多為G1級和G2級，參考2013年版中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識[4]，G3級包括高增殖活性的NET以及低分化的NEC。

所有患者均經(jīng)術(shù)后病理或穿刺活檢病理證實為闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

1.3 隨訪方法

主要通過電話、短信、門診方式進(jìn)行隨訪，隨訪時間每半年～1年1次，詢問并記錄患者治療、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等情況。生存時間為自確診到末次隨訪時間或死亡時間，末次隨訪時間為2019年1月30日。

圖1 闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織病理學(xué)形態(tài)（A-C）

2 結(jié)果

2.1 臨床資料見表1

其中1例術(shù)前穿刺診斷明確，7例術(shù)前診斷為闌尾炎，1例為卵巢惡性腫瘤，1例為結(jié)腸腫物，1例為直腸NET術(shù)后，1例不詳。

僅6例患者行相關(guān)輔助檢查。5例行CT檢查：發(fā)現(xiàn)闌尾增粗異常1例，升結(jié)腸腸壁增厚1例。3例B超檢查中2例發(fā)現(xiàn)右側(cè)包塊。腫瘤標(biāo)記物檢查4例：異常者3例（1例CA125升高，1例CA125及 CA724均升高，MANEC患者 NSE升高）。3例內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉2例。2例行MRI檢查：1例發(fā)現(xiàn)盆腔實性占位，1例發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)影。消化道造影1例發(fā)現(xiàn)闌尾形態(tài)欠規(guī)則。

2.2 病理分級

12例NENs患者病理分級：分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（見圖1，封底）11例（NETG1 8例，NETG2 2例，NETG3 1例），混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。免疫組化：CgA陽性10例、陰性1例、未報1例；Syn陽性11例、陰性1例；Ki-67指數(shù)5例1%、3例2%、2例3%、2例30%。僅4例病理報告中描述腫瘤大小，均＜1cm。9例描述侵及范圍，侵及肌層4例、漿膜下4例、子宮附件1例。

2.3 治療方式

手術(shù)治療：11例患者經(jīng)手術(shù)切除闌尾后病理偶然發(fā)現(xiàn)該病。5例因術(shù)前考慮闌尾炎僅行闌尾切除術(shù)，2例闌尾切除術(shù)后再次行二次右半結(jié)腸切除術(shù)。1例因“卵巢腫瘤”手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)闌尾腫瘤，故子宮附件闌尾全切；1例因直腸NET術(shù)后回腸造瘺切闌尾；1例因結(jié)腸腫物切除闌尾；1例因闌尾根部腫物化膿切除闌尾及部分盲腸。藥物治療：2例患者曾行化療，方案為 XELOX、CAPTEM。

2.4 隨訪及預(yù)后

12例患者均得到隨訪，隨訪時間1～60個月。高增殖活性NETG3患者發(fā)生頸部、縱膈、腹盆腔等多發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡，MANEC患者發(fā)生子宮、附件轉(zhuǎn)移，1例NETG2患者不除腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余均未發(fā)生轉(zhuǎn)移。

3 討論

闌尾NENs大多位于闌尾尖端，臨床上無特異的癥狀和體征，極少會出現(xiàn)類癌綜合征，只有局部病變嚴(yán)重或廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時可能出現(xiàn)腹痛、包塊或腸梗阻等表現(xiàn)[5]。本組12例患者中女性多見，8例以腹痛為主要癥狀，多數(shù)被誤診為“闌尾炎”，與文獻(xiàn)報道一致。

不同于一般的腫瘤術(shù)前可通過各種輔助檢查對腫瘤的大體情況作出評估，闌尾NENs大多被偶然診斷，術(shù)前未能及時行詳盡的輔助檢查或術(shù)前檢查并未發(fā)現(xiàn)特殊，這也是易誤診、漏診的原因之一。本組患者中，僅6例患者行相關(guān)輔助檢查，包括CT、MRI、超聲、內(nèi)鏡、消化道造影等，發(fā)現(xiàn)闌尾異常者甚少，或僅提示炎性包塊，對闌尾NENs的確診存在難度。生化標(biāo)記物方面，有研究表明腫瘤負(fù)荷與血CgA水平有一定關(guān)系，當(dāng)闌尾NENs＜2cm時CgA可正常，而腫瘤較大時CgA值可能較高[6]。應(yīng)注意，血CgA水平易受 PPI藥物的應(yīng)用及心腎功能不全、肝硬化等多種疾病的影響，在解讀結(jié)果時應(yīng)當(dāng)充分考慮到以上情況。

表1 12例NENs患者臨床與病理資料

闌尾NENs的確診主要依靠組織病理學(xué)檢測，免疫組化較特異性標(biāo)記物中突觸素（Syn）和嗜鉻粒素A（CgA）是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通用標(biāo)記物，為必須進(jìn)行的項目，但L細(xì)胞型闌尾NENs可不表達(dá)CgA[7]。本組患者中66.7%為NETG1且術(shù)后均無轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，但也有1例NETG3患者確診時已為晚期，預(yù)后不佳，很快出現(xiàn)死亡。這也符合其分級越高、分期越晚，預(yù)后越差的特點。

治療上，闌尾NENs最主要且首選的治療方案為手術(shù)治療，大多可達(dá)到根治性的目的[8]。本組患者僅有2例行藥物治療，分別是MANEC、NETG3的患者，前者術(shù)后經(jīng)化療病情控制良好，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；后者的晚期患者曾先后接受多種方案效果不佳，病情急劇進(jìn)展致死亡，故晚期患者的確切治療方案有待于進(jìn)一步探索。

闌尾NENs總體預(yù)后較好[9]，SEER數(shù)據(jù)庫及相關(guān)的系列研究[10，11]顯示，局限性病變的5年生存率為94%，區(qū)域病變?yōu)?4.6%，伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時為33.7%。隨訪方面，推薦對于腫瘤＜1cm、1～2cm無淋巴結(jié)受累、R0切除之后的患者無需隨訪，但對于具有高危因素（如闌尾周圍深度浸潤、血管侵犯等）、R1切除、腫瘤＞2cm的患者，建議第一年每半年復(fù)查1次，以后每年復(fù)查1次[2]。本組患者均得到隨訪，除發(fā)現(xiàn)即為晚期患者快速死亡，其余均為生存狀態(tài)，符合文獻(xiàn)報道中闌尾NENs相對預(yù)后較好、生存率較高的特點。