厄他培南對比頭孢曲松治療成人復雜性尿路感染的Meta分析

高玲燕，劉雨玲，滿春霞，劉 樺

（航天中心醫(yī)院 藥劑科，北京 100049）

復雜性尿路感染（complicated urinary tract infection，cUTI）是指尿路感染同時伴有獲得感染或者治療失敗風險的合并疾病[1]。cUTI的經驗性治療方案包括氟喹諾酮類、2代或3代頭孢菌素、磷霉素氨丁三醇、脲基青霉素聯(lián)合β內酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類[1，2]。

頭孢曲松（ceftriaxone，CRO）屬于第三代頭孢菌素，具有半衰期長、安全性好、經腎排泄及尿中濃縮等優(yōu)勢[3～5]。 厄他培南（Ertapenem，EPT）屬于 I類碳青霉烯類抗生素，具有半衰期長、尿中濃縮、對產超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBL）和 AmpC 酶穩(wěn)定、不引起銅綠假單菌耐藥性增加等特點[6]。CRO和EPT均被廣泛用于cUTI的治療，但二者優(yōu)劣尚無定論 。本研究對已發(fā)表的EPT與CRO治療cUTI的RCT研究進行Meta分析，評價2種藥物的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane、CNKI、SinoMed、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年3月。中文檢索詞為厄他培南、頭孢曲松、尿路感染、腎盂腎炎、尿道炎、膀胱炎；英文檢索詞為Ertapenem、Ceftriaxone、Urinary tract infections、Pyelonephritis、Urethritis、Cystitis。

1.2 文獻的納入與排除

1.2.1 納入標準

（1）研究對象為成人 cUTI患者；（2）干預措施中試驗組為EPT，對照組為CRO；（3）結局指標為關于有效性、安全性和耐受性評價的數(shù)據(jù)；（4）原始文獻為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.2.2 排除標準

（1）非 RCT 研究；（2）綜述性文獻；（3）數(shù)據(jù)不完整研究；（4）藥動學或藥理學參數(shù)研究；（5）臨床試驗總結型文獻等。

1.3 資料提取與質量評價

由2位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧則討論解決或由第三方協(xié)助裁定。按照預先設計好的表格對納入文獻提取資料。

依據(jù)Cochrane Reviewers'Handbook系統(tǒng)評價手冊關于RCT質量評價標準進行評估：（1）隨機方法是否正確和充分；（2）是否采用盲法；（3）分配隱藏是否正確和充分；（4）是否全程隨訪，是否報告失訪人數(shù)，失訪人數(shù)是否在10%以內；（5）是否選擇性報告研究結果；（6）是否有其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3對納入研究的細菌清除率、不良反應發(fā)生率的RR值（relative risk）與95%CI（confidence interval）作為指標，繪制Meta分析森林圖。研究間的異質性使用I2進行評估，如果I2＞50%，說明研究間存在較大的異質性，用隨機效應模型進行合并分析，如果I2≤50%，說明研究間異質性低，用固定效應模型進行合并分析[7，8]。

2 結果

2.1 納入文獻及研究基本信息

共檢索到110篇文獻（PubMed 33篇、Embase 62篇、Cochrane 10篇、SinoMed 2篇、CNKI 2篇、萬方1篇），排除重復文獻、通過閱讀摘要明顯不符合納入標準的研究，最后細讀文獻，納入3篇符合標準、數(shù)據(jù)完整的關于EPT與CRO治療成人cUTI的 RCT 研究[9～11]。

表1展示了納入研究信息，研究均為多中心雙盲隨機對照試驗，且均對失訪和退出情況進行了說明。共納入1121例患者，且均為符合疾病定義標準的＞18周歲的需要使用胃腸外抗菌藥物治療的cUTI患者。3個RCT研究試驗組治療方案為 EPT 1g，Qd，對照組為 CRO 1g，Qd，Park 的研究中對照組為CRO 2g，Qd。研究的療程均為至少連續(xù)3次使用EPT和CRO后轉換成口服抗菌藥物，其中注射療程平均為4.78d，總療程平均為12.73d，符合cUTI推薦的10～14d的治療療程[5]。有效性方面，均提供了注射療程結束后（discontinuation of intravenous therapy，DCIV）和治療 5～9d后（test of cure，TOC）的細菌清除率。安全性和耐受性方面，均報道了臨床不良反應、實驗室不良反應及局部注射部位反應發(fā)生率。3個研究的Jadad評分分別為4分、4分和5分。

2.2 納入研究的偏倚風險評價

利用Stata 12軟件對細菌清除率、不良反應發(fā)生率進行Egger檢驗：TOC的細菌清除率P=0.401，DCIV的細菌清除率P=0.595，臨床不良反應發(fā)生率P=0.099，實驗室不良反應發(fā)生率P=0.536，表明發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性

分析TOC的合計細菌清除率，EPT組為89.13%、CRO組為90.51%，同質性檢驗χ2=0.07、P=0.96、I2=0%，提示無異質性，故采用固定效應模型計算 RR 合并值 0.99（95%CI：0.94～1.05），不同藥物組細菌清除率總效應Z=0.28，P=0.78，無顯著性差異（見圖1A）。表明胃腸外加口服治療療程后，EPT與CRO的細菌清除效果無統(tǒng)計學差異。

分析DCIV的合計細菌清除率，EPT組為98.71%、CRO組為95.45%，同質性檢驗χ2=1.54、P=0.46、I2=0%，提示無異質性，故采用固定效應模型計算 RR 合并值 1.03（95%CI：1.00～1.06），不同藥物組細菌清除率總效應Z=2.23，P=0.03，有顯著性差異（見圖1B）。表明EPT在DCIV的細菌清除效果優(yōu)于CRO。

2.3.2 安全性

EPT與CRO的臨床不良反應主要是惡心、腹瀉、嘔吐、頭痛，實驗室不良反應主要是丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高。臨床方面，EPT組的合計不良反應發(fā)生率為20.17%、CRO組為17.16%。異質性檢驗顯示 χ2=3.59，P=0.17，I2=44%，提示無異質性，故采用固定效應模型計算RR 合并值為 1.27（95%CI：0.99-1.62），合并效應量的檢驗結果Z=1.90、P=0.06，無顯著性差異（見圖1C）。實驗室方面，EPT組的合計不良反應發(fā)生率為6.00%、CRO組為5.33%。異質性檢驗顯示χ2=1.21，P=0.55，I2=0%，提示無異質性，故采用固定效應模型計算 RR合并值為 1.15（95%CI：0.72-1.86），合并效應量的檢驗結果Z=0.59、P=0.56，無顯著性差異（見圖1D）。

表1 納入研究的基本信息（EPT vs CRO）

圖1 EPT與CRO治療cUTI時的細菌清除率、不良反應及耐受性比較森林圖

2.3.3 耐受性

EPT與CRO主要的局部注射部位反應是靜脈炎、壓痛。EPT組的合計局部注射部位反應發(fā)生率為6.17%、CRO組為4.93%。異質性檢驗顯示χ2=1.54，P=0.46，I2=0%，提示無異質性，故采用固定效應模型計算得到RR值為 1.27（95%CI為0.77～2.07），合并效應量的檢驗結果 Z=0.93、P=0.35，無顯著性差異（見圖1E）。

3 討論

Meta分析結果顯示，在胃腸外加口服療程中，EPT與CRO治療cUTI的有效性、安全性及耐受性均無統(tǒng)計學差異，而胃腸外治療階段，EPT治療有效性優(yōu)于CRO。分析原因可能為尿路感染致病菌模式的改變，即產ESBLs耐藥菌株比例的增加。而頭孢類抗菌藥物對治療ESBLs陽性菌的療效差異很大，研究結果顯示，頭孢菌素對ESBLs陽性致病菌的敏感性只有1.1%，而對不產ESBLs的病原菌可達到96.7%，而EPT卻對多種酶穩(wěn)定，包括 ESBLs和 AmpC酶[12，13]。 3個 RCT提供的尿路感染致病菌分布及敏感性情況均提示ESBLs菌株的出現(xiàn)，所以這可能是導致EPT在靜脈注射療程結束時顯示出更好細菌清除效果的原因。

本研究的優(yōu)勢是所納入的文獻質量較高，具有多方面的一致性，同時考慮了抗生素的耐藥性，更具有參考意義。國內暫無2種藥物治療cUTI的藥效學及安全性比較，本研究填補了國內研究的空白。不足是所納入的研究時間間距較大。此外，由于抗生素耐藥性會隨著時間變化，所以耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)應定期公開，更多的關于EPT與CRO治療cUTI的研究應該展開。