胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的預(yù)測(cè)因素篩選及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建的單中心前瞻性研究

曹昕彤，申鼎成，黃耿文，林嘉晏，寧彩虹，李嘉榮，紀(jì)連棟，魏偉，陸曄斌

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科/胰膽外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰十二指腸切除術(shù)（pancreatic oduodenectomy，PD）后的主要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者術(shù)后遲發(fā)出血、腹腔感染甚至死亡最重要的原因[1-3]。精確地預(yù)測(cè)POPF并采取針對(duì)性的預(yù)防措施，對(duì)于降低PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率具有重要意義。本研究前瞻性收集中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2017年12月—2019年6月間84例PD術(shù)病例，研究POPF的預(yù)測(cè)因素，并建立相應(yīng)的POPF預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年12月—2019年6月，前瞻性收集中南大學(xué)湘雅醫(yī)院連續(xù)收治的84例行PD術(shù)的患者，其中男47 例（56.0%），女37例（44.0%）；年齡27～76歲，中位年齡58歲。手術(shù)方式包括78例經(jīng)典PD和6例保留幽門的PD（pylorus-preserving PD，PPPD）；病理類型包括胰腺癌28例（33.3%），十二指腸乳頭癌23例（27.1%），膽總管下段癌10例（12.0%），胰腺囊性腫瘤5例（6.0%），慢性胰腺炎5例（6.0%），十二指腸或胰腺間葉源性腫瘤5例（6.0%），壺腹癌3例（3.6%），胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤3例（3.6%），胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1 例（1.2%），膽總管炎性狹窄1例（1.2%）。

1.2 外科技術(shù)

消化道重建順序均采用Child 法，吻合完成后常規(guī)于胰腸吻合口前方和后方（或膽腸吻合口后方）各放置1根28 F腹腔引流管予以引流。胰腸吻合方式包括改良Blumgart吻合（modified Baumgart anastomosis，M-BA）[4]33例，單層端側(cè)套入式吻合（one-layer end to side dunking pancreaticojejunostomy，OESDP）[5]44例和胰管對(duì)黏膜吻合（duct-to-mucosa anastomosis，DMA）[6]7例。⑴ M-BA：以3-0 prolene線U型貫穿縫合胰腺全層及空腸黏膜后壁漿肌層，將胰管內(nèi)硅膠引流管通過空腸戳孔置入空腸內(nèi)，收緊U型縫線打結(jié)后帶針線反向縫合空腸前壁漿肌層，收緊打結(jié)，完成吻合。⑵ OESDP：沿空腸長(zhǎng)軸縱行切開約4～5 cm，胰管內(nèi)置硅膠引流管，將胰腺斷端完整套入空腸中，單層連續(xù)縫合胰腺實(shí)質(zhì)與空腸漿肌層，收緊打結(jié)，完成吻合。⑶ DMA：?jiǎn)渭冮g斷縫合胰腺實(shí)質(zhì)全層與空腸漿肌層，胰管內(nèi)置硅膠引流管，間斷縫合胰管與空腸漿肌層的前壁和后壁；外層以間斷縫合胰腺實(shí)質(zhì)和空腸全層進(jìn)行加固，完成吻合。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義

1.3.1 POPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年版胰瘺國(guó)際研究小組（International Study Group of Pancreatic Fistula，ISGPF） 的定義：術(shù)后＞3d 時(shí)，腹 腔引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3 倍，且與臨床治療及預(yù)后相關(guān)[7]，僅包括B 級(jí)和C 級(jí)POPF，不包括生化瘺（Biochemical leakage，BL）。BL：僅術(shù)后第3 天或以后腹腔引流液淀粉酶升高達(dá)正常值上限3 倍，而對(duì)臨床結(jié)局無(wú)任何影響。B 級(jí)POPF：滿足以下情況中的任意一種：⑴ 腹腔引流管留置時(shí)間＞3 周；⑵ 因POPF而改變了臨床治療方案；⑶ POPF 繼發(fā)胰周積液需經(jīng)皮或內(nèi)鏡下穿刺引流；⑷ POPF 相關(guān)出血需血管造影介入止血；⑸ POPF 導(dǎo)致感染，但無(wú)臟器功能衰竭。C 級(jí)POPF：滿足以下情況中的任意一種：⑴ 需再次開放手術(shù)處理POPF 相關(guān)并發(fā)癥（如假性動(dòng)脈瘤破裂出血、腹腔膿腫形成、吻合口破裂等）；⑵ POPF 導(dǎo)致器官功能衰竭；⑶ POPF 導(dǎo)致死亡。

1.3.2 術(shù)后膽瘺 指術(shù)后＞3 d 時(shí)，腹腔引流液膽紅素大于血清膽紅素正常值上限的3 倍或經(jīng)膽道造影檢查證實(shí)存在膽道滲漏[8]。

1.3.3 術(shù)后出血 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年版ISGPF的定義：包括腹腔出血和消化道出血兩種，并根據(jù)其是否發(fā)生在術(shù)后24 h 內(nèi)分為早期出血和遲發(fā)性出血[9]。

1.3.4 延遲性胃排空障礙 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年版ISGPF 的定義：指術(shù)后需持續(xù)胃腸減壓超過3 d、無(wú)法耐受經(jīng)口固體飲食直至術(shù)后第7 天或經(jīng)上消化道碘水造影證實(shí)存在胃蠕動(dòng)減弱[10]。

1.3.5 肺部并發(fā)癥 指術(shù)后經(jīng)血常規(guī)、痰培養(yǎng)、血?dú)夥治?、胸部X 線或肺部CT 等檢查診斷的肺部感染，胸腔積液，肺不張和ARDS 等。

1.3.6 術(shù)后并發(fā)癥等級(jí) 等級(jí)劃分參照Clavien-Dindo 分級(jí)系統(tǒng)，其中III 級(jí)及以上的并發(fā)癥被認(rèn)為是嚴(yán)重并發(fā)癥[11]。

1.3.7 胰瘺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（fistula risk score，F(xiàn)RS） 由Callery 等[12]最先提出，為用于評(píng)估POPF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，包含胰腺質(zhì)地、胰管直徑、病理性質(zhì)和術(shù)中失血量4 個(gè)指標(biāo)，分值范圍為0～10 分。術(shù)中通過主刀醫(yī)師觸診胰腺實(shí)質(zhì)判斷質(zhì)地軟硬，量尺測(cè)量胰管直徑，術(shù)后記錄術(shù)中失血量，并結(jié)合病理結(jié)果當(dāng)場(chǎng)評(píng)判FRS 分值。分值越高，提示POPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.4 圍術(shù)期管理

術(shù)后常規(guī)預(yù)防性使用抗生素以及營(yíng)養(yǎng)支持等治療，并根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)及患者術(shù)后情況選擇預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素。PD患者術(shù)后的腹腔引流管均采用延遲性拔管策略（留置時(shí)間≥7 d）。每例患者常規(guī)于術(shù)后第1天檢測(cè)腹腔引流液淀粉酶（drainage fluid amylase on postoperative day 1，DFA1）和腹腔引流液細(xì)菌培養(yǎng)（drainage fluid bacterial culture on postoperative day 1，DFBC1），并于術(shù)后第3、7天動(dòng)態(tài)復(fù)測(cè)腹腔引流液淀粉酶。若患者術(shù)后第7天腹腔引流液淀粉酶處于正常范圍，且引流管引流量＜10 mL/d，可排除POPF的診斷，并于次日拔除腹腔引流管。反之，則適當(dāng)延長(zhǎng)拔管時(shí)間，動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，其比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，其比較采用t 檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（范圍）[M（范圍）]表示，其比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸模型，篩選有意義的因素建立POPF 預(yù)測(cè)模型，并應(yīng)用受試者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進(jìn)行分析。以上均通過SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)并發(fā)癥及病死率分析

本研究84例患者中，共35例術(shù)后出現(xiàn)胰瘺，POPF率為41.7%（35/84）；其中B級(jí)者31例，C級(jí)者4例。無(wú)POPF者共49例，其中BL者10例，均未經(jīng)特殊處理而自行痊愈，且于術(shù)后3 周內(nèi)拔除腹 腔引流管。31例B 級(jí)POPF中，6例 因繼 發(fā)胰周包裹性積液或胰周感染而行經(jīng)皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD），2例因繼發(fā)遲發(fā)性腹腔內(nèi)大出血而行DSA栓塞止血，以上8例均于上述治療后好轉(zhuǎn)，其余23例均經(jīng)保守治療后痊愈。4例C級(jí)POPF均合并遲發(fā)性腹腔內(nèi)大出血，其中3例因低血容量性休克死亡，1例經(jīng)再次開腹手術(shù)后治愈，POPF病死率為8.6%（3/35）。

全組術(shù)后并發(fā)癥率為57.1%（48/84），術(shù)后30 d內(nèi)病死率為4.8%（4/84）；除POPF外，其它并發(fā)癥還包括術(shù)后出血13例（15.5%），術(shù)后膽瘺7例（8.3%），延遲性胃排空障礙4例（4.8%），肺部并發(fā)癥33例（39.3%）。與無(wú)POPF組比較，POPF組的術(shù)后膽瘺發(fā)生率（17.1% vs.2.0%，P＜0.05）、肺部并發(fā)癥發(fā)生率（71.4% vs.16.3%，P＜0.001）、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā) 生率（45.7% vs.8.2%，P＜0.001）均明顯升高；術(shù)后住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)[（20.1±9.1）d vs.（14.8±5.7）d，P=0.001]、住院費(fèi)用明顯增加[（11.6±3.5）萬(wàn)元vs.（9.6±2.2）萬(wàn)元，P＜0.01]；而在延遲性胃排空障礙、術(shù)后出血、術(shù)后30 d內(nèi)病死率和再入院率等方面則兩者均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表1）。

2.2 POPF 的腹腔引流液菌譜分析

35 例POPF 病例中，DFBC1陽(yáng)性率為60.0%（21/35）。其中，11例為單一菌種培養(yǎng)陽(yáng)性（52.4%，11/21），10例為多菌種混合培養(yǎng)陽(yáng)性（47.6%，10/21）。腸球菌屬陽(yáng)性率為40.0%（14/35），其中包括屎腸球菌（10例次），糞腸球菌（3例次）和小腸腸球菌（1例次）。腸桿菌屬陽(yáng)性率為28.6%（10/35），其中包括肺炎克雷伯菌（5例次），大腸埃希菌（4例次）和產(chǎn)酸克雷伯菌（1例次）。不動(dòng)桿菌屬陽(yáng)性率為8.6%（3/35），其中包括鮑曼不動(dòng)桿菌（2例次），瓊氏不動(dòng)桿菌（1例次）。其它菌種還包括脆弱擬桿菌（1例次），嗜麥芽窄食單胞菌（1例次）。

表1 PD 術(shù)后POPF 與其他指標(biāo)的關(guān)系Table 1 Relations of POPF following PD with other variables

2.3 POPF 的預(yù)測(cè)因素及預(yù)測(cè)效能分析

單因素分析顯示，胰腺質(zhì)地、胰管直徑、病理性質(zhì)、FRS、DFA1、DFBC1和術(shù)后第1 天血清白蛋白（serum albumin on postoperative day 1，SA1）均為P D 術(shù)后發(fā)生POPF 的影響因素（P＜0.05）（表2）。將上述因素進(jìn)一步代入Logistic回歸模型分析，提示DFA1、DFBC1和SA1是預(yù)測(cè)P D 術(shù)后發(fā)生POPF 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（均P＜0.05）（表3）。通過比較，可見DFA1的預(yù)測(cè)效能相對(duì)較高（AUC=0.826），盡管其特異度偏低，但敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值卻較高（表4）。

2.4 POPF 預(yù)測(cè)模型的建立

在統(tǒng)計(jì)軟件SPSS22.0 中，進(jìn)入Logistic 回歸分析界面，并根據(jù)前述分析結(jié)果，將DFA1、DFBC1和SA1選入“Covariates”選項(xiàng)，再將POPF選入“Dependent”選項(xiàng)。運(yùn)行程序后即完成預(yù)測(cè)模型的建立，并可自動(dòng)生成該模型下的預(yù)測(cè)值PRE_1。通過分析新變量PRE_1，可繪制出該預(yù)測(cè)模型下的ROC曲線（圖1），并可同時(shí)得知其曲線下面積（area under curve，AUC）為0.911（95% CI=0.850～0.972） ，截?cái)嘀禐?.515，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.777和0.939，由此可進(jìn)一步得出陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.900和0.852。與其它單一指標(biāo)相比，該模型的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值與DFA1較為接近，但其靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及AUC卻明顯優(yōu)于各單一指標(biāo)（表4） 。預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度檢測(cè)如圖2所示。檢測(cè)結(jié)果顯示，模型與實(shí)際觀測(cè)值之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.773，P＞0.05），提示該預(yù)測(cè)模型具有較好的校準(zhǔn)能力。

表3 預(yù)測(cè)PD 術(shù)后POPF 的多因素Logistic 分析結(jié)果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis for prediction of POPF following PD

表4 不同變量預(yù)測(cè)PD 術(shù)后POPF 的效能比較Table 4 Comparison of efficiencies for predicting POPF after PD among different variables

圖1 PD 術(shù)后POPF 預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve of predictive model for POPF after PD

圖2 PD 術(shù)后POPF 預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度檢測(cè)Figure 2 Goodness of fit test of the predictive model for POPF following PD

3 討 論

POPF是PD術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約為5%～50%[1,13-16]。POPF可導(dǎo)致患者延遲性腹腔出血、腹腔感染等嚴(yán)重后果，同時(shí)也是導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加、甚至死亡的主要原因之一。盡管目前國(guó)內(nèi)外眾多的研究認(rèn)為，POPF可以根據(jù)特定的臨床指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)，然而單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能卻具有一定的局限性。如Zelga等[17]的研究顯示DFA1的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)98%，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅38%。因此，本研究旨在建立一個(gè)包含多項(xiàng)預(yù)測(cè)因素的POPF預(yù)測(cè)模型，以綜合各預(yù)測(cè)因素的優(yōu)勢(shì)，達(dá)到對(duì)POPF的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。在此之前，國(guó)內(nèi)外已有關(guān)于POPF預(yù)測(cè)模型的文獻(xiàn)報(bào)道。Roberts等[18]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和胰管直徑是預(yù)測(cè)POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以此建立預(yù)測(cè)模型，ROC曲線提示其有較好的預(yù)測(cè)效能（AUC=0.832）。陳依然等[19]的回顧性研究不僅獲得了與Roberts等[18]相同的結(jié)論，而且其研究結(jié)果的預(yù)測(cè)效能更高（AUC=0.885）。本研究通過前瞻性分析84例PD病例的POPF的預(yù)測(cè)因素，得出DFA1、DFBC1和SA1是POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以其作為預(yù)測(cè)參數(shù)通過Logit變換[20]建立了預(yù)測(cè)模型。與先前報(bào)道的預(yù)測(cè)模型相比，本研究的模型具有較高的AUC值和特異度，同時(shí)還具有更高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值，提示其具有更好的預(yù)測(cè)效能。此外，本研究分析所得的3 項(xiàng)危險(xiǎn)因素均易從臨床獲得數(shù)據(jù)，并可通過電腦將數(shù)據(jù)代入統(tǒng)計(jì)軟件得出結(jié)果，操作簡(jiǎn)易 ，對(duì)于臨床上PD患者的術(shù)后管理具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

DFA1作為常用的預(yù)測(cè)指標(biāo)，盡管各中心報(bào)道的截取值不盡相同，但都認(rèn)為對(duì)于POPF 的預(yù)測(cè)具有重要意義。Molinari 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)DFA1≥5000 U/L時(shí)，預(yù)測(cè)POPF的敏感度及特異度分別可達(dá)100%和87%。Bassi等[22]和McMillan等[23]的研究結(jié)果相似，均認(rèn)為DFA1≤5000 U/L可作為PD患者術(shù)后早期拔除引流管的指征之一。本研究中DFA1的截?cái)嘀禐?596 U/L，其陰性預(yù)測(cè)值達(dá)85.1%，提示其對(duì)于早期排除POPF更具有臨床意義。除此之外，有關(guān) DFBC1對(duì)POPF預(yù)測(cè)的研究亦不少見。Yamashita等[24]與Belmouhand[25]等的研究均發(fā)現(xiàn)POPF患者的DFBC1腸球菌陽(yáng)性率明顯高于無(wú)POPF患者。Nagakawa等[26]的研究認(rèn)為DFBC1陽(yáng)性是發(fā)生POPF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且POPF的患者DFBC1的陽(yáng)性率可達(dá)53.8%，這與本次研究的結(jié)果基本相符。其相關(guān)機(jī)制目前尚不明確，可能與發(fā)生POPF 時(shí)腸道定植細(xì)菌移位、引流管逆行感染有關(guān)。盡管現(xiàn)有的研究[27]表明，PD術(shù)后早期較高的DFBC1陽(yáng)性率可能會(huì)改變POPF的臨床進(jìn)程，但目前尚無(wú)證據(jù)支持對(duì)其預(yù)防性使用抗生素。另外，就術(shù)后SA與POPF發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道而言，Gruppo等[28]認(rèn)為發(fā)生POPF的患者比未發(fā)生POPF的患者有著更低的術(shù)后SA值[（21.53±3.64）vs.(24.39±4.06)，P=0.02）]。Fujiwara等[29]也認(rèn)為術(shù)后SA是發(fā)生POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.010）。本研究認(rèn)為SA1對(duì)POPF具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但其預(yù)測(cè)效能較差，可能與圍手術(shù)期晶體液輸注較多、SA相對(duì)性稀釋而降低所導(dǎo)致的數(shù)據(jù)偏差有關(guān)。

FRS是一個(gè)囊括了胰腺質(zhì)地、病理、胰管直徑和術(shù)中失血量的綜合評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)于預(yù)測(cè)POPF同樣具有重要價(jià)值。Gupta等[30]的研究顯示，F(xiàn)RS評(píng)分是發(fā)生POPF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.55，P=0.04）。Bertens等[31]甚至認(rèn)為FRS與DFA1的AUC相似（0.764 vs.0.749，P=0.713），提示兩者的預(yù)測(cè)效能是等價(jià)的。本研究中的單因素分析顯示FRS與POPF具有相關(guān)性，但多因素分析中卻未見到其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一方面可能與術(shù)中失血量的計(jì)算有關(guān)。手術(shù)中失血量的統(tǒng)計(jì)常因與其它液體混合而存在誤差[32]。另一方面可能與胰腺質(zhì)地的判斷有關(guān)。外科醫(yī)生對(duì)胰腺質(zhì)地的判斷常主觀地通過術(shù)中觸摸胰腺來(lái)粗略判斷，缺乏客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此，有必要對(duì)FRS評(píng)分系統(tǒng)做進(jìn)一步的改良。

綜上所述，DFA1、FRS和DFBC1對(duì)POPF的預(yù)測(cè)具有重要意義，基于這3個(gè)指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)POPF的預(yù)測(cè)具有良好效能，可作為臨床指導(dǎo)PD術(shù)后患者的管理和治療的重要參考。