阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝和肝硬化致腎損害的特點(diǎn)及處理探討

李新文 范玉琛 邢延清 魯玉娟 韓利巖 張秀華

[摘要] 目的 觀察阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合拉米夫定（LAM）治療慢性乙肝（CHB）和肝硬化（LC）患者出現(xiàn)腎性低磷血癥等不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，探討換用恩替卡韋（ETV）治療后的效果。 方法 選取2012年1月～2018年3月在山東省淄博市中心醫(yī)院應(yīng)用LAM治療出現(xiàn)耐藥后加用ADV聯(lián)合治療（add-on方案）的患有CHB和LC（Child-Pugh A級(jí)）的患者例行檢查，若發(fā)現(xiàn)低磷血癥等腎臟不良反應(yīng)，則作為研究對(duì)象，并及時(shí)停用ADV和LAM;將輕、中度CHB患者作為A組，換用ETV 0.5 mg/d。將重度CHB和LC患者作為B組，采用ETV 1.0 mg/d治療。采用配對(duì)資料的Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 低磷血癥等腎損害發(fā)生在add-on方案治療63（49，71）個(gè)月后，換用ETV治療后，生化指標(biāo)和癥狀逐漸改善;換藥治療6個(gè)月后兩組血鱗、eGFR與換藥前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組換藥前后血磷、eGFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;所有患者換藥后血HBV DNA仍低于檢測(cè)下限。 結(jié)論 長(zhǎng)期應(yīng)用ADV聯(lián)合LAM治療，部分CHB和LC患者可出現(xiàn)低磷血癥等不良反應(yīng)，及時(shí)停藥、換用ETV可改善病情，且維持抗病毒的效果。

[關(guān)鍵詞] 阿德福韋酯;恩替卡韋;低磷血癥;肝炎;乙型;慢性

[中圖分類號(hào)] R512.62;R575.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（b）-0164-04

Characteristics and treatment of Adefovir Dipivoxil combined with Lamivudine in the treatment of renal damage caused by chronic hepatitis B and cirrhosis

LI Xinwen1? ?FAN Yuchen2? ?XING Yanqing1? ?LU Yujuan1? ?HAN Liyan2? ?ZHANG Xiuhua1

1.Department of Infectious Diseases， Zibo Central Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255036， China; 2.Department of Hepatology， Qilu Hospital of Shandong University， Shandong Provence， Ji′nan? ?250015， China

[Abstract] Objective To observe the clinical characteristics of Adfovir Dipivoxil （ADV） combined with Lamivudine （LAM） in the treatment of chronic hepatitis B （CHB） and liver cirrhosis （LC） patients with renal hypophosphatemia and other adverse reactions， and to explore the efficacy of Entecavir （ETV） treatment. Methods From January 2012 to March 2018， patients with CHB and LC （Child-Pugh A grade） who were treated with LAM and ADV combined therapy （add-on scheme） after drug resistance in Zibo Central Hospital of Shandong Province were selected for routine examination. If adverse renal reactions such as hypophosphatemia were found， ADV and LAM were discontinued in time. Patients with mild or moderate CHB were selected as group A and replaced with ETV 0.5. Mg/d. Patients with severe CH B and LC were treated with ETV 1.0 mg/d as group B. Wilcoxon sign rank sum test of paired data was used for statistical analysis. Results Renal damage such as hypophosphatemia occurred after 63 （49， 71） months of add-on regimen treatment， and the biochemical indexes and symptoms gradually improved after ETV treatment. There were significant differences in blood scales and eGFR between the two groups after 6 months of drug change （P < 0.05）. There was no significant difference in blood phosphorus and eGFR between the two groups before and after drug change （P > 0.05）. Blood HBV DNA was still below the detection limit in all patients after dressing change. Conclusion Patients with CHB and HBV-related liver cirrhosis may develop hypophosphatemia and other adverse reactions after a long-term add-on therapy. Switching to ETV can reduce adverse effects and maintain the efficacy in inhibiting HBV replication.

[Key words] Adefovir; Entecavir; Hypophosphatemia; Hepatitis; Type B; Chronic

拉米夫定（LAM）耐藥后加用阿德福韋酯（ADV）（add-on方案）有效解決了LAM耐藥問題[1]，但ADV長(zhǎng)期用藥后，少部分患者可出現(xiàn)腎性低磷血癥等不良反應(yīng)[2-4]，恩替卡韋（ETV）長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥發(fā)生率低，對(duì)腎臟的安全性好，是換藥替代治療的理想藥物之一。本研究分析了慢性乙肝（CHB）和肝硬化（LC）患者長(zhǎng)期使用LAM和ADV治療出現(xiàn)腎功能損害的臨床特征，探討換用ETV的可行性，并初步證實(shí)了臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2018年3月在山東省淄博市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）應(yīng)用LAM治療出現(xiàn)耐藥后加用ADV聯(lián)合治療（add-on方案）、發(fā)生低磷血癥等腎損害的CHB和LC患者24例，其中男19例，女5例;年齡為54（43～67）歲;其中CHB患者19例，輕、中、重度患者各8、5、6例;LC患者（Child-Pugh A級(jí)）5例。治療時(shí)間63（49，71）個(gè)月。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》CHB、LC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，超聲診斷以2000年西安會(huì)議方案為標(biāo)準(zhǔn)[6]：輕度：肝脾無明顯異常改變;中度：肝內(nèi)回聲增粗，肝、脾輕度腫大，門、脾靜脈內(nèi)徑無增寬;重度：肝內(nèi)回聲明顯增粗，分布不均勻，門、脾靜脈內(nèi)徑增寬，脾大。肝硬化：在重度肝炎表現(xiàn)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝包膜不光滑，邊緣變鈍。②采用add-on方案治療，HBV DNA水平低于檢測(cè)下限。③間隔2周、連續(xù)2次血磷檢測(cè)低于正常值下限，或同時(shí)有尿蛋白、血清肌酐（Scr）升高、腎小球?yàn)V過率估算值（eGFR）下降等腎損害表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①攝入不足、吸收障礙等其他引起低磷血癥的原因;②合并如慢性腎病等其他可能影響腎功者;③合并HCV、HIV感染和其他肝病。

1.3 研究方法

1.3.1 收集完善研究資料? 對(duì)應(yīng)用add-on方案的患者進(jìn)行肝腎功、血磷、血電解質(zhì)、尿常規(guī)、HBV DNA、肝臟超聲檢查，計(jì)算eGFR，發(fā)現(xiàn)低磷血癥等腎損害表現(xiàn)后，間隔2周復(fù)查確認(rèn)，排除其他導(dǎo)致低磷血癥的原因后納入研究范圍，完善基線資料，對(duì)伴有骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀的患者進(jìn)行骨密度檢測(cè)。

1.3.2 調(diào)整抗病毒方案等治療? 所有患者停用add-on方案，將輕、中度CHB患者作為A組（13例），換用ETV 0.5 mg/d。將重度CHB患者（6例）和LC患者（5例）作為B組，采用ETV 1.0 mg/d治療。同時(shí)給以富含磷的食物，對(duì)骨痛患者和換藥3個(gè)月后血磷仍未恢復(fù)正常者口服濃維磷糖漿（浙江康恩貝制藥股份有限公司生產(chǎn)）補(bǔ)磷治療，10 mL，3次/d，治療3個(gè)月;對(duì)骨密度降低者補(bǔ)充維生素D和鈣劑;ADV、ETV由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

1.3.3 隨訪及觀察指標(biāo)? ?換藥后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，最初6個(gè)月，肝功、腎功、血磷、尿常規(guī)檢查1次/月;HBV DNA檢測(cè)每2個(gè)月1次，其后每3個(gè)月檢查1次;肝臟超聲檢查每半年1次;對(duì)存在骨痛的患者行骨密度測(cè)定，每半年1次;觀察分析比較藥物調(diào)整前后的生化指標(biāo)等變化。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查? 肝腎功等生化指標(biāo)應(yīng)用Bechman AU5831全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，應(yīng)用紫外分光光度法測(cè)定血磷，參考范圍0.90～1.97 mmol/L;采用貝克曼庫爾特公司生化分析系統(tǒng)專用試劑。尿常規(guī)測(cè)定應(yīng)用Arkray Aution Max AX-4030全自動(dòng)尿液分析儀及配套試劑，尿蛋白測(cè)定結(jié)果分為“-～4+”五級(jí)。采用CKD-EPI方程[7]計(jì)算eGFR，評(píng)價(jià)腎功能，eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）為正常，60～<90、30～<60、15～ <30 mL/（min·1.73 m2）分別為輕、中、重度腎功受損;骨密度檢測(cè)采用雙能X線吸收測(cè)量法，設(shè)備為GE-LUNAR公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀，T值>-1.0為正常，-1.0～-2.5為骨量減少，<-2.5為骨質(zhì)疏松;HBV DNA測(cè)定采用熒光定量PCR法，試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司生產(chǎn)，檢測(cè)下限為500 U/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡、服藥時(shí)間以中位數(shù)（最小值～最大值）表示，不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)或四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

24例低磷血癥患者add-on方案治療時(shí)間是63（49～71）個(gè)月，換藥后接受隨訪的時(shí)間為31（12～86）個(gè)月。換藥治療6個(gè)月后兩組血鱗、eGFR與換藥前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組換藥前后血磷、eGFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;3例Scr升高患者于換藥2～6個(gè)月后下降至正常，3例蛋白尿陽性患者于換藥2～5個(gè)月后檢測(cè)為正常，4例ALP升高患者于換藥5～10個(gè)月后恢復(fù)正常;3例患者出現(xiàn)骨痛癥狀，主要位于腰骶部、季肋部、足跟、小腿，就診時(shí)疼痛已發(fā)生2～5個(gè)月，換藥后2～6個(gè)月內(nèi)明顯緩解，骨密度測(cè)定顯示于換藥后6個(gè)月時(shí)無好轉(zhuǎn)，至12個(gè)月時(shí)T值（腰椎）由-1.2、-1.5和-2.6改善到-1.0、-1.3和-2.2。換藥6個(gè)月后，2例患者血磷仍偏低，其中1例2年后恢復(fù)正常，另1例在0.81～0.87 mmol/L波動(dòng);2例eGFR雖較換藥前升高，但仍低于90 mL/（min·1.73 m2）;全部患者換藥后仍繼續(xù)保持HBV DNA低于檢測(cè)下限;谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素、白蛋白、球蛋白正常。見表1。

3 討論

長(zhǎng)期應(yīng)用ADV可致腎損害，對(duì)ADV腎損害的定義尚不一致。Izzedine等[8]以Scr的升高和血磷的下降為標(biāo)準(zhǔn)，Kim等[3]以eGFR的下降為診斷條件，認(rèn)為Scr受影響因素較多，且以eGFR判斷更準(zhǔn)確。但Scr和eGFR皆是反映腎小球功能的指標(biāo)，只有當(dāng)腎損傷到一定程度后才會(huì)出現(xiàn)異常，而ADV影響的主要是腎小管功能，目前臨床上常用的判斷指標(biāo)是血磷，低磷血癥是ADV早期腎臟損害的最常見的表現(xiàn)形式，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其發(fā)生率逐漸增加[9]。ADV腎損害時(shí)，血磷下降的發(fā)生率高于Scr升高和尿蛋白陽性的發(fā)生率[2，10]，ADV腎損害的診斷應(yīng)以血磷下降為主，結(jié)合尿蛋白、Scr、eGFR等異常綜合考慮。

與單用ADV治療的患者比較，聯(lián)用LAM出現(xiàn)腎損害的時(shí)間并未提前，嚴(yán)重程度未見差異，故腎損害與LAM無關(guān)[3，11]，兩者合用出現(xiàn)的低磷性腎損害與ADV相關(guān)。

強(qiáng)效低耐藥的ETV和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）是CHB和LC治療的一線抗病毒藥[5，12-13]，TDF腎臟的毒副作用較ADV少，而ETV對(duì)CHB患者的腎功能無顯著影響[14]，采用ETV長(zhǎng)期治療慢乙肝的腎臟安全性優(yōu)于TDF[12，15]，應(yīng)用ADV和TDF出現(xiàn)腎功能障礙后換用ETV可改善腎功能[16]。

最近研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，對(duì)初始聯(lián)合應(yīng)用LAM和ADV的患者換用ETV單用后在控制病情、抑制病毒減少耐藥及防止發(fā)生腎臟損傷方面都優(yōu)于LAM與ADV聯(lián)用，故推薦盡早換藥。

單獨(dú)應(yīng)用LAM出現(xiàn)耐藥后序貫應(yīng)用ETV發(fā)生ETV耐藥的概率大[19]，然而，對(duì)add-on方案治療的患者，即使以前存在LAM耐藥，若加用ADV后聯(lián)合用藥的時(shí)間長(zhǎng)，本研究中最短的也已49個(gè)月，HBV DNA轉(zhuǎn)陰后持續(xù)的時(shí)間也較長(zhǎng)，體內(nèi)病毒準(zhǔn)種已發(fā)生了變化。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，LAM耐藥的患者停藥8個(gè)月后LAM耐藥變異株消失，而恢復(fù)為野生株。本研究收集的病例HBV DNA檢測(cè)長(zhǎng)期低于檢測(cè)下限，其LAM耐藥株已消失，此時(shí)應(yīng)用ETV治療出現(xiàn)相關(guān)耐藥的機(jī)會(huì)減少，可采用ETV治療。應(yīng)用劑量方面，對(duì)肝硬化患者應(yīng)用ETV 1 mg/d，可保證其抗病毒效果;對(duì)于CHB患者，結(jié)合肝、脾影像學(xué)資料進(jìn)行了ETV 1.0 mg/d和ETV 0.5 mg/d兩種劑量的嘗試，隨訪觀察顯示，患者HBV DNA都保持不可測(cè)狀態(tài)，均未發(fā)生ETV相關(guān)耐藥，均能夠維持抗病毒效果，低磷血癥等腎損害也都有改善。由于ADV所致低磷血癥是近曲腎小管受損，磷重吸收減少、排出過多，而非磷攝入不足。因此，調(diào)整抗病毒藥物的病因治療至關(guān)重要，藥物補(bǔ)磷是輔助措施。換藥及ADV減量后，腎損害可完全緩解，但本研究中1例持續(xù)低磷血癥，2例eGFR持續(xù)偏低，不能排除ADV慢性損害。

綜上所述，長(zhǎng)期應(yīng)用add-on方案治療可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)腎性低磷血癥等不良反應(yīng)，治療前及應(yīng)用中要定期進(jìn)行腎功方面的檢測(cè)，包括血磷、尿蛋白、Scr等指標(biāo);一旦出現(xiàn)低磷血癥等不良反應(yīng)，要及時(shí)調(diào)整抗病毒方案，在add-on方案應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)、體內(nèi)LAM相關(guān)耐藥株消失的情況下，采用ETV治療能改善病情，并維持抗病毒效果。

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