人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦炎后遺癥1例

汪園園 姚黎清 趙瑩

中圖分類號(hào)：R741? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.064

文章編號(hào)：1006-1959（2019）05-0191-02

干細(xì)胞的研究是20世紀(jì)90年代以來在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最引人注目的熱點(diǎn)之一，近年來已成為腦科學(xué)研究的重要方向。昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院于2010年6月起成功開展運(yùn)用人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞（UCB-MSCs）來源的神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。治療腦炎后遺癥1例對(duì)于改善肌張力近期療效明顯，報(bào)道如下。

1臨床資料

患者，女，11歲，因“腦炎后遺四肢活動(dòng)障礙，言語障礙3年余”?；純河?007年2月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴惡心、嘔吐，予外院完善腰穿等相關(guān)檢查后診斷為“急性播散性腦炎”，予激素免疫抑制、抗炎、退熱、營養(yǎng)神經(jīng)、營養(yǎng)支持及肢體鍛煉、言語訓(xùn)練等綜合康復(fù)治療，后仍遺留四肢運(yùn)動(dòng)功能障礙，言語功能障礙。運(yùn)動(dòng)功能障礙以四肢肌張力增高為主。為進(jìn)一步治療于2010年12月以“腦炎后遺癥并四肢癱肌張力障礙，痙攣性構(gòu)音障礙”收入我科。入院診斷為：腦炎后遺癥并四肢癱肌張力障礙;痙攣性構(gòu)音障礙。查體：頭頸向右后偏斜，頸背及四肢肌張力增高，雙側(cè)旋前圓肌、肱二頭肌、腕背伸肌Ashworth評(píng)分Ⅱ級(jí)，雙側(cè)髂腰肌、內(nèi)收肌、股四頭肌、小腿三頭肌改良Ashworth評(píng)分Ⅲ級(jí)，雙踝關(guān)節(jié)畸形，足內(nèi)翻。行針極肌電圖（EMG）：所檢肌肉均可見高頻高波幅肌強(qiáng)直（++++）電位 。

入我院后完善相關(guān)檢查，移植前由患者家屬簽署干細(xì)胞知情同意書。予2010年12月6日采用腰椎穿刺脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射以及靜脈輸注相結(jié)合的方法。其中首次靜脈輸注，以6～10 gtt/min 的滴速將UCB-MSCs（UCB-MSCs來自健康分娩孕婦的臍帶血，由深圳市北科細(xì)胞工程研究所進(jìn)行分離、提取、培養(yǎng)、擴(kuò)增后制成細(xì)胞懸液，細(xì)胞總數(shù)為（2～6）×107。流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞表型并確定為臍血間充質(zhì)干細(xì)胞）懸液1 ml及30 ml血漿由外周靜脈緩慢輸入患者體內(nèi)，以后腰椎穿刺脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射治療按常規(guī)穿刺法成功后， 測(cè)腦脊液壓力并留取腦脊液標(biāo)本送檢， 然后緩緩注入U(xiǎn)CB-MSCs 懸液1 ml， 術(shù)后去枕平臥4～6 h并靜脈滴注30 ml血漿。共接受4次治療， 每周1次。每次移植后24 h內(nèi)嚴(yán)密觀察患者生命體征的變化。

患者干細(xì)胞移植前后血液分析、免疫功能及各項(xiàng)生化指標(biāo)均未發(fā)生明顯異常，整個(gè)治療過程中兩次月經(jīng)來潮，經(jīng)量增多，其余無特殊不適，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2結(jié)果

全治療周期結(jié)束后患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，頭可回至中線位，坐姿較前改善，四肢肌張力仍高，但較治療前明顯改善，雙側(cè)旋前圓肌、肱二頭肌、腕背伸肌改良Ashworth評(píng)分Ⅰ級(jí)，雙側(cè)髂腰肌、內(nèi)收肌、股四頭肌、小腿三頭肌改良Ashworth評(píng)分Ⅱ級(jí)。行針極肌電圖（EMG）：所檢肌肉可見高頻高波幅肌強(qiáng)直（+++）電位。隨訪半年，肌張力稍有回升，但總體較治療前好轉(zhuǎn)。

3討論

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性脫髓鞘性疾病，是細(xì)胞免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病。通常發(fā)生于感染、出疹、疫苗接種后。以兒童患病為主，但近年來成人患病率呈上升趨勢(shì)[1]。主要病理改變?yōu)槟X和脊髓白質(zhì)靜脈周圍的脫髓鞘病變及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，病變廣泛分布于腦及脊髓，灰白質(zhì)均可受累，以白質(zhì)受累為主[2，3]。急性期急性期可見脊髓組織腫脹，隨病程進(jìn)展，炎性反應(yīng)逐漸減輕，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，少突膠質(zhì)細(xì)胞常呈固縮狀態(tài)，最后膠質(zhì)瘢痕形成[4，5]。臨床有多樣化的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，分為腦型、脊髓型、腦脊髓型、多發(fā)性神經(jīng)根炎型四型。脊髓炎型常見部分或完全性馳緩性截癱或四肢癱、傳導(dǎo)束型或下肢感覺障礙、病理征和尿潴留等。

腦炎急性期治療后，殘留有神經(jīng)、精神癥狀，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、植物神經(jīng)、精神等不同障礙或可兼而有之統(tǒng)稱為腦炎后遺癥。腦炎后遺癥在臨床康復(fù)治療上存在難度大、見效慢、時(shí)間長的問題，給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種來源于中胚層，具有多向分化潛能的一類干細(xì)胞，存在于人體骨髓、脂肪組織、新生兒的臍帶、胎盤等組織中，研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有向骨、軟骨、脂肪及成肌細(xì)胞分化的潛能，還具有向神經(jīng)元分化的潛能[6]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用均證實(shí)：①干細(xì)胞具有歸巢能力， 可以遠(yuǎn)距離彌散到病變部位并且能夠轉(zhuǎn)染外源基因而不影響其生物學(xué)性質(zhì)，轉(zhuǎn)染外源基因后通過減少脫髓鞘，軸突喪失，顯著降低神經(jīng)功能缺損程度[7];②能夠整合于宿主組織， 分化成神經(jīng)干細(xì)胞成熟神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞可以促進(jìn)損傷的修復(fù)并且?guī)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中特定區(qū)域的神經(jīng)元再生[8]，少突細(xì)胞及其前體細(xì)胞在脫髓鞘過程中能夠幫助髓鞘再生[9];③干細(xì)胞可分泌大量神經(jīng)因子， 除發(fā)揮其自身的功能外， 尚可促進(jìn)體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)生長因子的分泌，激活受損后周邊入休眠或功能抑制的神經(jīng)細(xì)胞，從而改善機(jī)體的神經(jīng)功能[10-14];楊軍政[15]研究發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能夠表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、GDNF、VEGF、LIF、NGF、NT-3。因此，許多學(xué)者認(rèn)為移植后早期的功能改善主要與細(xì)胞產(chǎn)生各種因子有關(guān)，而在晚期則可能為移植細(xì)胞的成活、分化，并替代損傷的宿主細(xì)胞有關(guān)[11]。

本文報(bào)道的1例腦炎后遺癥并痙攣性四肢癱患者經(jīng)傳統(tǒng)綜合康復(fù)治療收效不顯，采用UCB-MSCs移植治療后，早期肌張力下降，姿勢(shì)改善明顯，追蹤半年后肌張力稍有回復(fù)但總體較治療前好轉(zhuǎn)，說明了該治療方法近期有效，并考慮療效多為干細(xì)胞分泌大量神經(jīng)因子激活周邊休眠或功能抑制的神經(jīng)細(xì)胞所致。但遠(yuǎn)期療效以及副作用還需要收集更多病例數(shù)以及長期隨訪后進(jìn)一步觀察。比如1個(gè)月治療周期內(nèi)患者2次月經(jīng)來潮，并有其他報(bào)道女性患者經(jīng)干細(xì)胞治療后月經(jīng)有不同程度改變[16]，這些是否為干細(xì)胞改變激素水平的副反應(yīng)，都有待進(jìn)一步深入研究。國外有研究報(bào)道骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過對(duì)神經(jīng)的保護(hù)能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病有預(yù)防作用，該研究只是針對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而對(duì)人體的預(yù)防作用有待研究[17]。干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)是目前醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)，還需我們夯實(shí)基礎(chǔ)研究，謹(jǐn)慎臨床應(yīng)用，以明確此治療相較起其他治療方法的優(yōu)越性以及存在的副作用，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟新途徑。

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收稿日期：2018-12-10;修回日期：2018-12-17

編輯/宋偉