SIRT2及其與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進(jìn)展

侯夢(mèng)月 黃金智 張玲莉

摘要：沉默信息調(diào)節(jié)因子2（SIRT2）屬于去乙?；竤irtuins家族成員之一，調(diào)節(jié)廣泛的生物學(xué)功能，包括衰老、新陳代謝、分化、維持基因組完整性及腫瘤的發(fā)生。SIRT2在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中亦發(fā)揮作用，本文就SIRT2的生物學(xué)特征、對(duì)代謝的影響、在腫瘤發(fā)生中的作用及其與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進(jìn)行綜述，為子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制的研究提供思路，以便更好地進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌的臨床診治。

關(guān)鍵詞：SIRT2;子宮內(nèi)膜癌;信號(hào)通路

中圖分類號(hào)：R71? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.012

文章編號(hào)：1006-1959（2019）05-0031-04

Abstract：Silencing Information Regulator 2 （SIRT2） is a member of the deacetylase sirtuins family that regulates a wide range of biological functions， including aging， metabolism， differentiation， maintenance of genomic integrity， and tumorigenesis. SIRT2 also plays a role in the development of endometrial cancer. This article reviews the biological characteristics of SIRT2， its effects on metabolism， its role in tumorigenesis and its relationship with endometrial cancer， and is the cause of endometrial cancer. Mechanism research provides ideas for better clinical diagnosis and treatment of endometrial cancer.

Key words：SIRT2;Endometrial cancer;Signaling pathway

Sirtuins是一類NAD+依賴性脫乙酰酶活性的蛋白，研究表明其在對(duì)癌癥、糖尿病、心血管和神經(jīng)退行性疾病中具有保護(hù)作用[1]。目前，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)7種sirtuin，它們?cè)趤喖?xì)胞定位和功能方面表現(xiàn)出多樣性。其中沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent-mating information regulater 2，SIRT2）屬于sirtuins家族成員之一，是Ⅲ類NAD+依賴性脫乙酰酶，介導(dǎo)組蛋白和非組蛋白的去乙?；?。SIRT2主要位于細(xì)胞質(zhì)，但它也可以以細(xì)胞周期依賴的方式瞬時(shí)穿梭進(jìn)入細(xì)胞核，參與調(diào)節(jié)眾多生物學(xué)功能，包括衰老、新陳代謝、分化、基因組完整性維持及腫瘤的發(fā)生[2]。近年來(lái)，SIRT2在癌癥中的研究越來(lái)越受到人們的重視。因?yàn)槟[瘤類型和細(xì)胞株的不同，SIRT2在腫瘤中可起到截然相反的作用，即可扮演抑癌基因，又可扮演促癌基因的角色。因此，本文將對(duì)該因子的生物學(xué)功能、在腫瘤方面的作用，參與的腫瘤相關(guān)信號(hào)通路及其與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進(jìn)行綜述，以便更好地把握該因子在腫瘤，尤其是子宮內(nèi)膜癌中作用。

1 SIRT2的生物學(xué)功能

1.1脫乙?；δ? SIRT2作為一種NAD+依賴性的脫乙酰酶，通過(guò)使不同的蛋白去乙?；?，而參與細(xì)胞功能和生物過(guò)程。如SIRT2可使α-微管蛋白脫乙?；?。α-微管蛋白常與β-微管蛋白形成異二聚體，參與微管的形成，成為真核細(xì)胞的細(xì)胞骨架的重要組成部分。當(dāng)微管脫乙?；?，細(xì)胞骨架則發(fā)生變化，引起細(xì)胞變形或運(yùn)動(dòng)，因此，SIRT在協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、維持細(xì)胞器定位和細(xì)胞形狀、調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞分裂中發(fā)揮重要的作用[3]。又如SIRT2在G2/M過(guò)度期間可瞬間遷移至細(xì)胞核，并且使組蛋白H4的第16位賴氨酸（H4K16）去乙?；?，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中期染色質(zhì)的凝聚[4-6]。同時(shí)，SIRT2水平在有絲分裂中增加，并且SIRT2過(guò)表達(dá)可延長(zhǎng)M期并延遲有絲分裂的完成[6]。SIRT2還能使O類叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和FOXO3脫乙?；痆7]。FOXO轉(zhuǎn)錄因子參與多種生物學(xué)過(guò)程[8]，包括DNA修復(fù)，細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，代謝和衰老，提示SIRT2可能也與這些生物過(guò)程有關(guān)。

1.2參與代謝? 在所有哺乳動(dòng)物sirtuins中，SIRT2 mRNA在脂肪細(xì)胞中含量最豐富[9]，提示其可能在調(diào)節(jié)脂肪組織功能中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染SIRT2逆轉(zhuǎn)錄病毒的脂肪細(xì)胞的脂解加速[10]。SIRT2可通過(guò)使FOXO1去乙酰化，負(fù)性調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，提示調(diào)節(jié)SIRT2活性或可改善脂質(zhì)代謝。

當(dāng)機(jī)體處于空腹或饑餓狀態(tài)時(shí)，可通過(guò)糖異生途徑維持血糖濃度相對(duì)恒定。磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（Pepck1）是一種重要的參與糖異生過(guò)程的酶，Pepck1乙?；罂梢员环核氐鞍酌阁w系降解，SIRT2通過(guò)使Pepck1去乙?；⒈３制浞€(wěn)定性，從而維持機(jī)體血糖穩(wěn)定[11]。當(dāng)機(jī)體血糖濃度下降時(shí)，SIRT2被激活并穩(wěn)定Pepck1，它可以將體內(nèi)的乳酸、丙酮酸、氨基酸及甘油等非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖供人體利用，保持血糖穩(wěn)定。

2 SIRT2在腫瘤中的作用

2.1 SIRT2作為腫瘤抑制因子? SIRT2在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中所起的作用與腫瘤類型和細(xì)胞株有關(guān)。杜燕華等[12]提出，與卵巢表層上皮相比，SIRT2在漿液性卵巢癌中表達(dá)顯著降低，沉默SIRT2可使細(xì)胞克隆形成增多、繁殖加快、遷移和侵襲能力增強(qiáng)，提示在卵巢上皮性腫瘤中，SIRT2作為抑癌基因發(fā)揮作用，若SIRT2表達(dá)降低會(huì)加速癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。Kim HS等[13]已經(jīng)證實(shí)在小鼠模型中SIRT2基因的缺失會(huì)導(dǎo)致性別特異性腫瘤的發(fā)生，例如女性的乳腺癌和男性的肝細(xì)胞癌。其機(jī)制可能是SIRT2缺失使Aurora激酶表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞有絲分裂障礙，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和腫瘤生長(zhǎng)。此外，已經(jīng)有研究報(bào)道[14]，在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）和食管腺癌（EAC）中SIRT2表達(dá)均下調(diào)。因此推測(cè)在這些腫瘤中，SIRT2主要發(fā)揮其抗腫瘤作用。

2.2 SIRT2作為腫瘤促進(jìn)因子? 一些研究數(shù)據(jù)表明，SIRT2作為腫瘤促進(jìn)因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。LI Y等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與胃癌癌旁組織相比，SIRT2在腫瘤組織中高表達(dá)，Liu PY等[16]發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌中敲除SIRT2，會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。宋春麗等[17]通過(guò)Western-Blot證實(shí)在肝癌細(xì)胞中SIRT2的表達(dá)增強(qiáng)，沉默SIRT2基因可抑制肝癌細(xì)胞上皮細(xì)胞-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化能力，從而抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。王平安[18]也通過(guò)Western-Blot驗(yàn)證了在膽管癌組織中，SIRT2蛋白表達(dá)水平較癌旁正常組織明顯升高。降低SIRT2蛋白的表達(dá)可抑制膽管癌腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。因此推測(cè)在這些腫瘤中，SIRT2主要發(fā)揮其促腫瘤作用，高表達(dá)的SIRT2與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 SIRT2相關(guān)的腫瘤信號(hào)通路

3.1 SIRT2與p53? p53是一種腫瘤抑制因子，其基因定位于17p13.1，p53蛋白主要分布于細(xì)胞核，能與DNA特異結(jié)合，其活性受磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化等翻譯后修飾調(diào)控。SIRT2可以靶向作用于p53，使其脫乙?；⑾抡{(diào)其轉(zhuǎn)錄活性[19]。低表達(dá)SIRT2可使乙?；膒53升高，使用SIRT2抑制劑可以誘導(dǎo)野生型p53乙?；瘡亩l(fā)揮其腫瘤抑制功能[18]。p53基因突變后，p53蛋白空間構(gòu)象發(fā)生改變，失去了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和DNA修復(fù)的調(diào)控作用，對(duì)細(xì)胞的增殖失去控制，導(dǎo)致細(xì)胞癌變[20，21]。

3.2 SIRT2與NF-κB p65? 核因子κB（NF-κB）是一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，包括5個(gè)亞單位：Rel（cRel） 、p65（RelA，NF-κB3）、RelB和p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）。在腫瘤細(xì)胞凋亡、增殖和分化方面發(fā)揮重要作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22，23]。NF-κB蛋白在肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中均高表達(dá)[24]。據(jù)報(bào)道，NF-κB p65的乙?；烧{(diào)節(jié)其DNA結(jié)合能力、轉(zhuǎn)錄活性、與IκB蛋白的相互作用和亞細(xì)胞定位[25，26]。有研究報(bào)道[27]，SIRT2是參與體內(nèi)NF-κB p65脫乙?；闹饕o酶，SIRT2的過(guò)表達(dá)可以顯著降低NF-κB p65乙?；Ｔ赟IRT2陽(yáng)性的細(xì)胞中通過(guò)去乙?；疨65抑制基因轉(zhuǎn)錄，增加細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNFα）敏感性。

3.3 SIRT2與FOXO? 轉(zhuǎn)錄因子FOXO包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6，主要參與細(xì)胞的增殖和凋亡、腫瘤的形成、細(xì)胞周期及代謝的調(diào)節(jié)[8]。FOXO1在子宮內(nèi)膜癌、肝癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤中均為低表達(dá)[28]，提示其可能作為抑癌基因發(fā)揮作用。Jing E等[29]研究證實(shí)，SIRT2可以與FOXO1直接相互作用，敲除SIRT2的細(xì)胞中FOXO1乙?；黾?。在人類癌細(xì)胞系中，細(xì)胞需要通過(guò)自噬作用對(duì)氧化應(yīng)激和饑餓作出反應(yīng)，內(nèi)源性FOXO1是自噬必須的。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)OXO1與SIRT2分離而乙?；?，乙?；腇OXO1與ATG7結(jié)合并影響自噬過(guò)程，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[30]。除了作用于FOXO1外，SIRT2也可以使FOXO3a去乙?；痆31]。FOXO3a經(jīng)SIRT2脫乙酰后，其DNA結(jié)合能力增強(qiáng)，并激活FOXO的反式激活活性，SIRT2通過(guò)間接增加FOXO的反式激活活性來(lái)增加其靶基因MnSOD的表達(dá)，從而減少細(xì)胞氧化應(yīng)激。

3.4 SIRT2與組蛋白H3、H4? 組蛋白（histone）是在真核細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的高度堿性蛋白質(zhì)，其與DNA共同構(gòu)成真核細(xì)胞染色質(zhì)的基本組成成分——核小體，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。組蛋白H3、H4的乙酰化修飾，可以激活基因的轉(zhuǎn)錄途徑、促進(jìn)基因表達(dá)。劉偉等[32]研究發(fā)現(xiàn)提高H4K16乙酰化水平可以抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。SIRT2可以使組蛋白H3、H4脫乙酰從而抑制基因轉(zhuǎn)錄[33，34]。在腫瘤組織中，由于組蛋白去乙酰化酶的過(guò)度表達(dá)抑制了其抑癌基因的活性，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。抑制組蛋白去乙?；富钚允蛊湟阴；黾?，抑癌基因被激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[35]。

4 SIRT2與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，在發(fā)達(dá)國(guó)家，其發(fā)病率已超過(guò)宮頸癌，是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤[36]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止至2016年底美國(guó)新發(fā)病例大約為60050例，死亡病例約為10470例[37]。在我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌，據(jù)2015年國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率為63.1/10萬(wàn)，死亡率為21.8/10萬(wàn)[38]。子宮內(nèi)膜癌的治療方式主要根據(jù)累計(jì)范圍及組織學(xué)類型，并結(jié)合患者年齡及全身狀況。目前，子宮內(nèi)膜癌的治療仍以手術(shù)治療為主[39]，手術(shù)后患者可以接受輔助放療、藥物（化學(xué)藥物及激素）治療或兩者結(jié)合。美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（ACOG）和婦科腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（SGO）都表示，患者從手術(shù)治療中獲益最大[40]。但是，對(duì)于腫瘤晚期以及化療藥物耐藥的患者，必須提出新的療法改善預(yù)后，提高生存率。分子靶向治療藥物因其能與腫瘤細(xì)胞靶向結(jié)合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而成為腫瘤研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外的婦產(chǎn)科專家也在對(duì)子宮內(nèi)膜癌的靶向治療進(jìn)行研究。

由于SIRT2的脫乙酰作用使其在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用，目前已成為國(guó)內(nèi)外專家研究熱點(diǎn)之一，但是對(duì)于SIRT2與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系研究尚未見(jiàn)報(bào)道。SIRT1同SIRT2一樣，也是sirtuins去乙酰化酶家族中的一員，不同的是，SIRT2主要位于細(xì)胞質(zhì)，而SIRT1主要位于細(xì)胞核，但SIRT2可以以細(xì)胞周期依賴的方式瞬時(shí)穿梭進(jìn)入細(xì)胞核。在乳腺癌及卵巢癌腫瘤細(xì)胞中，SIRT2與SIRT1均作為抑癌基因發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。在胃癌和急性髓系白血病中，SIRT1與SIRT2均作為促癌基因發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。在子宮內(nèi)膜癌中，高表達(dá)的SIRT1通過(guò)去乙?；饔檬笷OXO1表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。降低或沉默SIRT1的表達(dá)可起到抑制腫瘤的作用[41]。或許，在子宮內(nèi)膜癌中，SIRT2與SIRT1一樣，也可以通過(guò)下調(diào)FOXO1的表達(dá)，作為促癌基因發(fā)揮作用。

5總結(jié)

目前SIRT2對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起促進(jìn)作用或抑制作用暫不能完全明確，涉及多種分子調(diào)控機(jī)制。近些年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)SIRT2進(jìn)行了深入的研究，許多機(jī)制都已被報(bào)道出來(lái)，但仍有一些需要我們繼續(xù)探索。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚未對(duì)SIRT2與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系進(jìn)行研究，在子宮內(nèi)膜癌中，SIRT1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。SIRT1與SIRT2均是sirtuins去乙?；讣易逯械囊粏T，SIRT2主要位于細(xì)胞質(zhì)，而SIRT1主要位于細(xì)胞核，但SIRT2可以以細(xì)胞周期依賴的方式瞬時(shí)穿梭進(jìn)入細(xì)胞核。因此，筆者大膽推測(cè)，或許SIRT2也作為促癌基因促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。深入研究SIRT2與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的早期診斷及預(yù)后評(píng)估有重要作用，有助于我們更深入的理解子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為子宮內(nèi)膜癌的侵襲轉(zhuǎn)移提供新的靶點(diǎn)，找到新的治療方向。

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收稿日期：2018-12-29;修回日期：2019-1-4

編輯/楊倩