以眼部癥狀首發(fā)的肝豆狀核變性患者1例

夏冰

(浙江省人民醫(yī)院天臺分院眼科 天臺 317200)

資料患者男性，54歲。因體檢來我院眼科就診?；颊呒韧几哐獕?年、2型糖尿病4年，嗜好煙、酒，平素無手足徐動、步態(tài)不穩(wěn)、構音障礙、動作遲緩、記憶力減退，無乏力，無鞏膜黃染，無腹痛、腹脹等。

眼科查體：雙眼視力0.8，矯正無助，結膜輕度充血，雙眼角膜見K-F環(huán)，表現(xiàn)為雙眼角膜周邊完全連續(xù)，角膜基質深層及后彈力層呈圓環(huán)狀綠褐色色素顆粒聚集，約3 mm寬，上下方略寬于鼻顳側，與角膜緣之間有一透明帶隔開，周邊顆粒較大且稠密，越向中央色素顆粒越小且稀疏(圖1)；前房尚深清，瞳孔圓，直徑為2.5 mm，光反射可，晶狀體混濁，內(nèi)眼視網(wǎng)膜平伏，未見明顯異常。神經(jīng)科查體：神志清，言語對答切題，智力正常，肢體肌力正常，共濟運動協(xié)調(diào)，雙手輕度意向性震顫、姿勢性震顫。兩側深淺感覺正常，腱反射(++)，雙側巴氏征(-)。輔助檢查：銅藍蛋白0.03 g/L；肝腎功能、凝血功能基本正常；心臟彩超顯示左室舒張功能下降，輕度三尖瓣反流。腹部B超：肝區(qū)回聲增粗，肝內(nèi)多發(fā)偏強回聲結節(jié)，膽囊壁增厚毛糙，右腎結石，前列腺增生。顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)：兩側放射冠腔隙性腦梗死，老年性腦改變(圖2)。另見鼻竇炎。診斷：肝豆狀核變性。治療：葡萄糖酸鋅驅銅藥物治療。門診密切隨訪，治療3周未見K-F環(huán)明顯縮小，雙手輕度意向性震顫、姿勢性震顫未見明顯改善。目前隨訪無明顯癥狀變化。

圖1. 裂隙燈見K-F環(huán)(箭頭)

圖2. 兩側放射冠腔隙性腦梗死(箭頭)

討論肝豆狀核變性，又稱Wilsons病(MIM 277900，WD)是由于ATP7B基因突變所致的一種銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病，人群患病率為1/30 000～1/100 000，以兒童和青少年發(fā)病為主，是常見的遺傳性肝病之一[1]。發(fā)病原因是ATP7B基因突變，導致銅轉運P型腺苷三磷酸酶功能障礙，引起膽汁排銅減少，過多的銅在肝臟和其他器官中蓄積。理論上，游離有害性銅離子可沉積在所有組織引起病變，但是臨床上絕大多數(shù)患者都是以肝臟和(或)神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)。該病常在青少年時發(fā)病，是至今為數(shù)不多的既是可治性的又是致死性的遺傳性疾病之一，關鍵在于早期發(fā)現(xiàn)并及時有效治療[2]。 如果能早期診斷，并在醫(yī)師指導下終身飲食控制(低銅飲食)和藥物治療，絕大多數(shù)患者可以正常上學、工作、結婚和生育，有接近正常人的壽命。如果家長或患者因為種種原因中途停止治療，則停藥后的9個月～3年，患者病情可出現(xiàn)不可逆性惡化，甚至死亡[3]。

WD 90%有K-F環(huán)，眼科醫(yī)師的早期發(fā)現(xiàn)并即時轉診至神經(jīng)科進行進一步確診及治療能大大改善患者預后。K-F環(huán)需與其他角膜疾病鑒別。①Fleischer環(huán)：一般位于圓錐角膜錐底部的上皮層內(nèi)環(huán)形淡棕色鐵質沉著線；②Coats角膜白環(huán)：單眼發(fā)病，一般位于瞼裂部或下半部角膜出現(xiàn)1 mm左右白色卵圓形小環(huán)狀混濁；③角膜環(huán)：角膜周邊老年性退行性病變及脂肪性變，一般為角膜周邊灰白色混濁，先下上后內(nèi)外最后連合呈環(huán)形。根據(jù)患者病情特點，目前排除其他診斷。WD臨床類型有多種，常見的為肝病和神經(jīng)精神異常。一般認為WD常見于兒童和35歲以下成人，40歲以上的成人少見；青少年、兒童WD以肝病型為主，成人WD以神經(jīng)型為主[4-5]。但是國外文獻[6-7]中已報道16例40歲以后發(fā)病的WD，在一些臨床病例分析中也包括一些年齡>40歲的患者。本例患者54歲，只有明顯的K-F環(huán)和輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，屬于遲發(fā)型不典型。 Ferenci等[6]總結了30個國家l 223例WD資料，遲發(fā)型WD占3.8%。鑒于遲發(fā)型WD經(jīng)常被誤診，其實際發(fā)生率應高于3.8%。不典型的WD通常指患者有肝臟受累的表現(xiàn)或錐體外系癥狀或其他臟器受累的表現(xiàn)，但是角膜K-F環(huán)、血清銅藍蛋白和24 h尿銅含量3項異常不同時出現(xiàn)，臨床上不能診斷WD，必須進行其他實驗室檢查才能明確診斷。2008年《中華神經(jīng)科雜志》刊登的《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》[8]和2009年《中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志》刊登的解讀一文[9]中，強調(diào)了角膜K-F環(huán)、血清銅藍蛋白水平和24 h尿銅含量在疾病臨床診斷中的重要作用，即患者具有肝病癥狀或錐體外系癥狀時，以上3項同時異常即可確診WD，無須行進一步檢查。但并沒有直接建議如果以上3項中僅有1項或2項異常時的進一步檢查方法。在基因診斷中，推薦對臨床可疑但家系中無先證者的患者，直接檢測ATP7B突變進行基因診斷。但基層醫(yī)院基因診斷及其他檢查無法實現(xiàn)。本例患者根據(jù)歐洲指南[10]提出的評分系統(tǒng)。患者K-F環(huán)：2分；輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：1分；銅藍蛋白<0.1 g/L:2分。得分5分，>4分診斷成立。本例患者特點：K-F環(huán)明顯，神經(jīng)及其他癥狀不明顯，體檢無癥狀發(fā)現(xiàn)?？紤]患者顱腦MRI僅見腔隙性腦梗死，未見明顯銅蛋白沉積癥為患者精神系統(tǒng)表現(xiàn)輕度的原因之一?；诒静〗悄げ∽儙缀醭霈F(xiàn)在所有患者，K-F環(huán)的確診對本病診斷極為重要。

治療方面：葡萄糖酸鋅的特點為毒性低、不良反應少，但是起效慢，因此，國內(nèi)外指南推薦鋅劑作為神經(jīng)型患者或者無癥狀患者的一線治療以及普通患者的維持治療。二巰基丙磺酸鈉(DMPS)是我國特有的強排銅藥，具有水溶性好以及高效低毒等特點。排銅機制在于其含有2個巰基，平均排銅作用是青霉胺的3倍，是治療神經(jīng)型以及暴發(fā)型等重癥患者的理想選擇[11]。 本例患者癥狀較輕，先選用葡萄糖酸鋅控制。

本例特點：K-F環(huán)明顯而其他全身癥狀較輕，提示K-F環(huán)不能反映WD嚴重程度，但對該病早期診斷十分重要，且檢查十分簡便，可作為篩查重要指標，但需與神經(jīng)內(nèi)科有關檢查相結合，科學診斷。總之，該病的臨床表現(xiàn)涉及眾多學科，極易誤診，亟須加強?？漆t(yī)師對該病的認識及重視，促進多學科合作，以便早期診斷和有效治療，從而改變WD患者的預后。