阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與青光眼性眼底病變關(guān)系的初步研究

單雅敏 郝立娜 李娜 張浩

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200025；2. 河北省保定市第一中心醫(yī)院耳鼻喉科 保定 071028；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院眼科 上海 200025)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是最常見(jiàn)的睡眠呼吸紊亂疾病，目前我國(guó)OSAHS患病率在4%左右[1]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀(guān)察研究證實(shí)，睡眠呼吸暫停是高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、充血性心力衰竭、腦卒中等多種心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是心腦血管疾病患者夜間猝死的首位因素[2]。

自1982年Walsh等[3]首次報(bào)道了來(lái)自同一家庭的5例OSAHS成員同時(shí)患有青光眼，引起了人們對(duì)OSAHS與青光眼這2種臨床常見(jiàn)病相關(guān)性的廣泛關(guān)注。此后，國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究逐漸增多、不斷深入，但目前就OSAHS與青光眼間是否存在因果關(guān)系，仍然眾說(shuō)紛紜，尚無(wú)定論[4]。本研究將OSAHS患者與正常人在眼壓、視野、視盤(pán)三維結(jié)構(gòu)參數(shù)、視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度、黃斑和視盤(pán)周?chē)}絡(luò)膜厚度等方面進(jìn)行比較，進(jìn)一步明確OSAHS患者是否易于并發(fā)青光眼性臨床表現(xiàn)，探索OSAHS導(dǎo)致青光眼的可能發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步提高對(duì)OSAHS和青光眼及其相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)OSAHS和青光眼的及時(shí)、準(zhǔn)確治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年11月～2017年2月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院耳鼻咽喉科就診，符合研究標(biāo)準(zhǔn)的成年OSAHS患者納入OSAHS組。 選擇同時(shí)期年齡、性別、屈光情況(超高度近視、高度近視、低中度近視)與OSAHS組相匹配的健康體檢者作為正常對(duì)照組。按照納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)咽喉學(xué)組2009年制訂的《OSAHS診斷和外科治療指南》[5]；②取得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有相關(guān)陳舊性眼底病變的眼科疾病者；②伴有可能引起眼部損害的全身性疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 眼壓測(cè)量 使用非接觸眼壓計(jì)測(cè)量眼壓。眼壓測(cè)量值均是中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)矯正的眼壓。患者取坐位，通過(guò)調(diào)整眼壓計(jì)和患者角膜之間的距離，使角膜反光點(diǎn)落在測(cè)壓范圍內(nèi)，按下開(kāi)始鍵測(cè)量待測(cè)眼的眼壓值。左、右眼各連續(xù)測(cè)量3次，連續(xù)測(cè)量3次的眼壓值差異范圍為±2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)內(nèi)可作為參考值進(jìn)行均值計(jì)算。

1.2.2 視野檢查 使用蔡司設(shè)備MODEL 750i，Central 30-2程序，標(biāo)準(zhǔn)白視野檢查方法。在人工照明環(huán)境下進(jìn)行，所有受檢者均經(jīng)過(guò)檢查前學(xué)習(xí)。根據(jù)患者配合度和視敏感度適當(dāng)調(diào)整檢測(cè)程序。檢查完畢視野計(jì)自動(dòng)記錄結(jié)果，并計(jì)算受檢眼各個(gè)測(cè)試位點(diǎn)的光敏感度與同齡正常人光敏感度之差，即平均缺損。計(jì)算受檢眼的視島形態(tài)與同年齡組正常人參考視島形態(tài)之差，即模式標(biāo)準(zhǔn)差。作為本研究數(shù)據(jù)視野檢查的固視丟失，假陽(yáng)性、假陰性不能高于30%。

1.2.3 光學(xué)相干層析成像 使用蔡司設(shè)備 Cirrus HD-OCT MODEL 4000，Macular Cube 512×128程序，根據(jù)患者屈光清晰度配合度適當(dāng)調(diào)整檢測(cè)程序。受試者均固定在早上10：00～12：00接受檢測(cè)。由同一位操作熟練、經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師應(yīng)用光學(xué)相干層析成像技術(shù)對(duì)OSAHS組和正常對(duì)照組受檢雙眼的黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)域分別進(jìn)行掃描。檢查在暗室內(nèi)進(jìn)行，受檢者在檢查前無(wú)須擴(kuò)瞳。以視盤(pán)為中心做通過(guò)視盤(pán)的多條放射狀斷層掃描，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理獲得視盤(pán)的三維結(jié)構(gòu)參數(shù)，如RNFL厚度的平均值、盤(pán)沿面積、視盤(pán)面積、平均杯盤(pán)比、垂直徑杯盤(pán)比、視杯體積。以視盤(pán)中心為圓心，選擇3.4 mm直徑范圍進(jìn)行環(huán)形掃描，圖像分析系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出視盤(pán)周?chē)D側(cè)/上方/鼻側(cè)/下方象限的RNFL厚度。以6 mm的掃描線(xiàn)分別對(duì)黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)域進(jìn)行0°和90°掃描，利用測(cè)量軟件測(cè)量黃斑中心凹下及中心凹顳側(cè)/鼻側(cè)/上方/下方0.5 mm、1.0 mm、1.5 mm處的脈絡(luò)膜厚度，視杯顳側(cè)/鼻側(cè)/上方/下方距視盤(pán)邊緣0.5 mm、1.0 mm、1.5 mm處的脈絡(luò)膜厚度。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本次研究共納入OSAHS患者49例(98眼)，其中男性45例(91.8%)、女性4例(8.2%)；年齡18～67歲，平均(38.10±10.76)歲。OSAHS患者的病情程度：輕度2例(4.1%)，中度4例(8.2%)，重度43例(87.7%)。正常對(duì)照組共納入30例(60眼)健康體檢者，其中男性24例(80%)、女性6例(20%)；年齡18～67歲，平均(40.27±11.33)歲。2組在年齡分布、性別構(gòu)成方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.165和0.235，均>0.05)。

2.2 眼壓、視野 所有研究對(duì)象的眼壓測(cè)量值均在10～21 mmHg的正常值范圍內(nèi)，雙眼眼壓差均<5 mmHg。眼壓和視野檢查結(jié)果在組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 視盤(pán)三維結(jié)構(gòu)參數(shù) OSAHS組左、右眼的垂直徑杯盤(pán)比分別是0.48±0.14和0.46±0.15，視杯容積分別是(0.18±0.17)mm3和(0.15±0.13)mm3，均顯著大于對(duì)照組(P值均<0.05，表1)。

表1 2組間視盤(pán)三維結(jié)構(gòu)參數(shù)比較

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

2.4 RNFL厚度 OSAHS組左、右眼的平均RNFL厚度分別是(94.67±8.80)μm和(96.33±9.71)μm，顳側(cè)RNFL厚度分別是(71.17±14.86)μm和(76.94±17.03)μm，下方RNFL厚度分別是(120.00±17.15)μm和(121.39±20.01)μm，均顯著小于對(duì)照組(P< 0.05，表2)。2組間鼻側(cè)、上方RNFL厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組間RNFL厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

2.5 黃斑區(qū)0°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度 OSAHS組左、右眼距黃斑中心凹鼻側(cè)0.5、1.0、1.5 mm處的脈絡(luò)膜厚度，均顯著小于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。2組間顳側(cè)脈絡(luò)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組黃斑區(qū)0°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。N-0.5 mm、N-1.0 mm和N-1.5 mm分別表示距黃斑中心凹鼻側(cè)0.5、1.0、1.5 mm處

2.6 黃斑區(qū)90°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度 OSAHS組左、右眼黃斑中心凹下方0.5、1.0、1.5 mm處的脈絡(luò)膜厚度，均顯著小于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05，表4)。2組間上方脈絡(luò)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 2組黃斑區(qū)90°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。I-0.5 mm、I-1.0 mm和I-1.5 mm分別表示距黃斑中心凹下方0.5、1.0、1.5 mm處

2.7 視盤(pán)周?chē)?°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度 OSAHS組左、右眼視杯顳側(cè)距視盤(pán)邊緣0.5、1.0、1.5 mm處的脈絡(luò)膜厚度，均顯著小于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05，表5)。2組間在視杯鼻側(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.8 視盤(pán)周?chē)?0°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度 OSAHS組左、右眼視杯上方/下方距視盤(pán)邊緣0.5、1.0 mm處的脈絡(luò)膜厚度，均顯著小于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05，表6)。

表5 2組視盤(pán)0°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T-0.5 mm、T-1.0 mm和T-1.5 mm分別表示視杯顳側(cè)距視盤(pán)邊緣0.5、1.0、1.5 mm處

表6 2組視盤(pán)90°掃描斷面脈絡(luò)膜厚度比較(μm)

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。S-0.5 mm和S-1.0 mm分別表示視杯上方距視盤(pán)邊緣0.5 mm和1.0 mm處；I-0.5 mm和I-1.0 mm分別表示視杯下方距視盤(pán)邊緣0.5 mm和1.0 mm處

2.9 相關(guān)性分析 OSAHS組左眼的平均RNFL厚度與AHI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.266，P=0.024)，而右眼未顯示出相關(guān)性(r=-0.264，P=0.120；表7，圖1)。

表7 OSAHS組AHI與RNFL厚度的相關(guān)分析

注：a示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

圖1. OSAHS組AHI與左眼平均RNFL厚度的關(guān)系

3 討論

近年來(lái)，大量研究[6-8]報(bào)道OSAHS與眼瞼松弛綜合征、青光眼、非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等多種眼部疾患有關(guān)。OSAHS患者交替性的組織缺氧和覺(jué)醒刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可能導(dǎo)致眼部血管自身調(diào)整功能異常，引起眼局部組織和功能受損[9]。其中，針對(duì)OSAHS是否是引發(fā)青光眼獨(dú)立危險(xiǎn)因素的討論頗多。青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險(xiǎn)因素。青光眼的早期征象常常表現(xiàn)為RNFL變薄，隨后發(fā)生視杯變深、變大，然后視野缺損[10]，甚至失明。而微血管病變?cè)谇喙庋鄣牟∏榘l(fā)展中占有重要地位。目前有2種截然不同的觀(guān)點(diǎn)，一種認(rèn)為OSAHS患者由于其全身血流動(dòng)力學(xué)改變，可能與青光眼的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系；然而Khandgave等[11]的研究發(fā)現(xiàn)在正常眼壓青光眼組中睡眠暫停的比例高于原發(fā)性開(kāi)角型青光眼組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為睡眠暫停與青光眼沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

本次研究選取OSAHS患者和健康體檢者，分別進(jìn)行眼壓測(cè)量、視野檢查、視盤(pán)三維結(jié)構(gòu)參數(shù)、視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度、黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)域脈絡(luò)膜厚度的測(cè)定和比較，以期進(jìn)一步明確OSAHS患者是否易于并發(fā)青光眼性臨床改變，探索OSAHS導(dǎo)致青光眼的可能發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步提高對(duì)OSAHS和青光眼相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，為臨床工作提供更全面的指導(dǎo)。

3.1 OSAHS與眼壓 長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于青光眼發(fā)病機(jī)制有兩大學(xué)說(shuō)，即機(jī)械學(xué)說(shuō)和血管學(xué)說(shuō)。機(jī)械學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)的是眼壓的作用。本研究中，2組研究對(duì)象左、右眼的日間隨機(jī)眼壓值均在統(tǒng)計(jì)學(xué)正常值范圍內(nèi)，且雙眼眼壓對(duì)稱(chēng)性良好，OSAHS組眼壓的平均值雖然高于正常對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Ozge等[12]的研究結(jié)果相同。雖然差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是考慮到本次研究?jī)H對(duì)OSAHS患者的白天眼壓值進(jìn)行了測(cè)量，并未進(jìn)行24 h眼壓監(jiān)測(cè)，沒(méi)有充分了解OSAHS患者夜間眼壓值、眼壓峰值、24 h眼壓波動(dòng)范圍等是否高于正常水平。Pépin等[13]對(duì)18例OSAS患者給予24 h眼壓測(cè)量，發(fā)現(xiàn)僅有28%的患者眼壓峰值時(shí)相正常，72%的OSAS患者均出現(xiàn)異常眼壓節(jié)律。我們推測(cè)，眼壓波動(dòng)發(fā)生在OSAHS患者的夜間睡眠中這一現(xiàn)象暗示著OSAHS與青光眼間仍存在著某種關(guān)聯(lián)，也說(shuō)明了機(jī)械學(xué)說(shuō)在青光眼發(fā)病機(jī)制中的作用。

3.2 OSAHS與視野 應(yīng)用視野檢查對(duì)視功能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示OSAHS患者左、右眼視野的各個(gè)測(cè)試位點(diǎn)的光敏感度值與該點(diǎn)正常值相比，均無(wú)明顯下降。將左、右眼的視島形態(tài)分別與同年齡組正常人參考視島形態(tài)相比較，OSAHS組與正常對(duì)照組間也未顯示出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示本次研究中所納入的OSAHS患者均尚未出現(xiàn)明顯的視野缺損和視功能障礙。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，在發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和病理改變之前，使用多焦視覺(jué)誘發(fā)電位可以發(fā)現(xiàn)亞臨床視神經(jīng)受累。從這個(gè)意義上講，視覺(jué)誘發(fā)電位可能是OSAHS患者視神經(jīng)功能異常早期診斷和監(jiān)測(cè)的一個(gè)有用診斷工具。

3.3 OSAHS與視盤(pán) 比較2組研究對(duì)象的視盤(pán)三維結(jié)構(gòu)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)OSAHS組左、右眼的垂直徑杯盤(pán)比和視杯體積明顯大于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示OSAHS患者在出現(xiàn)明顯的眼部自覺(jué)癥狀和視功能改變前，其眼底視盤(pán)已發(fā)生了典型的病理改變。本次研究中所納入的OSAHS患者病程總體較長(zhǎng)，且以重度OSAHS患者占OSAHS組的絕大多數(shù)， 推測(cè)OSAHS患者長(zhǎng)期的缺氧和血管痙攣可以引起了較為明顯的視盤(pán)形態(tài)改變，與其他研究發(fā)現(xiàn)的青光眼患者視盤(pán)處存在組織缺氧相符合。但是，也有研究[15]顯示光譜域光學(xué)相干層析成像血管造影在OSAHS患者中未能檢測(cè)到視盤(pán)灌注和黃斑血管密度的減少，OSAHS患者發(fā)生視神經(jīng)病變的確切機(jī)制尚不清楚。

3.4 OSAHS與RNFL RNFL厚度反映了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的數(shù)量，通過(guò)測(cè)量其厚度，可以間接反映神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活。本實(shí)驗(yàn)對(duì)2組研究對(duì)象的RNFL厚度進(jìn)行比較，OSAHS組左、右眼的RNFL厚度的平均值、顳側(cè)和下方象限的RNFL厚度明顯變薄，與正常對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。青光眼對(duì)RNFL的損害多數(shù)表現(xiàn)為局限性損害，早期首先發(fā)生在視盤(pán)的顳上或顳下以及上、下方弓形區(qū)，尤以顳下更常見(jiàn)。Sun 等[16]通過(guò)meta 分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者的RNFL 顯著減低，特別是上方及下方的神經(jīng)纖維。本次研究的觀(guān)察結(jié)果即表現(xiàn)為視盤(pán)顳側(cè)、下方象限的RNFL厚度變薄，符合青光眼視神經(jīng)病變的病理學(xué)特點(diǎn)。RNFL和視神經(jīng)需要足夠的血液來(lái)供應(yīng)滋養(yǎng)，長(zhǎng)時(shí)間或者反復(fù)的缺氧會(huì)導(dǎo)致視神經(jīng)損傷。本研究相關(guān)性分析顯示，OSAHS組左眼的平均RNFL厚度與AHI呈負(fù)相關(guān)。我們推測(cè)，OSAHS患者長(zhǎng)期反復(fù)的上呼吸道氣流阻滯產(chǎn)生的低氧血癥和高碳酸血癥，以及增加的交感神經(jīng)興奮性，激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使血壓和血管阻力增加，患者眼動(dòng)脈阻力和中央視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻力增加，眼底血管的低灌注會(huì)造成RNFL厚度變薄，加之眼底血管的低灌注會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，最終造成眼底病變的產(chǎn)生，兩者共同作用導(dǎo)致RNFL厚度減低。

3.5 OSAHS與脈絡(luò)膜 本研究OSAHS組左、右眼黃斑中心凹鼻側(cè)、下方的脈絡(luò)膜厚度以及視杯顳側(cè)、上方、下方的脈絡(luò)膜厚度也出現(xiàn)減少，與正常對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與He等[17]的研究結(jié)果相同。視網(wǎng)膜是人體中耗氧量最大的組織之一，而脈絡(luò)膜是富含血管的組織，營(yíng)養(yǎng)著視網(wǎng)膜的外5層，容易受到眼灌注壓和體內(nèi)一氧化氮、兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)的影響[18]。而在對(duì)OSAHS患者系統(tǒng)性疾病的病理生理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，OSAHS對(duì)血管和血流動(dòng)力學(xué)的影響甚大[10]，交替性的缺氧可能刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)及分布于脈絡(luò)膜血管層的神經(jīng)組織，導(dǎo)致局部組織缺氧，脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)改變，厚度變薄。黃斑位于視盤(pán)的顳側(cè)，黃斑中心凹處光感受器最為密集，其血供主要來(lái)自脈絡(luò)膜，黃斑中心凹鼻側(cè)區(qū)域就是視杯顳側(cè)區(qū)域。研究中可以看到，OSAHS患者眼底R(shí)NFL變薄的區(qū)域與脈絡(luò)膜變薄的區(qū)域大致相同，故提示血管機(jī)制在青光眼視神經(jīng)損害發(fā)生的過(guò)程中可能發(fā)揮著十分重要的作用。

本研究初步探究了OSAHS患者視盤(pán)、眼底R(shí)NFL和脈絡(luò)膜的改變，認(rèn)為OSAHS與青光眼性眼底病變之間可能存在一定的聯(lián)系。但本次研究樣本量較小，OSAHS患者的病程總體較長(zhǎng)，且以重度OSAHS患者為主。在今后的研究中，我們將擴(kuò)大樣本量，細(xì)分OSAHS患者為輕、中、重度組，觀(guān)測(cè)各組中眼底病變的數(shù)據(jù)。此外，也可研究OSAHS患者在經(jīng)過(guò)手術(shù)、持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)或其他干預(yù)手段治療后眼底的變化，進(jìn)一步闡明OSAHS對(duì)于青光眼性眼底病變的作用機(jī)制，為理解OSAHS的危害性和治療的必要性提供依據(jù)。