人免疫球蛋白結(jié)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療重癥肺部感染的效果及對患者肺功能和血清指標(biāo)水平的影響

謝景鋒　李碧芳　陳翻享

【摘要】 目的：探討人免疫球蛋白聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對重癥肺部感染的治療效果，并評估該聯(lián)合治療方案對患者肺功能及血清指標(biāo)的影響。方法：選取2016年1月-2018年12月本院收治的重癥肺部感染患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和常規(guī)組，每組各30例。在相同基礎(chǔ)治療的前提下，聯(lián)合組采取人免疫球蛋白聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，常規(guī)組單獨(dú)給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注。治療1周后，對比兩組臨床治療效果、癥狀改善情況、病情嚴(yán)重程度（ACE、SchE）、肺功能（PaO2、PaO2/FiO2、SaO2）、血清學(xué)指標(biāo)（CRP、IL-6、TNF-α）的變化水平。結(jié)果：聯(lián)合組總有效率為93.33%，高于常規(guī)組的73.33%（P<0.05）;聯(lián)合組咳嗽消失時間、體溫恢復(fù)正常時間、肺部啰音消失時間、白細(xì)胞恢復(fù)時間、住院總時間均低于常規(guī)組（P<0.05）;治療后，聯(lián)合組ACE、SchE水平均優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05），聯(lián)合組PaO2、PaO2/FiO2、SaO2均高于常規(guī)組（P<0.05），聯(lián)合組CRP、IL-6、TNF-α水平均低于常規(guī)組（P<0.05）。結(jié)論：人免疫球蛋白聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉能有效治療重癥肺部感染，有效提升患者肺功能水平、控制炎癥反應(yīng)和病情發(fā)展，提高臨床治療效果。

【關(guān)鍵詞】 人免疫球蛋白; 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉; 重癥肺部感染; 肺功能; 血清學(xué)指標(biāo)

Effect of Human Immunoglobulin Combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium in Treatment of Severe Pulmonary Infection and Its Influence on Pulmonary Function and Serum Index Level of Patients/XIE Jingfeng，LI Bifang，CHEN Fanxiang.//Medical Innovation of China，2019，16（22）：0-014

【Abstract】 Objective：To investigate the therapeutic effect of Human Immunoglobulin combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium on severe pulmonary infection，and to evaluate the effect of the combined therapy on pulmonary function and serum parameters.Method：A total of 60 patients with severe pulmonary infection admitted to our hospital from January 2016 to December 2018 were selected.According to the random number table method，they were divided into combined group and conventional group，30 cases in each group.On the premise of the same basic treatment，the combined group was treated with Human Immunoglobulin combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium，while conventional group was treated with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for injection alone.1 week after treatment，the changes of clinical efficacy，symptoms improvement，severity of illness（ACE，SchE），pulmonary function（PaO2，PaO2/FiO2，SaO2），serological indicators（CRP，IL-6，TNF-α）between two groups were compared.Result：The total effective rate was 93.33% in combined group，which was higher than 73.33% of conventional group（P<0.05）.The cough disappearance time，body temperature recovery time，lung rale disappearance time，white blood cell recovery time and total hospitalization time in combined group were lower than those of conventional group（P<0.05）.After treatment，the ACE and SchE levels in combined group were better than those of conventional group（P<0.05），the PaO2，PaO2/FiO2，SaO2 in combined group were higher than those of conventional group（P<0.05），the levels of CRP，IL-6 and TNF-α in combined group were lower than those of conventional group（P<0.05）.Conclusion：Human Immunoglobulin combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium can effectively treat severe pulmonary infection，effectively improve the level of pulmonary function，control inflammation and disease development，and improve the clinical therapeutic effect.

【Key words】 Human Immunoglobulin; Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium; Severe pulmonary infection; Pulmonary function; Serological indexes

First-authors address：Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.22.003

重癥肺部感染是呼吸系統(tǒng)危重癥之一，流行病學(xué)研究證實(shí)，目前重癥肺部感染的發(fā)病率可達(dá)（283～482）例/萬，尤其我國正處在經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期，部分城市空氣污染嚴(yán)重，重癥肺部感染率呈現(xiàn)出一定的增長趨勢[1]。臨床上出現(xiàn)重癥肺部感染，若病情得不到進(jìn)一步控制，可繼發(fā)感染性休克、膿毒血癥等，甚至發(fā)展成多器官衰竭（MOF），患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而我國重癥肺炎患者的臨床病死率更是高達(dá)53%左右。目前我國重癥肺炎的治療主要在于抗生素的應(yīng)用及各方面的對癥支持治療。其中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉由于具有廣譜的抗菌活性，對包括需氧菌和厭氧菌在內(nèi)的多種細(xì)菌的混合感染有治療效果，故發(fā)生嚴(yán)重感染時，可在獲得藥敏結(jié)果前作為經(jīng)驗(yàn)性治療用藥[2]。重癥肺炎患者體內(nèi)存在免疫功能異常和炎癥因子紊亂，如Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡及相應(yīng)細(xì)胞因子分泌紊亂，進(jìn)而引起炎癥介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)、促進(jìn)重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展。IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α是炎癥因子，能夠直接參與到肺泡上皮組織的損傷過程中，加劇肺泡上皮細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞完整性的破壞。同時IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的上升，還能夠通過促進(jìn)下游效應(yīng)因子和信號通路核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的激活，增加了瀑布式炎癥反應(yīng)的程度。及時糾正肺炎患者體內(nèi)紊亂的免疫功能，有利于改善患者的臨床癥狀。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療將有助于提高重癥肺炎的臨床療效。本研究通過對人免疫球蛋白聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療和常規(guī)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物治療進(jìn)行對比，探討哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與人免疫球蛋白的聯(lián)合應(yīng)用的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年12月本院收治的重癥肺部感染患者60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會、2007年美國感染病學(xué)會（IDSA）和美國胸科協(xié)會（ATS）制定的肺部感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為重癥肺部感染[3-4];年齡18～80歲;無CT檢查禁忌證且能夠配合肺部影像學(xué)檢查;入組前1個月內(nèi)未使用過影響免疫功能的藥物。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：已知或疑有對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑過敏;有免疫缺陷或進(jìn)行免疫抑制治療，以及其他免疫異常（包括過度免疫及免疫低下）相關(guān)疾病的患者;嚴(yán)重的肝腎功能異常、嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病等不能配合者;患者入選前48 h內(nèi)用過注射用抗生素;精神行為異?；蛞庾R障礙無法配合研究者;確診為肺癌或肺結(jié)核的患者;孕期及哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和常規(guī)組，各30例。本研究已經(jīng)報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，患者均簽署知情同意書并自愿參加。

1.2 治療方法 （1）常規(guī)組：參照IDSA與ATS對重癥肺炎診療的推薦意見進(jìn)行常規(guī)病原檢查，予營養(yǎng)支持、氧療、化痰治療等標(biāo)準(zhǔn)化診治。1周抗感染治療方案：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150041），4.5 g/次，靜脈滴注，2次/d。（2）聯(lián)合組：在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合人免疫球蛋白治療，1周治療方案：靜注人免疫球蛋白（深圳市衛(wèi)光生物制品股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20043009）400 mg/（kg·d），靜脈注射1次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床效果，結(jié)合衛(wèi)計(jì)委頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》分3級，顯效：癥狀基本消失，未見明顯體征，胸部CT復(fù)查病灶吸收，白細(xì)胞趨于正常;好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，可留有部分體征，胸部CT片提示病灶部分吸收，白細(xì)胞逐漸趨于正常;無效：治療前后癥狀體征、無明顯變化，胸部CT提示炎癥明顯、未見明顯的吸收，白細(xì)胞持續(xù)在較高水平[5-8]。治療1周后評估患者病情變化，總有效=顯效+好轉(zhuǎn)。

（2）癥狀改善情況：主要記錄患者咳嗽消失時間、體溫恢復(fù)正常時間、肺部啰音消失時間、白細(xì)胞恢復(fù)時間、住院總時間。（3）病情嚴(yán)重程度：治療后采用ELISA法檢測血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血清膽堿酯酶（SchE）水平。（4）肺功能：治療后應(yīng)用肺功能檢測儀（型號：MS-IOS，公司：Jaeger公司，德國）檢測氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、動脈血氧分壓（PaO2）及血氧飽和度（SaO2），實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（5）血清學(xué)指標(biāo)：采集患者晨起空腹靜脈血，離心半徑10 cm，1 000 r/min，離心5 min，離心后收集上清液，采用全自動生化法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），全自動生化檢測儀器型號：AU5800，公司：Beckman Coulter，美國，離心機(jī)型號：BY-600A，公司：北京白洋醫(yī)療器械有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 聯(lián)合組男14例，女16例;年齡27～69歲，平均（41.31±6.88）歲;其中慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性發(fā)作合并肺炎6例，院內(nèi)感染性肺炎11例，社區(qū)獲得性肺炎13例。常規(guī)組男15例，女15例;年齡31～71歲，平均（40.92±7.12）歲;其中COPD急性發(fā)作合并肺炎8例，院內(nèi)感染性肺炎12例，社區(qū)獲得性肺炎10例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較 聯(lián)合組總有效率為93.33%，高于常規(guī)組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.320，P=0.038），見表1。

2.3 兩組癥狀改善情況比較 聯(lián)合組咳嗽消失時間、體溫恢復(fù)正常時間、肺部啰音消失時間、白細(xì)胞恢復(fù)時間、住院總時間均低于常規(guī)組（P<0.05），見表2。

2.4 兩組病情嚴(yán)重程度指標(biāo)比較 治療前，兩組ACE、SchE水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ACE水平均低于治療前，SchE水平均高于治療前，且聯(lián)合組均優(yōu)于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組PaO2、PaO2/FiO2、SaO2均高于治療前，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

重癥肺部感染是臨床危重癥之一，病情容易進(jìn)展、波動，容易引起呼吸衰竭或休克，病死率高。其臨床癥狀多表現(xiàn)為氣道分泌物增多，且痰液較黏稠、排痰困難，導(dǎo)致氣道阻塞、肺功能受損[9]。重癥肺部感染的相關(guān)因素很多，最直接的原因多為致病菌的肺部感染[10]，常見的有肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。重癥肺部感染患者存在嚴(yán)重全身感染狀態(tài)，血液中炎癥因子表達(dá)顯著異常，是致使病情遷延、臨床治療困難的核心環(huán)節(jié)。

重癥肺炎的治療指南推薦以抗菌藥物治療為核心的綜合治療[10]?；颊咭虿⒋娑喾N疾病，重癥感染時更易出現(xiàn)MOF，重視起始抗菌藥物的充分治療，盡早予以綜合治療，才能夠獲得最佳臨床預(yù)后[11]。哌拉西林鈉屬酰脲基青霉素類抗菌藥物，因其抗菌譜廣泛、活性高等特點(diǎn)，得到臨床廣泛應(yīng)用，但由于目前哌拉西林鈉的耐藥問題日趨嚴(yán)重，在危重癥的治療中的應(yīng)用愈加受到限制[12]。作為Ⅱ～Ⅴ型

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的他唑巴坦鈉，能夠有效抑制β-內(nèi)酰胺酶。作為舒巴坦鈉衍生物，他唑巴坦鈉是一種不可逆性β-內(nèi)酰胺酶的自殺性抑制劑，與哌拉西林同劑復(fù)合后可充分抑制β-內(nèi)酰胺酶，達(dá)到抗菌目的的同時保持了廣泛的抗菌譜。所以，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為復(fù)方制劑，具有廣譜抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的雙重特征，多用于治療臨床常見革蘭陰性菌為主的感染、產(chǎn)酶菌感染及其混合感染。有研究表明，對于哌拉西林鈉耐藥的產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的中、重度細(xì)菌感染，可能對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是敏感的[13]。血清ACE濃度能夠直接反映肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)，間接反映肺組織損傷程度。SchE水平的下降亦反映了重癥肺部感染的病原抑制了肝臟膽堿酯酶的釋放，使膽堿酯酶生物活性下降。近年來有許多關(guān)于重癥肺炎發(fā)病機(jī)制的研究，有研究表明，SchE的表達(dá)與感染性疾病有著密切關(guān)系，提示SchE主要參與到乙酰膽堿的降解過程[14]。同時在重癥肺部感染患者中，尤其在合并明顯肝腎功能損傷或MOF的患者中，SchE的表達(dá)濃度可平均下降40%以上。在探討重癥肺部感染的病情進(jìn)展機(jī)制的過程中發(fā)現(xiàn)，不同的生物學(xué)因子的改變，能夠通過對炎癥反應(yīng)的激活導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)性損傷[15-16]。同時，有進(jìn)展成重癥肺部感染的危險(xiǎn)因素的患者[17-18]，

如長期吸煙、老年人群等，由于其自身免疫力的下降、呼吸道黏膜屏障的損害，導(dǎo)致重癥肺部感染性疾病的發(fā)生的可能性升高。尤其在長期放化療或者惡性腫瘤晚期的患者中，自身免疫系統(tǒng)同樣遭受不同程度損傷，重癥肺部感染的發(fā)生率及其病情的進(jìn)展速度可進(jìn)一步增加。人免疫球蛋白的治療作用機(jī)制目前尚未完全明確，但其臨床應(yīng)用得越來越廣泛，已成為多種自身免疫性疾病、感染性疾病的臨床一線治療藥物[19]。研究發(fā)現(xiàn)，人免疫球蛋白的作用途徑，可能有以下幾種：阻止補(bǔ)體結(jié)合，降低抗體的產(chǎn)生、加快代謝抗體，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，中和細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞黏附作用，提高糖皮質(zhì)激素受體的敏感性，抑制T淋巴細(xì)胞活化[20-21]，從而影響抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。

本研究給予人免疫球蛋白聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療重癥肺部感染，與常規(guī)單獨(dú)使用抗生素的治療進(jìn)行比較。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率為93.33%，高于常規(guī)組的73.33%（P<0.05）;聯(lián)合組咳嗽消失時間、體溫恢復(fù)正常時間、肺部啰音消失時間、白細(xì)胞恢復(fù)時間、住院總時間均低于常規(guī)組（P<0.05）。說明哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合人免疫球蛋白的治療，較單獨(dú)使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉能夠進(jìn)一步提高臨床治療有效率，可能與人免疫球蛋白降低患者體內(nèi)炎性級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。選擇ACE、SchE作為評估病情嚴(yán)重程度指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組ACE、SchE水平均優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05），提示聯(lián)合治療后患者的肺部組織損傷較常規(guī)組恢復(fù)，且肝臟膽堿酯酶活性與常規(guī)組對比進(jìn)一步改善，說明人免疫球蛋白結(jié)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療可改善重癥肺部感染患者肺功能、抑制病情發(fā)展，在整體上改善患者病情。同時肺功能損傷是重癥肺部感染患者顯著的體征之一，肺內(nèi)病灶內(nèi)積聚大量炎性因子，損傷肺組織及血管，使氣道的纖毛-黏液轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能下降，本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組PaO2、PaO2/FiO2、SaO2均高于常規(guī)組（P<0.05），提示降低肺部炎性反應(yīng)對進(jìn)一步改善肺功能有積極作用。在血清學(xué)方面，有研究明確證實(shí)了CRP、IL-6、TNF-α參與肺部炎癥病理過程，對肺部感染患者的轉(zhuǎn)歸起著重要作用，IL-6、TNF-α的表達(dá)能夠通過誘導(dǎo)肺泡上皮組織的炎癥性損傷，加劇炎癥信號通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)感染性病情進(jìn)展[22-24]。CRP是常用于感染性疾病診斷的實(shí)驗(yàn)室評價指標(biāo)[5]，隨著感染逐漸被控制，CRP的血清濃度也會出現(xiàn)不同程度下降，反之，兩者血清濃度則會上升或居高不下。若血清CRP濃度均維持較高水平，則提示臨床預(yù)后不良，上述血清學(xué)指標(biāo)水平越低，提示全身性炎性狀態(tài)能夠更好地被控制，預(yù)示著患者更好的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組CRP、IL-6、TNF-α水平均低于常規(guī)組（P<0.05），可以認(rèn)為聯(lián)合人免疫球蛋白治療后，人體內(nèi)炎性反應(yīng)被有效抑制，患者潛在預(yù)后更佳。

綜上所述，人免疫球蛋白聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療有抗菌抗炎的作用，同時還具有獨(dú)立的免疫調(diào)節(jié)，炎癥介質(zhì)因子級聯(lián)反應(yīng)后釋放的進(jìn)程被抑制，受損組織的免疫功能被進(jìn)一步修復(fù)，從而有效控制肺部感染的炎性狀態(tài)，有效提升患者肺功能水平和控制病情發(fā)展，提高臨床治療效果，值得臨床推廣使用。

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（收稿日期：2019-05-07） （本文編輯：董悅）