培哚普利聯(lián)合葉酸對H型高血壓合并左室肥厚病人Hcy及左室肥厚的影響

相關(guān)研究顯示，H型高血壓約占中國成年高血壓病病人75%以上[1]，高血壓和高同型半胱氨酸血癥，在導(dǎo)致心腦血管事件方面存在明顯協(xié)同作用[2]。有研究顯示，每降低血漿同型半胱氨酸(Hcy)3 μmol/L，即有可能降低冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)11%，降低腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)19%[3]。左室肥厚(LVH)是高血壓病病人外周血管阻力或血容量增加，使心臟負(fù)擔(dān)加重，引起心室肥厚，從而增加心血管事件發(fā)生。因此，降低血漿Hcy及改善左室肥厚對高血壓病病人顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月—2018年6月就診于我院的H型高血壓且左室肥厚病人135例，其中男91例，女44例，年齡(56.46±7.13)歲。

1.2 分組 依葉組(45例)：口服馬來酸依那普利葉酸片(天津天士力制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20080059)每次10.8 mg，每日1次。培哚普利組(45例)：口服培哚普利葉酸片(施維雅天津制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20034053)每次4 mg，每日1次。培哚普利聯(lián)合葉酸組(45例)：口服培哚普利片(施維雅天津制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20034053)每次4 mg，每日1次；葉酸片(北大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970079)每次0.8 mg，每日1次。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；符合H型高血壓，血漿Hcy≥10 μmol/L；檢查心臟彩超符合LVH診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～72歲。病人知情同意本研究，并有良好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)高血壓診療指南分級診斷為3級高血壓；繼發(fā)性高血壓病人；患有嚴(yán)重肝腎疾病者；患有急性心腦血管事件或其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病，影響生存；對本研究所用藥物存在過敏或因不良反應(yīng)不能耐受者。

1.4 研究方法

1.4.1 收集基線資料 臨床資料：年齡、性別、基礎(chǔ)血壓、家族史、既往患病情況等；入組前，所有病人停止使用降壓藥物2周，以洗脫原有抗壓藥物的影響。病人臥位休息10 min后使用水銀柱血壓計(jì)測量上肢(以高側(cè)為準(zhǔn))血壓，取3次平均值，即為基礎(chǔ)血壓。實(shí)驗(yàn)室檢查：血漿Hcy、血生化、心肌壞死標(biāo)志物情況等；所有病人空腹12 h，于次日清晨采集4 mL肘靜脈血，離心，分離血清，-20 ℃冰箱保存。心臟彩超相關(guān)指標(biāo)：室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4.2 觀察指標(biāo) 隨訪病人服用本研究藥物1年相關(guān)情況，臨床資料：血壓、心率；實(shí)驗(yàn)室檢查：血漿Hcy、血生化、心肌壞死標(biāo)志物等；心臟彩超等相關(guān)指標(biāo)等；主要心腦血管事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 各組血壓變化情況比較(見表1)

組別例數(shù) 收縮壓(SBP) 治療前治療后 舒張壓(DBP) 治療前治療后依葉組45160.45±7.27146.45±5.3798.64±4.4881.84±5.66培哚普利組45161.03±5.44144.84±4.6498.19±7.9881.48±8.29培哚普利聯(lián)合葉酸組45160.78±6.37142.87±8.5297.59±8.7783.56±5.91

2.2 各組治療前后左室肥厚變化情況比較(見表2)

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組別例數(shù) IVST 治療前治療后 LVPWT 治療前治療后 LVDD 治療前治療后依葉組4512.16±1.9911.44±3.511.85±5.8310.87±7.2351.65±4.7251.45±8.45培哚普利組4511.94±3.4410.18±6.821)12.12±6.8210.43±4.911)51.92±6.3550.87±5.821)培哚普利聯(lián)合葉酸組4512.58±4.8610.47±4.731)11.55±5.249.96±5.821)52.38±7.4751.73±4.71)

與依葉組治療后比較，1)P<0.05

2.3 各組治療前后血漿Hcy水平比較(見表3)

組別例數(shù)治療前治療后依葉組4518.54±4.6215.73±5.50培哚普利組4517.87±4.3118.06±5.671)培哚普利聯(lián)合葉酸組4518.46±5.7515.98±6.34

與依葉組治療后比較，1)P<0.05

2.4 心血管事件發(fā)生情況 隨訪1年后，依葉組7例發(fā)生心血管事件，無心血管事件生存率84.4%；培哚普利組8例發(fā)生心血管事件，無心血管事件生存率82.2%；培哚普利聯(lián)合葉酸組5例發(fā)生心血管事件，無心血管事件生存率88.8%。與依葉組相比，培哚普利聯(lián)合葉酸組無心血管事件生存率顯著提高。

3 討 論

中老年人中高血壓病發(fā)病率極高，易導(dǎo)致心腦血管損傷甚至死亡，嚴(yán)重威脅病人健康。有研究證明，血漿Hcy水平增加引起高血壓危險(xiǎn)增加3倍以上[4]，高血壓與高血漿Hcy不僅損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能紊亂、脂質(zhì)過氧化、增加血小板黏附性，而且誘導(dǎo)血管平滑肌增生，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[5]，這些可協(xié)同增加高血壓病人左室肥厚，心功能損傷呈正相關(guān)[6]，從而增加心血管事件的發(fā)生[7]。因此， H型高血壓病人，在控制血壓同時(shí)必須降低Hcy水平，降低血漿Hcy最有效方法是葉酸。有研究證明，每日服用葉酸0.8 mg可有效降低Hcy水平，進(jìn)一步增加劑量并不能有更大獲益，該劑量已經(jīng)證實(shí)為H型高血壓減少心腦血管事件的最佳劑量[8]。有研究表明，與依那普利片相比，口服復(fù)方降壓制劑依葉片降壓效果及降低血漿Hcy、逆轉(zhuǎn)左室肥厚作用更強(qiáng)，心血管事件發(fā)生率更低，目前尚無聯(lián)合葉酸的其他復(fù)方制劑，故對培哚普利聯(lián)合葉酸治療效果進(jìn)行探討[9]。

本研究納入的高血壓病病人降壓治療1年后，各組方案均明顯降低SBP、DBP，降壓效果相似；動(dòng)物研究表明小鼠Hcy增加可引起高血壓病人心臟重構(gòu)及左心收縮功能異常[10]，葉酸干預(yù)治療通過控制H型高血壓病人血漿Hcy及抗氧化應(yīng)激，改善血管內(nèi)皮功能[12]，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[11]，降低心血管事件的發(fā)生。本研究中，培哚普利組治療1年后血漿Hcy水平無明顯變化，故單純血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物方案并不能改善血漿Hcy水平；依葉組及培哚普利聯(lián)合葉酸組治療1年后血漿Hcy顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與依葉組相比，培哚普利聯(lián)合葉酸組治療1年前后血漿Hcy水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推測聯(lián)合葉酸在內(nèi)的降壓治療方案對減少血漿Hcy水平是有利且必要的，尚不能說明復(fù)方制劑是否更優(yōu)。

已有研究表明，左室肥厚導(dǎo)致心臟舒張期充盈受限，收縮期外周阻力增加，直接導(dǎo)致心血管事件甚至猝死的發(fā)生[13]。ACEI類藥物培哚普利可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)，擴(kuò)張血管、減少血容量和降低血壓，同時(shí)抑制緩激肽降解，刺激一氧化氮和前列腺素，從而控制血壓，同時(shí)抑制體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，通過結(jié)合血管緊張素Ⅱ受體起到阻斷作用，降低兒茶酚胺抑素(CST)水平，降低外周阻力心臟前后負(fù)荷，降低室壁張力，改善左室肥厚[14]。培哚普利片在改善左室肥厚作用顯著，能顯著降低心血管事件的發(fā)生。本研究將培哚普利片與葉酸組成聯(lián)合治療方案治療H型高血壓不僅可有效降低病人血漿Hcy水平，還可協(xié)同改善左室重塑，進(jìn)而減少心血管事件發(fā)生，長期獲益優(yōu)于依那普利組及依葉組，且不良反應(yīng)發(fā)生率未增加，可推薦用于H型高血壓病人，與ACEI類藥物和葉酸在降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面具有協(xié)同作用研究效果一致[15]。目前臨床上尚無培哚普利及葉酸聯(lián)合復(fù)方制劑上市，尚不能確定是否將二者組成復(fù)方制劑更有效。孫寧玲等[16]研究顯示，治療H型高血壓上，依葉片優(yōu)于依那普利聯(lián)合葉酸治療方案，但單片復(fù)方制劑療效是否由于依那普利與葉酸片聯(lián)合、減少服藥次數(shù)、提高病人依從性，從而有效控制血壓等方面相關(guān)，尚不能確定，故需進(jìn)一步研究確定。

本研究由于收集樣本量少、入選病人個(gè)體化差異、隨訪總時(shí)間短及其他方面限制，關(guān)于培哚普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓的降壓效果、減低血漿Hcy水平及左室肥厚改善情況，尚需進(jìn)一步研究，以期更好地應(yīng)用于臨床。