培哚普利治療高血壓的臨床療效及安全性系統(tǒng)評價(jià)Δ

金桂蘭，彭官良，譚建玲，劉薇芝，邢翔飛#a，胡漢昆#b（.三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北宜昌 443000；.武漢大學(xué)中南醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 43007）

高血壓是最常見的心血管疾病，也是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。我國在1991年對15歲以上的94萬人進(jìn)行的抽樣調(diào)查顯示，高血壓的患病率為11.26%，與1979—1980年相比，10年間患病率增加了25%。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，至2020年，非傳染性疾病將占我國居民死亡原因的79%，其中心血管病將居死因首位［1］。

目前臨床上常用的治療高血壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的降壓機(jī)制和效果各有不同，因此系統(tǒng)評價(jià)其臨床療效及安全性并進(jìn)行Meta分析，將有助于臨床更好地用藥，給予患者個(gè)體化的藥物治療方案?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 研究方法

1.1 數(shù)據(jù)庫檢索

根據(jù)藥物評價(jià)中心要求，在Medline（1966年至2013年9月）、Embase（1974年至 2013年 9月）、Cochrane Library、PubMed（1979年至2013年9月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（建庫至2013年9月）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（建庫至2013年9月）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（建庫至2013年9月）等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。

1.2 檢索策略

結(jié)合醫(yī)學(xué)主題詞來搜索以下關(guān)鍵詞：培哚普利、高血壓、隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)、原發(fā)性高血壓、高血壓。根據(jù)這些詞組合成符合各數(shù)據(jù)庫要求的檢索式進(jìn)行檢索并篩選，力求篩選出病例數(shù)較多、方法科學(xué)且全面的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對文獻(xiàn)采用以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：是否采用隨機(jī)方法；是否分配隱藏；結(jié)果評價(jià)者是否對組別分配采用盲法；醫(yī)療服務(wù)提供者是否采用盲法；受試者是否采用盲法；是否報(bào)道退出和失訪；是否選擇性報(bào)道。對評價(jià)分值進(jìn)行匯總，得分越高的文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對動物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)及對其他疾病進(jìn)行治療的試驗(yàn)進(jìn)行排除。

1.4 文獻(xiàn)篩選流程

經(jīng)篩選，共納入26篇隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，其中中文3篇、英文23篇（在篩選過程中發(fā)現(xiàn)培哚普利經(jīng)常與吲達(dá)帕胺聯(lián)用，因此將兩者聯(lián)用的文章也納入研究，以探討藥物聯(lián)用的優(yōu)勢）。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。培哚普利的降壓效果可由患者收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）的降低程度反映，故臨床試驗(yàn)中將患者收縮壓的降低量（ΔSBP）以及舒張壓的降低量（ΔDBP）作為指標(biāo)來衡量藥物的有效性；同時(shí)對藥物使用的安全性進(jìn)行了比較。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart in screening of RCTs

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本概況

納入的26篇RCT研究文獻(xiàn)［2-27］的基本概況見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚性分析

將篩選出的26篇文獻(xiàn)用漏斗圖法進(jìn)行偏倚性分析，見圖2。由漏斗圖可見，圖中圖形分布較對稱且呈漏斗狀，表明文獻(xiàn)存在的偏倚性較小，故將上述文獻(xiàn)全部納入進(jìn)行Meta分析。

2.3 培哚普利治療高血壓臨床療效的Meta分析

提取26篇文獻(xiàn)中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行歸類、匯總和Meta分析。由于文獻(xiàn)中所用的對照藥品以及藥品聯(lián)用方式不同，故將文獻(xiàn)分為以下幾組分別進(jìn)行Meta分析：培哚普利單用與對照藥物對比；培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用與安慰劑對比；培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用與常規(guī)降壓藥對比。

表1 納入26篇文獻(xiàn)的基本概況Tab 1 Overview of the 26 included RCTs

2.3.1 培哚普利與對照藥物降壓效果的Meta分析。培哚普利與常規(guī)降壓藥對比結(jié)果見圖3、圖4。共有5篇RCT文獻(xiàn)納入。用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，均數(shù)差（MD）分別為-6.27和-3.19，95%置信區(qū)間（CI）分別為［-13.83，1.30］和［-6.09，-4.40］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。說明培哚普利對高血壓患者SBP與DBP的降低效果比對照藥物好。

圖2 文獻(xiàn)偏倚性分析漏斗圖Fig 2 Funnel plot for bias analysis of the included RCTs

圖3 培哚普利與對照藥物對ΔSBP的影響Fig 3 Effects of perindopril versus control antihypertensive drugs on ΔSBP

圖4 培哚普利與對照藥物對ΔDBP的影響Fig 4 Effects of perindopril versus control antihypertensive drugs on ΔDBP

2.3.2 培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用與安慰劑降壓效果的Meta分析。培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用與安慰劑對比結(jié)果見圖5、圖6。共有5篇RCT文獻(xiàn)納入。用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，MD值分別為-9.03和-9.24，95%CI分別為［-9.54，-8.52］和［-6.09，-4.40］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均小于0.01）。說明培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用對高血壓患者SBP與DBP的降低效果比安慰劑好。

圖5 培哚普利＋吲達(dá)帕胺聯(lián)用與安慰劑對ΔSBP的影響Fig 5 Effects of perindopril plus indapamide versus placebo on ΔSBP

圖6 培哚普利＋吲達(dá)帕胺聯(lián)用與安慰劑對ΔDBP的影響Fig 6 Effects of perindopril plus indapamide versus placebo on ΔDBP

2.3.3 培哚普利與吲達(dá)帕胺聯(lián)用與常規(guī)降壓藥降壓效果的Meta分析。培哚普利與吲達(dá)帕胺聯(lián)用與常規(guī)降壓藥對比結(jié)果見圖7、圖8。共有8篇RCT文獻(xiàn)納入。用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，MD值分別為-4.09和-1.90，95%CI分別為［-6.89，-1.21］和［-2.35，-1.45］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.005）。說明培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用對高血壓患者SBP與DBP的降低效果比常規(guī)降壓藥好，且比培哚普利單用效果顯著。

圖7 培哚普利＋吲達(dá)帕胺聯(lián)用與常規(guī)降壓藥對ΔSBP的影響Fig 7 Effects of perindopril plus indapamide versus routine antihypertensive drugs on ΔSBP

圖8 培哚普利＋吲達(dá)帕胺聯(lián)用與常規(guī)降壓藥對ΔDBP的影響Fig 8 Effects of perindopril plus indapamide versus routine antihypertensive drugs on ΔDBP

由圖3～圖8的結(jié)果可以看出：培哚普利在各種臨床試驗(yàn)中均能有效降低患者血壓，療效顯著；且培哚普利與吲達(dá)帕胺聯(lián)用治療原發(fā)性高血壓效果顯著，常用劑量為培哚普利2 mg＋吲達(dá)帕胺0.625 mg，這種低劑量聯(lián)合治療已被推薦為臨床一線高血壓治療方法。培哚普利屬于ACEI類藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）能使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成有收縮血管作用的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），還能刺激腎皮質(zhì)分泌醛固酮，使具有舒張血管功能的緩激肽降解為無活性的七肽。培哚普利在體內(nèi)主要通過它的活性代謝產(chǎn)物——培哚普利拉發(fā)揮作用。吲達(dá)帕胺是一種帶有吲哚環(huán)的磺胺衍生物，藥理活性與噻嗪類利尿劑有關(guān)。吲達(dá)帕胺能抑制腎皮質(zhì)稀釋段對鈉的重吸收，增加尿中鈉和氯的排出，并且在較小范圍內(nèi)排出鉀、鎂，因此可增加尿量，具有抗高血壓的作用。

2.4 培哚普利治療高血壓的安全性評價(jià)

培哚普利在正常劑量下治療高血壓出現(xiàn)的不良反應(yīng)及發(fā)生率見表2、表3。培哚普利最常見的不良反應(yīng)包括：咳嗽、頭痛、低血壓、呼吸功能障礙。培哚普利引發(fā)老年人咳嗽不良反應(yīng)的發(fā)生率比普通人群高。因此，老年人的給藥劑量不應(yīng)過高，并可配合其他藥物使用，以降低培哚普利用量，減少不良反應(yīng)。

表2 培哚普利治療高血壓的不良反應(yīng)Tab 2 Adverse drug reaction of perindopril in the treatment of hypertension

表3 培哚普利治療高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 3 Incidence rate of adverse drug reactions of perindopril in the treatment of hypertension

3 討論

本研究過程中，由于許多中文文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不完善，闡述不全面，沒有對隨機(jī)分組方法進(jìn)行闡述，或者試驗(yàn)樣本量較小，或者試驗(yàn)觀察時(shí)間較短，造成試驗(yàn)結(jié)果的可靠性較低，所以納入的中文文獻(xiàn)較少。

療效對比結(jié)果顯示，培哚普利的療效明顯優(yōu)于安慰劑；培哚普利與對照藥物及其他常規(guī)降壓藥相比也有一定的優(yōu)勢；培哚普利和吲達(dá)帕胺聯(lián)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，使用較低的劑量便可得到較好的療效。

聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB可從不同途徑阻斷AngⅡ的作用，兩種藥物的藥理特性及聯(lián)合使用產(chǎn)生的正協(xié)同作用使得該復(fù)合制劑比單用培哚普利有更強(qiáng)的藥效。聯(lián)合用藥降血壓總有效率高于單一降壓藥，且比單一用藥的用量減少，所以咳嗽及首劑低血壓等不良反應(yīng)程度較低、療效更好。目前已有培哚普利/吲達(dá)帕胺復(fù)方片上市銷售。

綜上，培哚普利不良反應(yīng)較少且癥狀較輕、安全性較高，但對于高齡患者應(yīng)該控制劑量，高劑量情況下容易產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥的情況下，培哚普利不良反應(yīng)較輕微，安全性明顯提高。

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