基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析中醫(yī)藥治療兒童哮喘發(fā)作期的用藥規(guī)律*

楊福雙，王中天，孫麗平

(1. 長春中醫(yī)藥大學，長春 130117； 2. 長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒童診療中心，長春 130021)

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，其呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化[1]。第三次中國兒童哮喘流行病學調(diào)查[2]結(jié)果顯示，我國城市0～14歲兒童的哮喘總患病率為3.02%，均以學齡前兒童較高，且男性兒童哮喘患病率顯著高于女性，吸入激素的使用率為58.7%，與2000年全國調(diào)查的結(jié)果比較，我國兒童哮喘現(xiàn)患率、累計患病率分別增加了50.6%和52.8%。目前，現(xiàn)代醫(yī)學仍將吸入治療作為兒童哮喘治療的基礎(chǔ)，發(fā)作期常通過速效β2受體激動劑(SABA)聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素等方法改善癥狀，但使用后易出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到一定限制[3-4]。近年來，中醫(yī)藥在治療小兒哮喘發(fā)作期方面取得了良好療效，如國醫(yī)大師王烈三期分治序貫療法防治小兒熱性哮喘，能有效縮短病程，降低復(fù)發(fā)率[5-6]；汪受傳教授從伏邪學說論治小兒哮喘發(fā)作效果顯著[7]；王霞芳教授自擬宣肺通絡(luò)平喘湯治療發(fā)作期哮喘兒童，有效地控制了哮喘癥狀并降低了復(fù)發(fā)率[8]。但因難以整體把握全國范圍內(nèi)小兒哮喘發(fā)作期用藥規(guī)律及診療經(jīng)驗，使得中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展面臨較大的挑戰(zhàn)?；谂R床醫(yī)生辨證方法不一、遣方用藥靈活等問題，國內(nèi)已有學者運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)[9](TCMISS)對中醫(yī)古籍、期刊文獻及名老中醫(yī)醫(yī)案等進行了研究分析[10-12]，為整理總結(jié)及傳承診療經(jīng)驗提供了較大幫助。本研究首先收集CNKI中醫(yī)藥治療小兒哮喘發(fā)作期的方劑并建立數(shù)據(jù)庫，基于TCMISS(V2.5)進行數(shù)據(jù)挖掘，進而總結(jié)分析小兒哮喘發(fā)作期的處方用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥及新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

進入CNKI使用高級檢索，輸入檢索詞“小兒哮喘”or“兒童哮喘”并含“發(fā)作期”，檢索項選“主題”，檢索時限為1980～2017年，其余為默認，共檢索到相關(guān)文獻885篇。

1.2 文獻篩選

篩選出中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療小兒哮喘發(fā)作期的相關(guān)文獻，包括名醫(yī)經(jīng)驗或理論探討等。排除方劑組成不完整或未標明為發(fā)作期的處方；方劑為注射劑、外用等形式或動物實驗研究不予納入；排除重復(fù)或相似度極高的方劑。通過篩選，共有102篇文獻符合條件，含有可錄入系統(tǒng)的方劑139首。

1.3 研究方法

1.3.1 中藥名稱規(guī)范 為避免降低藥物出現(xiàn)的頻次，從而影響關(guān)聯(lián)性，故參照《中藥學》[13]對中藥名稱進行規(guī)范、統(tǒng)一后再錄入系統(tǒng)，如雙花、蚤休、姜半夏等分別統(tǒng)一記作金銀花、重樓、半夏等。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入與核對 將上述篩選出的方劑由專人錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，完成錄入后再由另一人進行審核錄入的數(shù)據(jù)源，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的準確性。

1.4 統(tǒng)計學方法

通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)“統(tǒng)計報表”模塊中的“基本信息統(tǒng)計”功能，對用藥頻次、四氣五味及歸經(jīng)進行統(tǒng)計；運用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方分析”功能對組方規(guī)律進行分析并挖掘新方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次及性味歸經(jīng)分析

表1、2顯示，系統(tǒng)所納入的139首方劑中共包含中藥178味，使用頻次大于30次的中藥共9味，分別為麻黃、杏仁、甘草、紫蘇子、地龍、半夏、葶藶子、黃芩和桑白皮。藥味分析方面，其中苦、辛、酸味的中藥使用最多，其次是甘、咸、澀味。藥性分析方面，溫、寒性藥物的使用頻率最高，分別為44.34、36.27%，其次為平、涼、熱性藥物。藥物歸經(jīng)方面，以肺經(jīng)(1041次)為主，脾經(jīng)(442次)、胃經(jīng)(420次)分列二三位，其次為腎、心、肝、大腸和膀胱經(jīng)。通過藥物的使用頻次來看，所用到的核心處方有麻杏石甘湯、定喘湯、三子養(yǎng)親湯、三拗湯、大青龍湯及小青龍湯等。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

表3、4顯示，將支持度個數(shù)設(shè)為42，置信度設(shè)為0.6，分析得出14對藥物組合，其中包含中藥8味，即麻黃、杏仁、甘草、紫蘇子、地龍、半夏、葶藶子、石膏。繼而對藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度>0.6)，共得到26項關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2.3 基于復(fù)雜熵聚類的組方規(guī)律分析

表5圖1顯示，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，演化得到5個新方并網(wǎng)絡(luò)化展示。

表1 小兒哮喘發(fā)作期用藥頻次>15的藥物比較

表2 小兒哮喘發(fā)作期常用藥物藥味藥性比較

表3 小兒哮喘發(fā)作期常用藥物用藥模式及頻次比較

表4 小兒哮喘發(fā)作期常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(支持度>0.6)

表5 基于復(fù)雜熵聚類治療小兒哮喘發(fā)作期新處方

圖1 復(fù)雜熵聚類分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示

3 討論

3.1 單味藥物特點討論

哮喘病名源于現(xiàn)代醫(yī)學，屬于中醫(yī)學“哮病”“喘證”等范疇。認為小兒肺、脾、腎三臟常不足，痰飲留伏于肺而成夙根，每因外邪引動伏痰致風痰搏結(jié)、阻于氣道引發(fā)哮喘?！蹲C治匯補·哮病》[14]言：“因內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發(fā)為哮病。”故肺、脾、腎三臟與本病的發(fā)生有著密切聯(lián)系，各醫(yī)家普遍認為發(fā)作期以邪實為主，以辨寒熱證為要點，以風、痰為主要病理因素。從TCMISS得出的結(jié)果分析，小兒哮喘發(fā)作期使用的藥物中，肺經(jīng)的頻次最高，其次是歸脾經(jīng)、胃經(jīng)和腎經(jīng)的藥物，體現(xiàn)了以治肺為主、兼顧脾腎的治療原則。

用藥以溫、寒性藥物居多，其次為平性藥物，符合以寒熱為綱的辨證要點。小兒為純陽之體，陽相對較盛，每發(fā)疾病易從火化，故在用藥方面宜選用寒涼(不可過于寒涼)或溫性藥物，不至于藥助熱勢，遷延病情。結(jié)果顯示，用藥極少使用熱性藥物，符合小兒特殊體質(zhì)的用藥特點。藥味以苦、辛、酸使用頻次最高，是取苦降酸斂之性以降氣平喘，取辛散之性以宣肺散邪，一收一散、一宣一降，既可加強平喘之效，又可防止肺氣耗散，切合《素問·臟氣法時論》：“肺欲收，急食酸以收之，用酸補之，辛瀉之”之要旨。

使用頻次在前10位藥物的主要功效為瀉肺平喘(麻黃、葶藶子、桑白皮)、降氣止咳平喘(杏仁、紫蘇子)、清熱化痰止咳(半夏、黃芩、地龍、甘草)、溫肺化飲(細辛)，體現(xiàn)了兒童哮喘發(fā)作期的主要治法為宣肺、斂肺、瀉肺，以止咳降氣平喘，溫肺、清肺以祛邪化痰。麻黃的使用頻次位居首位，張錫純謂其“于全身之臟腑經(jīng)絡(luò)，莫不透達”“以其善搜肺風，兼能瀉肺定喘也”[15]，故壅塞在內(nèi)之氣，非麻黃不能宣發(fā)其錮閉之深。藥理研究證明，麻黃中的麻黃堿和偽麻黃堿均有緩解支氣管平滑肌痙攣的作用[16-17]。

“法隨證立，方從法出”，而方又以藥成，故系統(tǒng)分析藥物可以明確疾病的治療大法。綜上可推之，溫肺化飲、止咳平喘、清肺化痰、瀉肺定喘為小兒哮喘發(fā)作期的主要治法，分別用于治療寒性、熱性哮喘。

3.2 用藥模式探討

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得的用藥模式中，使用頻次最高的為麻黃與杏仁(81次)。麻黃味辛性溫，長于升散，能瀉肺氣以定喘；杏仁味苦性溫，色白入肺，能降肺氣以止咳，二藥合用一可外應(yīng)皮毛而助于發(fā)汗祛邪，二可降氣止咳平喘，一宣一降，肺氣通暢，喘咳自平。正如《本經(jīng)疏證》[18]言：“麻黃、杏仁并用，蓋麻黃主開散，其力悉在毛竅，非借杏仁伸其血絡(luò)中氣，則其行反濡緩而有所傷”。

麻黃與甘草、地龍、石膏、紫蘇子配伍使用均較多。麻黃與甘草同歸肺經(jīng)，一則散寒宣肺降氣，二則化痰止咳和中[19]。甘草又可調(diào)和藥性，既能助麻黃之宣降，又可緩麻黃之峻烈，而不至于耗傷正氣；地龍咸寒，性走竄，既可清熱息風又可通絡(luò)平喘；麻黃合地龍散表邪、通肺絡(luò)、止咳喘，屬寒溫并用之法。每投以麻黃惟其性偏熱，恐與肺中蘊有實熱者不宜，故常與石膏相伍，既可解麻黃之熱、清肺熱，又可使麻黃之力斡旋于肺，不至直達于表而為汗，其寒涼之性可隨麻黃發(fā)表之力外散，不稽留脾胃而傷中，二藥配伍乃相反之中寓有相輔之意。麻黃合紫蘇子解表散寒，化痰止咳，降氣平喘，使無形之感從肌膚出，有形之痰從水道去。

杏仁辛甘質(zhì)潤，溫而不燥，宣利肺氣；葶藶子性苦沉降，辛溫宣通，瀉肺平喘。杏仁和葶藶子一宣一瀉，氣機調(diào)暢，喘息乃平。紫蘇子與杏仁均有降氣止咳平喘、潤腸通便之效，因肺與大腸相表里，腸通則利于肺氣宣降，紫蘇子又能化痰，二藥合用上下并治，而以治上為主，使肺氣宣降有司，氣降痰消，喘咳乃平。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則進一步分析得到的核心用藥，甘草、杏仁->麻黃(置信度0.917213)，杏仁->麻黃(置信度0.904545)，置信度均大于0.9，提示核心藥物為麻黃、杏仁、甘草，即為三拗湯的藥物組成，具有宣肺解表之功效，體現(xiàn)了哮喘發(fā)作期的主要治則；杏仁、葶藶子->麻黃(置信度0.893333)，杏仁，地龍->麻黃(置信度0.871112)，葶藶子->麻黃(置信度0.843846)，紫蘇子、杏仁->麻黃(置信度0.825833)，麻黃、葶藶子->石膏(置信度0.803617)，置信度均大于0.8，提示輔助用藥為葶藶子、地龍、紫蘇子、石膏。

三拗湯出自《太平惠民和劑局方》，方以麻黃為君，味辛升散，通滯散寒，宣肺平喘；杏仁為臣，味苦降瀉，止咳化痰，降氣平喘，麻杏配伍一宣一降，肺氣調(diào)暢。佐以甘草調(diào)和亦能祛痰止咳，且補中有散?，F(xiàn)代藥理學研究[20]表明，三拗湯在治療各種原因引起的哮喘時體現(xiàn)了多成分、多靶點、多通路的作用模式，具有良好且穩(wěn)定的療效。

由此看來，發(fā)作期主要病機為外感邪氣致肺氣不宣、痰阻氣道而發(fā)，其病理因素以“風”“痰”為主，故治療當以宣肺為主、兼治風痰，以解表散邪、宣肺平喘為法。外感風邪常兼夾寒邪或火邪，臨證需隨證治之，方可萬全。

3.3 新方探討

基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到5個新方，新方1由二陳湯合三子養(yǎng)親湯加減變化而來，方中白芥子長于豁痰，紫蘇子長于降氣，與二陳湯合用有助于提高療效，共奏溫肺化痰、降氣平喘之功；新方2大棗合生姜，調(diào)和營衛(wèi)以治肺，兼補脾胃，培土以生金；巴戟天補腎助陽，三藥均味辛性溫，與苦寒之鬼箭羽相伍，寒熱并濟以平陰陽，苦辛兼施以調(diào)升降，四藥合用有宣肺平喘、補益脾腎之效；新方3從痰郁肺竅則作喘，腎虛不納氣亦作喘之理論出發(fā)，以肉桂、補骨脂、淫羊藿三藥大補腎陽，佐薏苡仁、石菖蒲以化濕豁痰，用于治療上盛下虛之痰喘；新方4主治痰與熱，車前子、海蛤殼、香薷、瓦楞子，四藥合用清熱化痰，解表散邪；新方5由小青龍湯化裁而來，藥有桂枝、細辛、桑白皮、白芍、五味子、干姜，桂芍合用，相制相成，散中有收；干姜、細辛、五味子是小青龍湯之主藥，缺一不可。陳修園言：“干姜司肺之辟，五味司肺之闟，細辛能發(fā)動其闟辟活動之機”[21]，合用共奏解表散寒、溫肺化飲之功。通過對新方的藥物組成進行分析，5個新方的治法除了降氣平喘之外，以溫肺化飲、清熱化痰、補腎健脾為主。

本文運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對治療兒童哮喘發(fā)作期的處方進行數(shù)據(jù)挖掘，通過對結(jié)果的分析，初步總結(jié)各位醫(yī)家的診療經(jīng)驗，即以辨寒、熱證為要點，治肺為關(guān)鍵，兼顧脾腎；以溫肺化飲，止咳平喘、清肺化痰，瀉肺定喘為主要治法，并根據(jù)疾病的兼證，結(jié)合五臟辨證隨證治療。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到的新方，對于治療兒童哮喘發(fā)作具有一定的參考價值，但仍需經(jīng)過進一步的臨床研究及試驗研究給予驗證。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)為中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘和總結(jié)名醫(yī)經(jīng)驗提供了科學有效的方法，對于中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展具有較高的實用價值。