基于數(shù)據(jù)挖掘的嶺南名家李宜瑞治療兒童變應(yīng)性鼻炎用藥規(guī)律探析*

劉 華，沙柳伊，陳曉剛，賴東蘭，李宜瑞△

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405)

兒童變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是指易感患兒接觸變應(yīng)原后，主要由特異性IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其在我國(guó)患病率約為10%，且呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。本病遷延難愈，治療不及時(shí)會(huì)影響兒童睡眠質(zhì)量和記憶力，甚至產(chǎn)生鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎等并發(fā)癥[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療兒童AR的主要手段仍以藥物和免疫治療為主，但存在依從性差、療程過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題[4]。變應(yīng)性鼻炎屬中醫(yī)學(xué)鼻鼽范疇。近10年關(guān)于中醫(yī)藥治療鼻鼽的循證醫(yī)學(xué)研究表明，中草藥和針灸治療鼻鼽療效確切，且具有良好的安全性[5]。李宜瑞教授是第五批全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，廣州中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生導(dǎo)師，擅長(zhǎng)治療兒童變應(yīng)性鼻炎、反復(fù)呼吸道感染等疾病。本研究對(duì)李宜瑞教授治療兒童變應(yīng)性鼻炎的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，希冀闡明其治療該病的主要學(xué)術(shù)思想，為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥、提高臨床療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年4月至2017年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院李宜瑞教授專家門診確診為兒童變應(yīng)性鼻炎患者共61例102診次處方110張，其中男性43人，女性18人，年齡分布在2～15歲之間，平均年齡(6.9±3.1)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《兒童變應(yīng)性鼻炎的診斷及治療指南(2010，重慶)》[1、4]，具有以下臨床表現(xiàn)(癥狀、體征)，并同時(shí)具備皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清特異性IgE檢測(cè)2項(xiàng)中任何一項(xiàng)的陽(yáng)性結(jié)果，方能確診兒童變應(yīng)性鼻炎。癥狀：清水樣涕、鼻癢、鼻塞、噴嚏等癥狀出現(xiàn)2項(xiàng)以上(含2項(xiàng))，每天癥狀持續(xù)或累計(jì)約1 h以上，或出現(xiàn)“變應(yīng)性敬禮”動(dòng)作。體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物。癥狀嚴(yán)重的患兒可出現(xiàn)變應(yīng)性黑眼圈和變應(yīng)性皺褶。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合兒童變應(yīng)性鼻炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在2～15周歲；臨床資料完整可靠且療效確切的患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并呼吸系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；依從性差且服藥不規(guī)律者。

1.5 分析軟件

“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件(V2.5)由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.6 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

將納入患兒的數(shù)據(jù)錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件(V2.5)，內(nèi)容包括患兒基本信息(就診日期、姓名、性別、年齡等)和就診信息(診斷、證型、處方等)，并使這些信息形成結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù)。采用雙人錄入、雙人審核，直至一致性檢驗(yàn)達(dá)到完全一致。數(shù)據(jù)處理時(shí)提取納入處方藥物，依據(jù)《中國(guó)藥典》對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范化處理[6]。

1.7 數(shù)據(jù)分析

通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘[7-8]。

1.7.1 提取數(shù)據(jù)源 將“西醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“變應(yīng)性鼻炎”，提取出治療該病的全部方劑。

1.7.2 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”選項(xiàng)鍵將本研究中每味藥的出現(xiàn)頻次從高至低排序，并將結(jié)果導(dǎo)出。

1.7.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度為20%，支持度個(gè)數(shù)為22，置信度0.95，通過(guò)“規(guī)則分析”得出組方規(guī)律。

1.7.4 新方分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，點(diǎn)擊“提取組合”選項(xiàng)，通過(guò)改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類等算法，最終實(shí)現(xiàn)新方分析。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

表1圖1～3顯示，對(duì)收集的李宜瑞治療兒童變應(yīng)性鼻炎的110張方劑涵蓋的91味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，并將藥物按使用頻次從高至低進(jìn)行排序。使用頻次在15以上的藥物共有26味藥；91味藥物中，對(duì)藥物的四氣五味和歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，顯示溫性藥、甘味藥以及歸肺經(jīng)的藥物使用最多。

表1 變應(yīng)性鼻炎方劑中頻次15以上的藥物

圖1 藥物四氣分類及數(shù)量統(tǒng)計(jì)

圖2 藥物五味分類及數(shù)量統(tǒng)計(jì)

圖3 藥物歸經(jīng)及數(shù)量統(tǒng)計(jì)

2.2 高頻藥物用量統(tǒng)計(jì)

圖4顯示，選取使用頻次最高的6味藥，即辛夷、甘草、五指毛桃、太子參、薏苡仁、白芷，進(jìn)行使用劑量統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，使用頻次最高的辛夷用量在4～10 g之間，最常用劑量為5 g，最大劑量10 g，共出現(xiàn)7次。與辛夷作用相似的白芷用量也在4～10 g之間，最常用劑量稍低于辛夷為4 g。五指毛桃、太子參、薏苡仁的最常用劑量都為15 g，最小劑量都為10 g，五指毛桃最大劑量為30 g，薏苡仁最大劑量為20 g，太子參最大劑量為15 g。甘草用量在3～5 g之間，3 g最為常用?？傮w看來(lái)，具有補(bǔ)益藥的用量普遍大于祛風(fēng)通竅藥，其中五指毛桃用量最大，而甘草雖然在方劑中出現(xiàn)頻次很高但量少，與取其調(diào)和藥物的作用有關(guān)。

圖4 高頻藥物用量統(tǒng)計(jì)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

表2顯示，設(shè)置支持度為20%，支持度個(gè)數(shù)為22，置信度0.95(至少在22個(gè)方劑中出現(xiàn)，占總方劑的20%)，得到常用核心藥物組合276個(gè)，包含中藥19味。其中，2味藥、3味藥、4味藥的藥物組合分別是72個(gè)、110個(gè)、74個(gè)。按照藥物組合出現(xiàn)的頻次由高至低排序，前三位分別是“甘草、辛夷” “辛夷、五指毛桃” “甘草、五指毛桃”。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析 表3顯示，依據(jù)方劑數(shù)量并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度。

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 表4顯示，以改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度和懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出由3～4味藥物組成的核心組合。

2.4.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新方分析 表5顯示，在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法得到5張新處方。

表3 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析(關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.03)

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療兒童變應(yīng)性鼻炎新處方

3 討論

變應(yīng)性鼻炎屬于中醫(yī)學(xué)鼻鼽范疇，其名出自《素問(wèn)·脈解篇》：“所謂客孫脈則頭痛鼻鼽腹腫者，陽(yáng)明并于上，上者則其孫絡(luò)太陰也，故頭痛鼻鼽腹腫也?！睔v代醫(yī)家認(rèn)為，本病多因外感風(fēng)寒、異氣侵襲而成，病位多在肺脾腎三臟，為本虛標(biāo)實(shí)之證，治療以益氣固表、祛風(fēng)通竅為主。李宜瑞認(rèn)為，因小兒臟腑嬌嫩的生理特點(diǎn)及嶺南炎熱潮濕的地域特點(diǎn)，廣州地區(qū)小兒變應(yīng)性鼻炎的病機(jī)特點(diǎn)具有特殊性，往往呈現(xiàn)“虛實(shí)夾雜，寒熱錯(cuò)雜”，病位首責(zé)于肺脾兩臟，治療采用扶正祛邪、寒溫并用的原則，用藥清靈、甘平柔潤(rùn)，在重視藥害的同時(shí)力求中病即止[9]。

3.1 法貴靈活，溫清補(bǔ)瀉并舉

李宜瑞治療兒童變應(yīng)性鼻炎的常用藥物中，使用最多的藥物分別為溫性藥、平性藥、甘味藥、辛味藥，藥物歸經(jīng)以肺脾經(jīng)為主。使用頻次前20位藥物的主要作用是祛風(fēng)通竅、健脾祛濕、消食導(dǎo)滯。使用頻次最多的是辛溫解表藥辛夷，五指毛桃、薏苡仁、太子參分列第3～5位?！案什?、辛夷”是使用頻次最多的藥對(duì)，其次為“辛夷、五指毛桃” “甘草、五指毛桃”。藥物的核心組合包括“甘草、辛夷、五指毛桃” “太子參、甘草、辛夷、五指毛桃”，均體現(xiàn)其治療兒童變應(yīng)性鼻炎扶正祛邪并舉的思想。

《雜病源流犀燭·卷二十三·鼻病源流》：“有鼻鼽者，鼻流清涕不止，由肺經(jīng)受寒而成也?！?“脾為孤臟……其不及，則令人九竅不通。(《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論》)”且小兒具有“肺常不足”“脾常不足”的生理特點(diǎn)，以及“發(fā)病容易，傳變迅速”“易寒易熱，易虛易實(shí)”的病理特點(diǎn)。不少醫(yī)家認(rèn)為，兒童鼻鼽乃“內(nèi)傷臟氣，外感風(fēng)寒”?；跀?shù)據(jù)挖掘的藥物頻次統(tǒng)計(jì)顯示，李宜瑞使用溫性藥、補(bǔ)益藥最多。他認(rèn)為嶺南地區(qū)炎熱潮濕，當(dāng)?shù)鼐用裣彩澈ｕr等陰柔之品，小兒鼻鼽證候往往寒熱虛實(shí)互見，易出現(xiàn)夾濕、夾痰、夾滯的特點(diǎn)[9]。濕滯積聚體內(nèi)，日久則易化熱，因而嶺南地區(qū)AR患兒常伴胃腸郁熱的表現(xiàn)，如口干、咽痛、口氣重、便秘、舌紅苔黃等。此時(shí)，不能一味溫補(bǔ)，尚需清胃腸郁熱。使用頻次為第4位的薏苡仁以及連翹-甘草藥對(duì)的出現(xiàn)，均與其寒溫并用的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)有關(guān)。薏苡仁可“健脾益胃，補(bǔ)肺清熱，祛風(fēng)勝濕”(《本草綱目》)；連翹味苦、性寒，與甘草同用既可以疏散風(fēng)熱，又可清透痰濕和積滯化生蘊(yùn)熱，且藥力和緩，無(wú)傷小兒純陽(yáng)之體；烏梅雖不是高頻藥物，但因其“酸澀而溫，入肺則收”(《本草求真》)的特點(diǎn)，常為治療呼吸道疾病的點(diǎn)睛之筆。肺主宣發(fā)肅降，臨證當(dāng)宣肺與斂肺相宜，以期恢復(fù)肺氣調(diào)暢。適量烏梅既可養(yǎng)陰生津，又可中和其他辛溫開竅藥的溫燥之性，且與桔梗等宣肺之品同用，達(dá)一收一散、調(diào)節(jié)肺氣之功。

基于數(shù)據(jù)挖掘的新方，“雞內(nèi)金-萊菔子-陳皮-辛夷-蓮子” “蒼耳子-藿香-黑豆衣-白扁豆-蓮子” “茯苓-神曲-白術(shù)-太子參-連翹”，同時(shí)包含消食導(dǎo)滯藥、健脾藥與祛風(fēng)藥，分別針對(duì)積滯、濕盛、脾虛兼外感之證，適用于變應(yīng)性鼻炎的不同證型。黑豆衣是黑大豆之外皮，其性甘平，李宜瑞認(rèn)為該藥既可走表祛風(fēng)除熱，又可入里滋陰養(yǎng)血，常用于治療AR見皮膚瘙癢者；藿香發(fā)表而不峻烈、化濕而不燥熱，“其氣方香，善行胃氣……且香能和合五臟，若脾胃不和，用之助胃而進(jìn)飲食，有醒脾開胃之功”(《藥品化義》)，尤適用于嶺南地區(qū)小兒。

3.2 用藥清靈，及病則已

既往研究表明，中醫(yī)治療兒童變應(yīng)性鼻炎的內(nèi)服中藥復(fù)方中，單味中藥使用頻次前5位依次是甘草、辛夷、防風(fēng)、白術(shù)、黃芪[10]。然小兒臟腑嬌嫩，為稚陰稚陽(yáng)之體，故其治療小兒疾病秉承“甘平柔潤(rùn)”的用藥原則。在益氣固表藥物的選擇上，首選藥性更為平和、無(wú)溫燥傷陰之虞的五指毛桃而非黃芪。此外，蒼耳子雖為治療鼻炎之要藥，但因其具有小毒，故其在臨證過(guò)程并不常用，即使少量使用服藥時(shí)間也很短，力求中病即止[11]。

本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類算法進(jìn)行挖掘研究，發(fā)現(xiàn)李宜瑞治療過(guò)敏性鼻炎充分體現(xiàn)了因人、因地制宜的特點(diǎn)，處方攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本兼治，且用藥平和清靈，重視藥害，力求呵護(hù)小兒稚陰稚陽(yáng)之體，且中病即止。本研究獲得既往醫(yī)案研究和傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)研究未獲得的新信息、新啟發(fā)，為其治療過(guò)敏性鼻炎經(jīng)驗(yàn)的深入挖掘和傳承提供了參考。需說(shuō)明的是，本次研究的樣本量有限，經(jīng)過(guò)提煉得到的核心組合和新方，需要進(jìn)一步的理論研究及臨床驗(yàn)證以推廣應(yīng)用。