康萊特注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估Δ

吳樹龍，門 鵬，呂 斌，尋添榮，楊毅恒，占 霞，莫立乾，丁 清，楊西曉#

(1.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518101； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191； 4.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510515； 5.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515)

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例約有1 810萬例，并有960萬例死于惡性腫瘤，其中肺癌是最常見的惡性腫瘤類型(其患者數(shù)約占惡性腫瘤患者數(shù)的11.6%)，也是惡性腫瘤死亡的主要原因(因其死亡的患者數(shù)約占因惡性腫瘤死亡患者數(shù)的18.4 %)[1]。在我國，肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺癌患者中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者約占85%[2]。放化療是臨床治療NSCLC的主要手段，屬于全身性治療，療效明確并可延長大部分患者的生存時(shí)間，但同時(shí)可損害機(jī)體正常增殖、分化的細(xì)胞，抑制機(jī)體的免疫功能[3]。部分中醫(yī)藥治療在一定程度上能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能或使紊亂的免疫功能得以恢復(fù)，有利于提高腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率[4]。康萊特注射液是具有治療作用的雙相抗腫瘤植物藥，不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞生長，而且可以提高患者機(jī)體免疫功能[5]；其在臨床上常聯(lián)合放化療治療NSCLC、原發(fā)性肝癌及胃癌等惡性腫瘤，具有協(xié)同和增敏的作用，可減少放化療對(duì)機(jī)體的傷害，提高患者的生活質(zhì)量[6-8]。隨著NSCLC患者數(shù)的增長、抗腫瘤中藥注射劑種類的增加以及腫瘤輔助用藥的合理性問題受到高度關(guān)注，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)十分必要[9]。然而，綜合性的全面HTA耗時(shí)長，難以快速、高效地為決策者提供證據(jù)[10]。當(dāng)條件有限時(shí)，快速HTA通過簡(jiǎn)化HTA/系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和流程，系統(tǒng)檢索、收集和評(píng)價(jià)證據(jù)，相對(duì)高效地評(píng)估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為決策者提供證據(jù)支持[11-12]。本研究旨在利用快速衛(wèi)生評(píng)估的方法，對(duì)康萊特注射液的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床用藥、醫(yī)院新藥的遴選提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性、安全性評(píng)價(jià)(根據(jù)PICOS原則確定)：(1)研究對(duì)象(patientor population，P)，確診為NSCLC的患者。(2)干預(yù)組(intervention，I)，康萊特注射液聯(lián)合常規(guī)放化療。(3)對(duì)照組(comparison，C)，常規(guī)放化療[如GP方案(吉西他濱+順鉑)、NP方案(長春瑞賓+順鉑)等]單獨(dú)應(yīng)用或常規(guī)放化療聯(lián)合其他中藥注射劑(除康萊特注射液外)。(4)結(jié)局指標(biāo)(outcome，O)。①有效性指標(biāo)，包括有效率；生活質(zhì)量改善情況[包括Karnofsky評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS)]；放化療所致不良反應(yīng)緩解情況(如惡心嘔吐、白細(xì)胞減少癥、腹瀉、皮膚不良反應(yīng)、肝損傷、胃腸道反應(yīng)及腎功能變化等)。②安全性指標(biāo)，包括咳嗽、乏力、呼吸困難、胸痛及靜脈炎。(5)研究類型(studydesign，S)，包括綜合性HTA報(bào)告；系統(tǒng)評(píng)價(jià)/文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)；經(jīng)濟(jì)學(xué)研究(其中，中文研究須發(fā)表于中國科技核心期刊)；并排除非中英文研究、會(huì)議摘要、單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和康萊特注射液為非主要對(duì)象的研究。

1.1.2 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)：納入來自各個(gè)國家和地區(qū)的研究者發(fā)表的康萊特注射液與對(duì)照藥物比較的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、CRD database、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及其他相關(guān)的HTA網(wǎng)站，同時(shí)瀏覽納入研究和相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)列表。英文檢索詞包括“kanglaite”“non-small cell lung cancer”“systematic reviews or meta-analyses”“cost”“economic”及“health technology assessment”；中文檢索詞包括“康萊特”“非小細(xì)胞肺癌”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta分析”“薈萃分析”“成本”“費(fèi)用”“經(jīng)濟(jì)”及“評(píng)估”。檢索時(shí)限為建庫至2018年9月；語種限定為中文和英文。

1.3 資料和數(shù)據(jù)提取

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù)，決定納入的文獻(xiàn)，如遇分歧，可通過溝通討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決；按照設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表，提取的資料和數(shù)據(jù)包括：發(fā)表年份、檢索年份、目標(biāo)人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、納入研究類型、納入研究個(gè)數(shù)、患者總數(shù)和結(jié)局指標(biāo)(系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析)；所在國家、研究方法、研究視角、患者人群、干預(yù)措施和對(duì)照措施(經(jīng)濟(jì)學(xué)研究)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

目前，國際上沒有統(tǒng)一的HTA報(bào)告評(píng)價(jià)方法，本研究采用國際HTA組織協(xié)會(huì)制定的HTA checklist評(píng)價(jià)其質(zhì)量[13]；采用“A measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)”量表評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量[14]；采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards(CHEERS)”量表評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量[15]。由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)價(jià)，若遇分歧，通過相互溝通或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決，并按對(duì)應(yīng)的量表匯總質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用定性分析的方法，梳理納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征，結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量和發(fā)表因素，對(duì)證據(jù)進(jìn)行分類歸納和分析，得出結(jié)論。對(duì)于經(jīng)濟(jì)性分析，在中藥注射劑的等效劑量基礎(chǔ)上，比較療程內(nèi)中藥注射劑的藥品使用費(fèi)用，作為參考。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)檢索初步得到文獻(xiàn)138篇；刪除重復(fù)文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)69篇；閱讀文題和摘要后初篩得到文獻(xiàn)38篇；最后閱讀全文復(fù)篩，最終納入研究12篇，其中HTA報(bào)告0篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析8篇[16-23]，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇[24-27]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/ Meta分析中，中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)3篇，其基本特征見表1；經(jīng)濟(jì)學(xué)研究全部來自我國，其基本特征見表2。

表1 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included systematic reviews/Meta analyses

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的文獻(xiàn)屬于中等質(zhì)量水平的文獻(xiàn)，平均評(píng)分6.68分(總分11分)；經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的文獻(xiàn)屬于低等質(zhì)量水平的文獻(xiàn)，平均評(píng)分7.88分(總分24分)，與理想值的平均比值為0.33。

2.4 文獻(xiàn)證據(jù)梳理

2.4.1 有效性：康萊特注射液的有效性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面。(1)提高放化療的有效性，如有效率(完全緩解率+部分緩解率)、生活質(zhì)量改善情況；(2)緩解放化療引起的不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、骨髓抑制及胃腸道不良反應(yīng)等?；熉?lián)合康萊特注射液與單獨(dú)應(yīng)用化療的比較中，5篇文獻(xiàn)[16-20]涉及二者有效率和生活質(zhì)量改善情況，2篇文獻(xiàn)[18-19]涉及惡心嘔吐發(fā)生率，4篇文獻(xiàn)[16-19]涉及骨髓抑制發(fā)生率，2篇文獻(xiàn)[17，20]涉及胃腸道反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)[19]涉及肝腎損傷，1篇文獻(xiàn)[18]涉及免疫功能，1篇文獻(xiàn)[17]涉及體質(zhì)量,上述納入文獻(xiàn)中，有效率、生活質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)緩解情況的結(jié)果基本一致，其中Liu等[20]的文獻(xiàn)研究時(shí)間相對(duì)最新，納入病例數(shù)較多，且發(fā)表于SCI期刊，因此選擇Liu等[20]的研究作為分析的主要參考。放療聯(lián)合康萊特注射液與單獨(dú)應(yīng)用放療的比較中，僅1篇文獻(xiàn)[23]涉及二者的有效率、生活質(zhì)量改善情況以及放射性肺炎發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率，故以該研究作為分析的參考。化療聯(lián)合康萊特注射液分別與化療聯(lián)合參芪扶正注射液、化療聯(lián)合艾迪注射液、化療聯(lián)合康艾注射液和化療聯(lián)合參附注射液的比較中，僅1篇文獻(xiàn)[22]涉及生活質(zhì)量改善情況以及惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)緩解情況，該研究的發(fā)表時(shí)間相對(duì)最新，質(zhì)量水平較高且發(fā)表于SCI期刊，可作為分析的參考。化療聯(lián)合康萊特注射液分別與化療聯(lián)合消癌平注射液、化療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液的比較中，2篇文獻(xiàn)[21-22]涉及其有效率、生活質(zhì)量改善情況和不良反應(yīng)緩解情況，比較二者的發(fā)表時(shí)間、納入總病例數(shù)和文獻(xiàn)質(zhì)量，將Wu[22]的研究作為分析的參考。

表2 納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included economic studies

2.4.2 安全性：安全性主要體現(xiàn)康萊特注射液對(duì)人體產(chǎn)生的影響，其中3篇文獻(xiàn)[16-17，19]涉及應(yīng)用康萊特注射液后發(fā)生靜脈炎，1篇文獻(xiàn)[19]涉及咳嗽、呼吸困難、胸痛、乏力及厭食，以Liu等[19]的研究涉及項(xiàng)目最多，可作為分析的參考。

2.4.3 經(jīng)濟(jì)性：納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要關(guān)注了康萊特注射液與艾迪注射液、消癌平注射液和康艾注射液的比較，但納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)一般，且研究年份相對(duì)較早，無法反映目前的藥品價(jià)格情況，因此，本研究?jī)H進(jìn)行了等效劑量基礎(chǔ)上的藥品療程使用費(fèi)用的比較。

2.5 證據(jù)分析

2.5.1 有效性：(1)化療聯(lián)合康萊特注射液與單獨(dú)應(yīng)用化療的比較，化療聯(lián)合康萊特注射液組患者的有效率(RR=1.35，95%CI=1.23～1.48，P<0.001)[20]、生活質(zhì)量改善情況(RR=2.04，95%CI=1.79～2.33，P<0.001)[20]明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用化療組，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率(RR=0.53，95%CI=0.42～0.66，P<0.001)[20]、白細(xì)胞減少癥發(fā)生率(RR=0.29，95%CI=0.22～0.39，P<0.001)[19]、血小板減少癥發(fā)生率(RR=0.39，95%CI=0.21～0.71，P<0.001)[19]和肝損傷發(fā)生率(RR=0.44，95%CI=0.15～1.35，P<0.001)[19]明顯低于單獨(dú)應(yīng)用化療組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)放療聯(lián)合康萊特注射液與單獨(dú)應(yīng)用放療的比較，放療聯(lián)合康萊特注射液患者的有效率(OR=2.99，95%CI=2.07～4.31，P<0.001)、生活質(zhì)量改善情況(OR=3.74，95%CI=2.36～5.92，P<0.001)明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用放療組，放射性肺炎發(fā)生率(OR=0.23，95%CI=0.12～0.47，P<0.001)、放射性食管炎發(fā)生率(OR=0.10，95%CI=0.05～0.21，P<0.001)明顯低于單獨(dú)應(yīng)用放療組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。(3)化療聯(lián)合康萊特注射液與化療聯(lián)合參芪扶正注射液的比較，兩組患者生活質(zhì)量改善情況(OR=0.18，95%CI=0.28～0.63)、惡心嘔吐發(fā)生率(OR=0.916 2，95%CI=0.494 6～1.562)和白細(xì)胞減少癥發(fā)生率(OR=0.814 2，95%CI=0.580 9～1.116)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。(4)化療聯(lián)合康萊特注射液與化療聯(lián)合康艾注射液的比較，兩組患者生活質(zhì)量改善情況(OR=0.19，95%CI=-0.33～0.72)、惡心嘔吐發(fā)生率(OR=0.529 8，95%CI=0.279 9～0.910 5)和白細(xì)胞減少癥發(fā)生率(OR=0.647 1，95%CI=0.330 9～1.12)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[22]。(5)化療聯(lián)合康萊特注射液與化療聯(lián)合消癌平注射液的比較，兩組患者有效率(OR=1.05，95%CI=0.31～3.11)、生活質(zhì)量改善情況(OR=-0.02，95%CI=-0.67～0.64)和皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=2.41，95%CI=0.43～14.29)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[22]。(6)化療聯(lián)合康萊特注射液與化療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液的比較，兩組患者生活質(zhì)量改善情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-0.06，95%CI=-0.60～0.47，P>0.05)[22]。(7)化療聯(lián)合康萊特注射液與化療聯(lián)合參附注射液的比較，兩組患者生活質(zhì)量改善情況/KPS評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-0.05，95%CI=-0.77～0.67，P>0.05)[22]。(8)化療聯(lián)合康萊特注射液與化療聯(lián)合艾迪注射液的比較，兩組患者有效率(OR=1.02，95%CI=0.29～3.79)、皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=0.37，95%CI=0.06～2.06)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[22]。

2.5.2 安全性：化療聯(lián)合康萊特注射液與單獨(dú)應(yīng)用化療比較，化療聯(lián)合康萊特注射液組患者的咳嗽發(fā)生率(RR=1.36，95%CI=1.11～1.67)明顯高于單獨(dú)應(yīng)用化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[19]；乏力患者所占比例(RR=0.97，95%CI=0.80～1.17)、呼吸困難患者所占比例(RR=1.77，95%CI=1.34～2.33)、胸痛患者所占比例(RR=2.90，95%CI=2.11～3.98)和厭食患者所占比例(RR=2.91，95%CI=1.72～4.91)比單獨(dú)應(yīng)用化療組增加[19]。

2.5.3 經(jīng)濟(jì)性：參考深圳市藥品集團(tuán)采購平臺(tái)(GPO)或廣東省藥品交易平臺(tái)競(jìng)價(jià)的中藥注射劑價(jià)格(見表3)，主要比較等效劑量基礎(chǔ)上單位療程內(nèi)中藥注射劑的藥品花費(fèi)，結(jié)果見表4。選擇中藥注射劑的治療療程時(shí)，由于多項(xiàng)研究的療程存在差異，故本研究中選擇臨床試驗(yàn)中應(yīng)用較多、與其他中藥注射劑的放化療方案療程差異小的療程。相同化療療程內(nèi)，康萊特注射液的費(fèi)用高于參芪扶正注射液、康艾注射液、復(fù)方苦參注射液、參附注射液和艾迪注射液，低于消癌平注射液。

表3 中藥注射劑的基本信息Tab 3 Basic information of traditional Chinese medicine injection

表4 中藥注射劑的成本比較Tab 4 Comparison of cost of traditional Chinese medicine injection

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)應(yīng)用放化療相比，康萊特注射液聯(lián)合放化療可明顯提高有效率、改善生活質(zhì)量，也可明顯降低放化療方案引起的惡心嘔吐、骨髓抑制、白細(xì)胞減少癥、胃腸道反應(yīng)及肝腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這一方面說明康萊特注射液可能具有一定的抑制腫瘤作用和(或)增強(qiáng)放化療的抑制腫瘤作用，另一方面也說明康萊特注射液可以在一定程度上增強(qiáng)人體免疫功能，降低放化療對(duì)人體的毒性作用?？等R特注射液聯(lián)合放化療方案與其他中藥注射劑(如參芪扶正注射液、康艾注射液、消癌平注射液、復(fù)方苦參注射液、參附注射液及艾迪注射液)聯(lián)合放化療方案在有效率、生活質(zhì)量改善情況和惡心嘔吐、白細(xì)胞減少癥等放化療相關(guān)不良反應(yīng)緩解情況等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入的文獻(xiàn)表明，應(yīng)用康萊特注射液后，靜脈炎、咳嗽、呼吸困難、乏力、胸痛及厭食發(fā)生的比例相對(duì)增加，但未報(bào)道嚴(yán)重的不良反應(yīng)。值得注意的是，本研究納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中的原始臨床試驗(yàn)大多為國內(nèi)臨床研究，且部分發(fā)表于非統(tǒng)計(jì)源期刊，尚不能完全確定其方法學(xué)質(zhì)量等方面已能夠達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，因此，對(duì)其結(jié)果的解讀和利用需謹(jǐn)慎。

基于康萊特注射液與其他中藥注射劑的有效性相當(dāng)，本研究采用在相同放化療療程內(nèi)比較中藥注射劑產(chǎn)生的費(fèi)用差異的方法研究康萊特注射液的經(jīng)濟(jì)性，根據(jù)深圳市藥品集團(tuán)采購平臺(tái)(GPO)或廣東省藥品交易平臺(tái)競(jìng)價(jià)的價(jià)格，計(jì)算療程內(nèi)消耗中藥注射劑的費(fèi)用。結(jié)果顯示，相同放化療療程內(nèi)，康萊特注射液的藥品費(fèi)用高于參芪扶正注射液、康艾注射液、艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液和參附注射液，低于消癌平注射液?？梢?，康萊特注射液的經(jīng)濟(jì)性可能優(yōu)于消癌平注射液，但與參芪扶正注射液、康艾注射液、艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液和參附注射液相比沒有優(yōu)勢(shì)。

本研究也存在一些局限性：一方面，本研究屬于快速評(píng)估，對(duì)納入的研究作定性描述分析，限制了對(duì)于原始研究質(zhì)量和設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)和分析，其結(jié)果具有一定的局限性；另一方面，由于本研究納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的方法學(xué)質(zhì)量總體一般，且年限相對(duì)較遠(yuǎn)，未能對(duì)本研究結(jié)果作出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。本研究采用等效下比較療程內(nèi)藥品費(fèi)用的方法，一定程度上可為經(jīng)濟(jì)性的比較提供參考，但由于未考慮患者其他方面的醫(yī)療費(fèi)用，故對(duì)其經(jīng)濟(jì)性的評(píng)估尚需進(jìn)一步開展高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。

綜上所述，根據(jù)本研究的評(píng)估，康萊特注射液輔助治療NSCLC可能具有一定的減少放化療不良反應(yīng)和改善療效、生活質(zhì)量的作用，但聯(lián)合用藥也會(huì)增加部分不良事件的發(fā)生率，且與多種效果相當(dāng)?shù)耐愃幤废啾绕滟M(fèi)用明顯更高，建議臨床治療中綜合考慮患者實(shí)際情況和經(jīng)濟(jì)水平，謹(jǐn)慎使用。