銀芪軟膏外治糖尿病足潰瘍對(duì)創(chuàng)面形態(tài)及生長(zhǎng)因子的影響

李友山 劉鳳桐 杜玉清

摘要 目的：探討銀芪軟膏外治糖尿病足潰瘍對(duì)創(chuàng)面形態(tài)及生長(zhǎng)因子的影響。方法：選取2016年12月至2017年12月東直門醫(yī)院收治的糖尿病足潰瘍氣陰兩虛證患者92例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組44例，各脫落2例，在全身治療方案及創(chuàng)面準(zhǔn)備統(tǒng)一的基礎(chǔ)上，觀察組局部外用銀芪軟膏，對(duì)照組外用莫匹羅星軟膏;治療4周后，對(duì)2組患者治前、治療后的潰瘍愈合效果、潰瘍面積、肉芽組織、上皮組織覆蓋面積、疼痛評(píng)分及動(dòng)態(tài)分析局部肉芽組織中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果：觀察組總有效率88.37%，對(duì)照組總有效率74.42%，觀察組治療后的創(chuàng)面縮小率、上皮組織覆蓋率、肉芽組織生長(zhǎng)率、局部疼痛減輕率等均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過(guò)局部肉芽檢測(cè)，觀察組與對(duì)照組均有升高VEGF、EGF、bFGF的作用，但觀察組升高生長(zhǎng)因子作用優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：銀芪軟膏能夠促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合，其作用機(jī)制可能與提高肉芽組織中的生長(zhǎng)因子水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 銀芪軟膏;糖尿病足;創(chuàng)面愈合;生長(zhǎng)因子;莫匹羅星軟膏

Abstract Objective：To discuss the effects of Yinqi Ointment on the wound morphology and growth factors of diabetic foot ulcers.Methods：A total of 92 patients with diabetic foot ulcer with TCM pattern of deficiency of both qi and yin diagnosed by Peripheral Vessel Department of Dongzhimen Hospital from December 2016 to December 2017 were randomly divided into the treatment group and the control group（44 cases with 2 drop-outs in each group）On the basis of unified systemic treatment schedule and wound surface preparation，the treatment group was treated with Yinqi Ointment and the control group was treated with Kangfuxin Solution; after 4 weeks of treatment，the healing of ulcer，ulceration area，coverage area of granulation tissue and epithelial tissue and pain scores，as well as indexes as the dynamic analysis of VEGF，EGF and bFGF in local granulation tissue of the 2 groups of patients before and after the treatment were statistically analyzed.Results：The total effective rate of the treatment group was 88.37%，and the total effective rate of the control group was 74.42%.The wound reduction rate，epithelial tissue coverage，granulation tissue growth rate and local pain reduction rate after the treatment were significantly better than that of the control group（P<0.05）.Through the detection of local granulation，increased VEGF，EGF and bFGF were all detected in both the treatment group and the control group，however，the treatment group has better effect in increasing growth factors than the control group.Conclusion：Yinqi Ointment can promote the healing of diabetic foot ulcers，and its mechanism may be related to the increase of growth factor content in granulation tissue.

Key Words Yinqi Ointment; Diabetic foot ulcers; Wound healing; Growth factor; Ulcer; Kangfuxin Solution

中圖分類號(hào)：R289.5;R587.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.033

糖尿病足潰瘍（Diabetic Foot Ulcer，DFU）具有高發(fā)病[1]、高致殘[2]、高費(fèi)用[3]的特點(diǎn)。據(jù)最新公布糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人群糖尿病患病率接近12%，全國(guó)范圍內(nèi)約有1.4億糖尿病患者，約占全世界糖尿病患者的1/4[4]。同時(shí)，研究也顯示住院截肢患者中患有糖尿病者的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于非糖尿病患者[4]。循證醫(yī)學(xué)也顯示中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)外兼治DFU的療效遠(yuǎn)高于單一治療方法，可以有效預(yù)防足潰瘍的發(fā)生和避免截肢[5]。我科應(yīng)用全國(guó)名老中醫(yī)龐鶴教授（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，第五批全國(guó)老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，北京中醫(yī)藥傳承“雙百工程”指導(dǎo)老師）的經(jīng)驗(yàn)方“銀芪軟膏”外治DFU，取得一定結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月至2017年12月于東直門醫(yī)院周圍血管科、內(nèi)分泌科門診及住院確診的DFU，符合氣陰兩虛證患者共92例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)開(kāi)放、單中心、陽(yáng)性藥物對(duì)照研究，根據(jù)數(shù)字表編號(hào)分組，觀察組和對(duì)照組，每組46例。其中觀察組脫落2例，對(duì)照組脫落2例，完成并納入統(tǒng)計(jì)88例。觀察組中男27例，女17例，平均年齡（64.32±10.62）歲，平均糖尿病病程（10.92±6.48）年，平均DFU病程（7.01±6.02）個(gè)月;對(duì)照組中男25例，女19例，平均年齡（65.38±10.18）歲，平均糖尿病病程（11.21±5.39）年，平均DFU病程（6.78±5.82）個(gè)月。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本臨床研究已經(jīng)通過(guò)我院倫理委員會(huì)的同意，患者在入組前均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病足的診斷采用《中國(guó)糖尿病足診療指南（2017版）》標(biāo)準(zhǔn)。2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參考新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中醫(yī)外科學(xué)》脫疽病氣陰兩虛證：病程日久，壞死組織脫落后瘡面經(jīng)久不愈，肉芽暗紅或淡而不鮮;倦怠乏力，面色少華，形體消瘦，五心煩熱;舌淡尖紅，少苔，脈細(xì)無(wú)力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合糖尿病病足中西醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn);2）糖尿病足Ⅱ-Ⅲ級(jí)潰瘍;3）年齡在18～80歲;4）創(chuàng)面面積≤30 cm2;5）自愿參加本研究、簽署知情同意書、依從性好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）癌性、結(jié)核性及其他特異性的潰瘍，過(guò)敏體質(zhì)者;2）合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重內(nèi)科疾病;3）急性下肢缺血患者;4）哺乳、妊娠期女性;5）有精神疾病史者;6）重度營(yíng)養(yǎng)不良，無(wú)法糾正者;5）入組前2個(gè)月內(nèi)參加其他試驗(yàn)患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者自行接受其他相關(guān)治療;2）患者發(fā)生了較重并發(fā)癥，不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn);3）患者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但依從性差;4）患者在實(shí)驗(yàn)期間自行退出或失訪。

1.6 治療方法 基礎(chǔ)治療：1）積極穩(wěn)定基礎(chǔ)疾病，將血脂、血壓、血糖控制在正常范圍;2）必要的抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及改善微循環(huán)治療。創(chuàng)面處理：1）創(chuàng)面床準(zhǔn)備：根據(jù)創(chuàng)面的具體情況，進(jìn)行必要的蠶食清創(chuàng)，使創(chuàng)面基底無(wú)出血、無(wú)骨骼外露、肉芽紅活;2）創(chuàng)面換藥：觀察組使用銀芪軟膏（由東直門醫(yī)院制劑室制備）均勻涂抹在無(wú)菌紗布上，覆蓋于創(chuàng)面后繃帶包扎，每周3次;對(duì)照組使用莫匹羅星軟膏（中美天津史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930064）均勻外敷創(chuàng)面后包扎，每周3次，治療時(shí)間為4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 創(chuàng)面面積 分別在0 d、7 d、14 d、21 d、28 d對(duì)2組患者的潰瘍創(chuàng)面進(jìn)行統(tǒng)一拍照，采用Photoshop CS圖像處理軟件測(cè)量面積，要求對(duì)患者的分組情況不知情的同一位臨床醫(yī)生執(zhí)行。

1.7.2 治療性指標(biāo) 分別在0 d、7 d、14 d、21 d、28 d抽取患者的靜脈血，檢測(cè)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（Epidermis Growth Factor，EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）的含量，評(píng)定療效。分別于0 d，14和28 d，取依從性好的患者創(chuàng)面中心肉芽組織，約0.3 cm×0.3 cm，浸泡于多聚甲醛溶液，編號(hào)待后期脫水、包埋、切片及檢測(cè)，使用100倍及400倍顯微鏡下觀察病理切片隨機(jī)2個(gè)視野并拍照，應(yīng)用Image Pro Plus 6圖像處理軟件，進(jìn)行血VEGF、EGF、bFGF的細(xì)胞計(jì)數(shù)，以數(shù)密度進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)。

1.7.3 安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)基本生命體征;血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸片等。研究進(jìn)行期間無(wú)嚴(yán)重不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合臨床實(shí)踐擬定療效標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]。采用尼莫地平法評(píng)定療效：痊愈：證候積分減少≥90%，臨床癥狀、體征消失或基本消失;顯效：70%≥證候積分減少<90%，臨床癥狀、體征明顯改善;有效：30%≥證候積分減少<70%，臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn);無(wú)效：證候積分<30%，臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示。所有計(jì)量資料數(shù)據(jù)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布，2組間比較用t檢驗(yàn)，3個(gè)及以上組間比較用單因素方差分析;若不符合正態(tài)分布，釆用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較

觀察組總有效率88.37%，對(duì)照組總有效率74.42%。經(jīng)秩和檢驗(yàn)（Z=-6.105，P=0.000<0.05），2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組總有效率88.37%，對(duì)照組總有效率74.42%。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者潰瘍面積比較

創(chuàng)面縮小率觀察組為（42.62±18.42）%，對(duì)照組為（40.21±22.18）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

觀察組和對(duì)照組治療前潰瘍面積比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.547>0.05）。治療后潰瘍面積比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.318>0.05）。治療后2組創(chuàng)面縮小率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042<0.05）。2組治療后潰瘍面積均較治療前潰瘍面積縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組創(chuàng)面縮小率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者肉芽組織比較

2組治療前肉芽組織面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.536>0.05）;2組治療前肉芽組織覆蓋率比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.571>0.05）。治療后2組肉芽組織面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.478>0.05）。治療后2組肉芽組織覆蓋率比較，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004<0.05）。2組治療后肉芽組織生長(zhǎng)率比較，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006<0.05）。治療前后肉芽組織覆蓋率比較：2組均P=0.000<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后肉芽組織面積比較：觀察組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001<0.05））;對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.100>0.05）。結(jié)果：觀察組肉芽組織面積、肉芽組織覆蓋率均較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后肉芽組織覆蓋率及生長(zhǎng)率均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療后上皮組織覆蓋比較

觀察組和對(duì)照組治療前上皮組織覆蓋面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.228>0.05）。治療后上皮組織覆蓋率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009<0.05）。結(jié)果：觀察組治療后上皮組織覆蓋率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者疼痛評(píng)分比較 觀察組和對(duì)照組治療前疼痛評(píng)分比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.324>0.05）。組間治療后評(píng)分減少率比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.623>0.05）。2組治療前后疼痛評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000<0.05）。結(jié)果：2組治療后疼痛評(píng)分減少率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2組治療后疼痛評(píng)分均小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

2.6 2組患者血清中生長(zhǎng)因子VEGF、EGF、bFGF比較 2組患者治療前血清中的VEGF、EGF、bFGF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組不同時(shí)間VEGF，EGF，bFGF均有所上升，與對(duì)照組比較，觀察組VEGF，EGF，bFGF顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果表明，觀察組、對(duì)照組均有升高VEGF、EGF、bFGF的作用，觀察組升高生長(zhǎng)因子作用顯著。見(jiàn)表6。

2.7 2組患者肉芽組織中VEGF、EGF和bFGF形態(tài)比較 見(jiàn)圖1、圖2和圖3。

3 討論

DFU是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，由于感染、下肢血管缺血及相關(guān)的神經(jīng)病變，導(dǎo)致病程長(zhǎng)而且難愈合，易致殘引起下肢截肢。中醫(yī)外科學(xué)多采用藥物外敷法治療本病。臨證時(shí)以潰瘍局部辨證為基礎(chǔ)，選用對(duì)證的中藥，在臨床上取得了良好療效。

糖尿病的基本病機(jī)是脾腎不足、陰虛內(nèi)熱。水濕停滯，化為濕熱，流于血脈。濕熱久積化熱生毒，下注于足部，或由于搔抓外傷等，遂生瘡瘍。針對(duì)DFU的局部外治法以清燥濕熱、活血化瘀為法。

銀芪軟膏，是第五批全國(guó)名老中醫(yī)龐鶴教授經(jīng)驗(yàn)方，多年應(yīng)用于外治DFU，療效顯著，該方由生黃芪4份，金銀花5份，三七1份，粉碎成細(xì)粉，混勻;再按1∶1溶于凡士林油膏，自然陰干后成藥。方中金銀花用以清熱解毒;生黃芪用于益氣養(yǎng)陰;三七用于活血散瘀?，F(xiàn)代藥理研究表明金銀花具有抗炎、抗菌、抗病毒等作用[6];生黃芪具有益氣健脾、升陽(yáng)舉陷、利水消腫、托毒生肌之效[7];三七具有抗炎、止血、活血等作用[8]。諸藥合用以清燥濕熱、活血化瘀、托毒生肌為法，起到去腐生新之功，潰瘍創(chuàng)面盡快愈合。藥理學(xué)研究已證實(shí)，三七具有止血、抗血小板聚集、改變紅細(xì)胞變形能力、保護(hù)腦組織、降血壓、免疫調(diào)節(jié)等多方面的藥理作用[9]。黃芪能通過(guò)增加鈣離子的內(nèi)流及釋放，抑制磷酸二酯酶，進(jìn)而增強(qiáng)血管的收縮力，從而發(fā)揮止血活血的作用[10]。金銀花的其藥理作用主要為消炎止痛、止血、抗病毒、抗氧化等[11]。

DFU的創(chuàng)面由于微血管密度較低，肉芽組織形成少，導(dǎo)致其創(chuàng)面愈合的速度較普通創(chuàng)面低，這也是DFU難以愈合的重要因素[12-13]。創(chuàng)面愈合早期，激活巨噬細(xì)胞，釋放VGEF、bFGF、EGF等多種生長(zhǎng)因子。其通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，加速肉芽組織生長(zhǎng)，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。最新研究表明，VEGF具有提高血管滲透性，為新生血管的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、增殖，從而促進(jìn)血管新生，融合促進(jìn)小血管形成大血管，加速創(chuàng)面血管的增生[14];bFGF屬于外源性生長(zhǎng)因子，其作用為促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)及再生，加速機(jī)體多種損傷的愈合[15]。bFGF能夠刺激新生血管形成、肉芽組織增生、膠原蛋白合成及上皮組織增生[16]，是促進(jìn)創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵因子。EGF主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞所分泌，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，刺激表皮細(xì)胞RNA、DNA轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞增殖、角質(zhì)層變厚，刺激周圍的神經(jīng)再生[17]。EGF改善創(chuàng)面的微環(huán)境。促進(jìn)創(chuàng)面組織肉芽生成，增加創(chuàng)面的局部成纖維性細(xì)胞數(shù)目，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[18-19]。本研究表明，銀芪軟膏升高血清及組織中VEGF、bFGF、EGF水平并刺激其活性，促使細(xì)胞增殖和肉芽組織生長(zhǎng)，促進(jìn)血管生成和瘢痕形成，最終起到促進(jìn)傷口愈合的作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的創(chuàng)面縮小率、上皮組織覆蓋率、肉芽組織生長(zhǎng)率、局部疼痛減輕率等均明顯優(yōu)于對(duì)照組。通過(guò)局部肉芽檢測(cè)，觀察組與對(duì)照組均有升高VEGF、EGF、bFGF的作用，且觀察組升高生長(zhǎng)因子作用優(yōu)于對(duì)照組。

總之，銀芪軟膏在促進(jìn)DFU愈合上效果優(yōu)于莫匹羅星軟膏，其作用機(jī)制可能與提高肉芽組織中的生長(zhǎng)因子含量有關(guān)。

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（2018-08-13收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）