納米銀系抗菌劑在口腔粘接材料中的研究現(xiàn)狀及展望

烏力吉圖 寶力道 寶音巴圖

摘要：銀系無機(jī)抗菌劑由于其廣譜高效的抗菌效果，具有生物安全，對(duì)細(xì)菌、真菌等多種微生物有強(qiáng)烈殺滅作用，不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，在現(xiàn)代工業(yè)如紡織、塑料、橡膠、陶瓷中得到廣泛應(yīng)用，在醫(yī)療，生物材料等領(lǐng)域成了熱點(diǎn)研究對(duì)象.口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中納米銀正在種植體涂層，復(fù)合樹脂粘結(jié)劑，根充糊劑，藻酸鹽等材料的抗菌性等方面進(jìn)行研究.近年來，國內(nèi)外研究者使用不同的方法將納米銀添加到樹脂粘接材料中，并合成出具有一定抗菌性能的樹脂粘接劑，從而嘗試減少釉質(zhì)脫礦、繼發(fā)齲、牙齦炎、牙周炎的發(fā)生，提高口腔修復(fù)和正畸治療的療效.本文就納米銀系抗菌劑對(duì)口腔粘接材料的抗菌性能方面的研究進(jìn)展及存在問題做一綜述.

關(guān)鍵詞：納米銀;口腔;粘接劑;抗菌性

中圖分類號(hào)：R780.1? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? 文章編號(hào)：1673-260X（2019）07-0102-03

目前樹脂粘接劑已成為口腔臨床常用的粘接材料之一.在樹脂粘接劑與其他粘接材料的抗菌性能的比較實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，樹脂表面細(xì)菌黏附和菌斑聚集的水平均較高[1].臨床上相比其他粘接材料更容易引起釉質(zhì)脫礦、繼發(fā)齲、牙齦炎、牙周炎等臨床問題.因此，為了得到更好的樹脂粘接材料，人們?cè)跇渲辰硬牧现屑尤霟o機(jī)抗菌添料，使其抗菌性和其他性能得到提高，達(dá)到臨床應(yīng)用的目的.

傳統(tǒng)抗菌劑有無機(jī)、有機(jī)、高分子抗菌劑等.隨著科技的發(fā)展，無機(jī)抗菌材料因抗菌性持久、連續(xù)和安全等優(yōu)點(diǎn)逐漸取代了有機(jī)抗菌劑.無機(jī)抗菌劑大致分兩類[2]，一類是通過物理吸附、離子交換等方法，將無機(jī)離子如銀、鋅、銅等金屬離子負(fù)載在沸石、硅膠等多孔材料表面制成的抗菌劑：另一類是利用材料自身光催化作用產(chǎn)生含氧自由基（reactive oxy-gen species， ROS）發(fā)揮殺菌作用的鈦類（TiO2）抗菌劑.但無機(jī)抗菌劑也存在一些缺點(diǎn)，如銀系抗菌劑，成本高、易變色等.

20世紀(jì)初，現(xiàn)代外科創(chuàng)始人之一Halstead[3]曾因其良好的抗菌性和抗感染性而積極推廣銀箔醫(yī)療器械，從此，對(duì)銀的利用進(jìn)入劃時(shí)代時(shí)期;含載銀無機(jī)抗菌劑材料對(duì)口腔抗菌活的研究已成為國內(nèi)外眾多專家研究的熱點(diǎn).經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)納米銀（納米銀是指其粒徑在1～100nm范圍的單質(zhì)銀顆粒）作無機(jī)填料較金屬銀有更好的抗菌效果.銀在納米狀態(tài)既有優(yōu)異的廣譜抗菌性能，又有納米材料表面積大的優(yōu)點(diǎn)，所以在幾分鐘內(nèi)殺死幾百種細(xì)菌.納米銀粒徑多數(shù)情況下在25nm左右，對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌，淋球菌、沙眼衣原體[4]等數(shù)十種致病微生物都有強(qiáng)烈的抑制和殺滅作用，并且安全無毒、熱穩(wěn)定性好、不會(huì)產(chǎn)生耐藥性.這對(duì)納米銀在抗菌方面的應(yīng)用開辟了新的應(yīng)用領(lǐng)域.目前納米銀不但在現(xiàn)代工業(yè)如紡織、塑料、橡膠、陶瓷[5]中得到應(yīng)用，還在醫(yī)療，生物材料等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用.隨著對(duì)各種有機(jī)、無機(jī)、高分子抗菌劑的研究，學(xué)者們已經(jīng)制備了一些抗菌性納米銀復(fù)合樹脂粘結(jié)劑，并力爭(zhēng)應(yīng)用于臨床.但目前在抗菌性及機(jī)械性能方面，還未達(dá)到臨床應(yīng)用的要求.許多學(xué)者將納米銀作為填料加入復(fù)合樹脂中，進(jìn)行了大量研究，希望能研制一種適合臨床應(yīng)用的新型抗菌性復(fù)合樹脂粘結(jié)劑.

1 納米銀粘結(jié)劑的制備

納米銀的合成方法有多糖法、Tollens試劑法和多金屬氧酸鹽法等.近十幾年來研究者們利用不同的方法將納米銀加入樹脂粘接劑中并利用不同的方法檢測(cè)其在樹脂中的直徑及分散情況.李福軍[6]等人將納米銀添加到改性樹脂-玻璃離子粘結(jié)劑中，通過機(jī)械研磨和無水乙醇懸浮混合的方法制備復(fù)合納米銀粘結(jié)劑.對(duì)機(jī)械研磨法制備的復(fù)合納米銀粘結(jié)劑粉體在透射電競(jìng)下觀察其分散情況.結(jié)果表明，納米銀在粉體中分散均勻，粒徑大約在10-20nm范圍;而用無水乙醇懸浮法制備的復(fù)合納米銀粘結(jié)劑中，納米銀顆粒出現(xiàn)團(tuán)聚現(xiàn)象.何少偉[7]等人在口腔樹脂材料中先后利用化學(xué)原位合成法、納米銀自生成方法，將不同質(zhì)量的2-乙基己酸銀和苯甲酸銀，分別溶解于仲胺甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯（TBAEMA）和叔胺2-（二甲氨基）甲基丙烯酸乙酯（DMAEMA）中，合成雙酚A雙甲基丙烯酸縮水甘油酯/雙甲基丙烯酸二縮三乙二醇酯（Bis-GMA/TEGDMA）基質(zhì)的樹脂/納米銀復(fù)合材料，并檢測(cè)其中納米銀生成情況和分散程度.掃描電子鏡顯示;在樹脂/納米銀（銀含量?。?fù)合材料中可以生成高亮度納米銀顆粒，并且均勻分布在樹脂基質(zhì)中.但隨著銀含量的增加復(fù)合物中納米銀發(fā)生明顯的團(tuán)聚現(xiàn)象.實(shí)驗(yàn)表明仲胺TBAEMA比叔胺DMAEMA作為銀鹽溶解劑更穩(wěn)定，且產(chǎn)生的納米銀粒徑更小.利用納米銀化學(xué)原位合成法可以在樹脂基質(zhì)中自動(dòng)生成直徑小的納米銀，其納米銀有團(tuán)聚現(xiàn)象.目前對(duì)化學(xué)原位合成法的反應(yīng)機(jī)制還不明確.Ahn等[8]將直徑小于5nm的納米銀顆粒加入樹脂粘結(jié)劑中并用機(jī)械混合攪拌.結(jié)果納米銀粘結(jié)劑的表面較對(duì)照組粗糙度稍有增大、粘附變形鏈球菌明顯減少.Balan等[9]利用氫化鈉做還原劑，還原AgNO3，將生成的納米銀膠體加入樹脂混合物中進(jìn)行機(jī)械攪拌，繼續(xù)加入丙烯酸類樹脂進(jìn)行紫外線固化，用透射電鏡觀察，膠體納米銀平均粒徑約在6.6nm，添加到樹脂后的納米粒直徑增大至20nm、樹脂的彈性模量顯著降低，隨著濃度增高，彈性模量隨之下降.

2 納米銀樹脂粘接劑的抗菌性

目前研究者們利用納米銀或納米銀載體合成出具有抗菌性的口腔材料，并利用瓊脂擴(kuò)散法或直接接觸法檢測(cè)其對(duì)口腔常見致病菌群的抗菌效果.董波等[10]將不同比例的載銀納米二氧化鈦通過機(jī)械方法添加到玻璃離子水門汀中，檢測(cè)其對(duì)變形鏈球菌的抑菌能力和抑菌長效性.結(jié)果隨著載銀納米二氧化鈦質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加對(duì)變形鏈球菌的抑菌率提高，并且自然老化組的抑菌率沒有明顯變化.表明添加載銀納米二氧化鈦對(duì)玻璃離子賦予良好的持久穩(wěn)定的抗菌性.張琪林[11]等用無水乙醚作為有機(jī)溶劑，無機(jī)抗菌劑作為一種無機(jī)填料，利用溶液混合法使無機(jī)填料與復(fù)合樹脂混合，合成出載銀無機(jī)抗菌復(fù)合樹脂，用該種新型樹脂對(duì)多種口腔致病細(xì)菌如變形鏈球菌、粘性放線菌、乳酸桿菌、牙齦卟啉單胞菌等進(jìn)行研究，結(jié)果顯示均有較強(qiáng)的抗菌效果，且抗菌能力沒有顯著區(qū)別.在抗菌長效性-貼膜法檢測(cè)和老化試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗菌復(fù)合樹脂六個(gè)月后對(duì)變形鏈球菌、乳酸桿菌、粘性放線菌、牙齦卟啉單胞菌均有抗菌效果，且抗菌效果與半年前沒有顯著區(qū)別.李福軍等[6]通過瓊脂擴(kuò)散法，確定了材料內(nèi)部的納米銀不能游離到材料表面向周圍環(huán)境擴(kuò)散和釋放的能力，也不能滲透到周圍環(huán)境中產(chǎn)生持續(xù)的抗菌效果.李福軍[6]還利用大鼠齲病模型來模擬人的口腔環(huán)境，希望利用這樣的環(huán)境來間接反映抗菌材料在口腔內(nèi)的抗菌情況.三個(gè)月的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，納米銀能有效地抑制材料周圍細(xì)菌黏附和菌斑的附著，防止或降低釉質(zhì)齲發(fā)生的概率.王利敏等[12]鏡下觀察含不同質(zhì)量比納米銀復(fù)合粘結(jié)劑的防脫礦能力、粘結(jié)劑銀離子的釋放能力，結(jié)果在實(shí)驗(yàn)組中始終都沒有測(cè)到銀離子的釋放.此結(jié)果與李富軍研究結(jié)果相符.可以認(rèn)為在抗菌性復(fù)合納米銀材料中，基本不釋放納米銀，抗菌作用基本屬于表面接觸式，即使有微量釋放銀離子釋放的濃度也在安全范圍內(nèi)（銀離子對(duì)細(xì)胞毒性的濃度低于1.6 ppm），不會(huì)對(duì)其周圍組織和正常菌群形成不良影響，可安全使用.雖然含納米銀抗菌劑的粘接材料對(duì)多種口腔致病菌有強(qiáng)力有效的抗菌性能，但隨著納米銀的含量的增加樹脂粘接劑顏色及粘接性能受到影響.上述研究結(jié)果顯示納米銀的添加量在一定范圍內(nèi)時(shí)對(duì)樹脂粘接劑的粘接力及固化后顏色影響較小或較穩(wěn)定;但隨著含量增多，樹脂粘接劑的粘接強(qiáng)度下降明顯，顏色越來越深.嚴(yán)重影響樹脂其他性能，所以納米銀的添加量一定控制在最佳范圍內(nèi).

3 納米銀系抗菌劑的生物安全性

盡管納米銀因其優(yōu)異的抗菌活性而被廣泛應(yīng)用于抗菌治療及抗菌研究中，然而，作為抗菌劑使用過程中納米銀與人體組織和細(xì)胞之間存在著相互交互和接觸，并由此引發(fā)了人們對(duì)納米銀使用安全性的擔(dān)憂.路萌萌等[13]通過一系列復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)步驟合成了擔(dān)載氯己定、負(fù)載納米銀的介孔二氧化硅納米粒子（Ag-MSNs@CHX）.研究證實(shí)高濃度的Ag-MSNs（50μg/mL）對(duì)NIH-3T3和HUVEC細(xì)胞的活性有可輕微降低現(xiàn)象，而MSNs對(duì)這兩種細(xì)胞的活性無明顯影響.給ICR小鼠口服灌Ag-MSNs（50mg/kg），可輕微降低其體重，而對(duì)小鼠血液學(xué)、血清生化學(xué)和組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)無顯著影響，表明Ag-MSNs具備了較好的生物相容性，有臨床應(yīng)用潛力.韓彥峰等[14]通過MTT比色法檢測(cè)不同質(zhì)量濃度載銀無機(jī)抗菌劑的體外細(xì)胞毒性，結(jié)果表明，隨著載銀無機(jī)抗菌劑質(zhì)量濃度下降細(xì)胞毒性隨之下降，濃度達(dá)到≤50g/L時(shí)對(duì)小鼠纖維細(xì)胞基本無毒性，不干擾正常生物細(xì)胞的功能，符合生物相容性要求，推薦作為口腔修復(fù)材料的抗菌劑.雖然相關(guān)研究就納米銀生物安全性給予了肯定，但對(duì)納米銀的作用機(jī)制，體內(nèi)的轉(zhuǎn)化，分布，遷移，代謝，排泄和蓄積等情況研究的不夠深入和全面.因此納米銀的生物安全性還需進(jìn)一步進(jìn)行研究.

4 存在的問題及展望

隨著納米銀抗菌劑在口腔材料領(lǐng)域研究日益增多，其存在的問題越來越多地被發(fā)現(xiàn).（1）納米銀的加入，無論是通過機(jī)械混合法還是自生成納米銀法都不能完全解決納米銀團(tuán)聚的現(xiàn)象[6，9，11].納米銀只有在材料中分散均勻才能更好地發(fā)揮抗菌作用且對(duì)材料的性能影響更小.（2）納米銀加入樹脂材料中容易產(chǎn)生氧化，影響樹脂的顏色，使樹脂的顏色加深.（3）一部分納米銀作為抗菌劑在材料中釋放銀的速度較快，尤其在起初階段能達(dá)到較高的釋放濃度，即抗菌過程中納米銀不斷被消耗殆盡，是一個(gè)不可逆過程，另一部分納米銀抗菌劑在口腔材料中無法溶解或從材料內(nèi)部釋放到材料表面呈現(xiàn)更持久抗菌能力，抗菌效果短暫且不可逆[7，8，13].因此在使用一段時(shí)間后抗菌效果逐漸降低，以致不再具有抗菌效果.為了達(dá)到更高效的抗菌效果，要求納米銀抗菌劑能長時(shí)間緩慢地釋放出銀，以保證抗菌效果的長效性和穩(wěn)定性.（4）目前納米銀的抗菌機(jī)制尚無可靠的理論基礎(chǔ)，有待于進(jìn)一步探討.（5）納米銀的毒性問題，雖然很多研究表示納米銀無毒性，安全性高，但不少研究者表示人體大量吸入納米銀粒子會(huì)對(duì)肝臟造成危害的可能性[15]，而實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果尚未證實(shí)其有毒害性等問題.所以合成具有持久抗菌效果并且對(duì)人體無毒無害，不影響樹脂材料顏色及性能的納米銀抗菌劑是今后研究的主要方向.

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