羅氟司特對(duì)亞洲慢性阻塞性肺疾病患者肺功能影響的Meta分析

程莎 代澤蘭 肖創(chuàng) 翁稚穎 饒嬙 王紅艷 楊為民

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)羅氟司特對(duì)亞洲慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能的影響，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集羅氟司特或羅氟司特聯(lián)合常規(guī)治療或安慰劑（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)治療或安慰劑治療（對(duì)照組）治療亞洲人群COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)，提取資料并按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)RCT，包括1 494例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者支氣管擴(kuò)張藥使用前第1秒用力呼氣容積[MD=75.19，95%CI（53.21，97.17），P<0.000 01]、支氣管擴(kuò)張藥使用后第1秒用力呼氣容積[MD=56.60，95%CI（27.56，85.63），P=0.000 1]、用力肺活量[MD=43.67，95%CI（15.91，71.43），P=0.002]、支氣管擴(kuò)張藥使用后25%～75%用力肺活量的平均流速[MD=14.58，95%CI（8.43，20.73）， P<0.001]、腹瀉發(fā)生率[RR=5.06，95%CI（1.26，20.27），P=0.02]、呼吸道感染發(fā)生率[RR=1.94，95%CI（1.30，2.90），P=0.001]、食欲下降發(fā)生率[RR=7.43，95%CI（2.94，18.79），P=0.001]、體質(zhì)量下降發(fā)生率[RR=5.46，95%CI（2.12，14.03），P=0.001]、頭痛發(fā)生率[RR=7.73，95%CI（1.42，42.16），P=0.02]、頭暈發(fā)生率[RR=3.44，95%CI（1.28，9.27），P=0.01]、胃炎發(fā)生率[RR=5.09，95%CI（1.49，17.45），P=0.01]、厭食癥發(fā)生率[RR=5.06，95%CI（1.97，13.00），P=0.001]均顯著高于對(duì)照組；圣喬治呼吸問(wèn)卷總評(píng)分[MD=-5.82，95%CI（-7.77，-3.87），P<0.001]、呼吸癥狀評(píng)分[MD=-1.67，95%CI（-2.51，-0.84），P<0.001]、活動(dòng)受限評(píng)分[MD=-1.55，95%CI（-2.14，-0.97），P<0.001]、疾病影響評(píng)分[MD=-2.59，95%CI（-3.40，-1.79），P<0.001]均顯著低于對(duì)照組。結(jié)論：羅氟司特可改善亞洲COPD患者的肺功能及呼吸困難癥狀，但會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 羅氟司特；慢性阻塞性肺疾??；肺功能；安全性；Meta分析；亞洲人群

Effects of Roflumilast on Lung Function of Asian Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease： a Meta-analysis

CHENG Sha，DAI Zelan，XIAO Chuang，WENG Zhiying，RAO Qiang，WANG Hongyan，YANG Weimin（School of Pharmaceutical Science ， Kunming Medical University/Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Kunming 650500， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of roflumilast on lung function of Asian patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， and to provide evidence-based reference for rational drug use in the clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， RCTs about roflumilast or roflumilast combined with routine treatment or placebo （trial group） versus routine treatment or placebo （control group） in the treatment of Asian COPD patients were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane bias risk evaluation tool， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 software. RESULTS： Totally 6 RCTs were included， involving 1 494 patients. Meta-analysis showed that pre-bronchodilator FEV1 （pre-FEV1） [MD=75.19， 95%CI（53.21， 97.17）， P<0.000 01]， post-bronchodilator FEV1 （post-FEV1） [MD=56.60， 95%CI（27.56， 85.63）， P=0.000 1]， forced vital capacity （FVC） [MD=43.67， 95%CI （15.91，71.43）， P=0.002]， average flow rate of post-bronchodilator 25%-75% of forced vital capacity （post-FEF25%-75%） [MD=14.58， 95%CI （8.43， 20.73）， P<0.001]， the incidence of diarrhea [RR=5.06， 95%CI （1.26，20.27）， P=0.02]， respiratory infection [RR=1.94， 95%CI （1.30，2.90）， P=0.001]， decreased appetite [RR=7.43， 95%CI （2.94，18.79）， P=0.001]， body weight decrease [RR=5.46， 95%CI （2.12，14.03）， P=0.001]， headache [RR=7.73， 95%CI （1.42，42.16）， P=0.02]， dizziness [RR=3.44， 95%CI （1.28，9.27）， P=0.01]， gastritis [RR=5.09， 95%CI （1.49， 17.45）， P=0.01] and anorexia [RR=5.06， 95%CI （1.97， 13.00）， P=0.001] in trial group were significantly higher than control group； St. George’s Respiratory Questionnaire （SGRQ） total score [MD=-5.82， 95%CI（-7.77， -3.87）， P<0.001]， respiratory symptom score [MD=-1.67， 95%CI （-2.51， -0.84）， P<0.001]， activity limited score [MD=-1.55， 95%CI （-2.14， -0.97）， P<0.001] and disease impact score [MD=-2.59， 95%CI （-3.40，-1.79）， P<0.001] of trial group were significantly lower than those of control group. CONCLUSIONS： Roflumilast can improve lung function and dyspnea in Asian COPD patients， but it can increase the risk of ADR.

KEYWORDS Roflumilast； Chronic obstructive pulmonary disease； Lung function； Safety； Meta-analysis； Asian populations

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥，根據(jù)《2018年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議更新解讀（GOLD）》指南[1]，將COPD定義修訂為：COPD是一種常見(jiàn)的、可預(yù)防和治療的疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，通常是用于明顯暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所致。由于COPD患者易被誤診且病情易惡化，預(yù)計(jì)到2020年，因COPD死亡的患者例數(shù)將位居全球死亡例數(shù)的第3位，已成為危害人類健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。目前，該病的治療方法主要包括非藥物治療和以支氣管擴(kuò)張藥為核心的長(zhǎng)期維持治療，以及不同類型藥物的聯(lián)合治療[2-3]。支氣管擴(kuò)張藥及糖皮質(zhì)激素類藥物雖然對(duì)于改善COPD患者肺功能、減輕其急性加重有一定的作用，但兩藥聯(lián)合與單一用藥相比，兩者的額外生存益處比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且對(duì)于不同類型COPD患者，應(yīng)個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療才能讓每位患者受益[4]。另有研究顯示，糖皮質(zhì)激素類藥物與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致COPD急性加重，降低肺功能并引起諸多副作用；COPD急性加重主要表現(xiàn)為呼吸道癥狀急性惡化，患者生活質(zhì)量和肺功能下降以及出現(xiàn)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至?xí)劳鯷5]。因此，最新GOLD指南把急性加重次數(shù)作為評(píng)估COPD患者預(yù)后的重要指標(biāo)[6]。

羅氟司特是一種磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑，主要通過(guò)減少PDE-4的生成，抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）降解過(guò)程，導(dǎo)致cAMP水平增加，從而抑制肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性因子和介質(zhì)的釋放，達(dá)到抗炎的作用[7]；此外其還能減少多種巨噬細(xì)胞趨化因子，包括嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子2（CCL2）、CCL3、 CCL4和干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10（CXCL10）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，抑制中性粒細(xì)胞的趨化性與遷移活性，最后促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]。有研究認(rèn)為，羅氟司特可改善COPD患者的肺功能并減少惡化[8]。但該研究數(shù)據(jù)基本來(lái)自歐美國(guó)家，而韓國(guó)、中國(guó)等亞洲國(guó)家COPD患者的臨床癥狀跟西方人群有所不同，其主要癥狀以咳嗽、咳痰為主[9-10]，急性加重風(fēng)險(xiǎn)更高[11]，對(duì)服用羅氟司特所產(chǎn)生的不良反應(yīng)有待考量，因此羅氟司特對(duì)亞洲人群的療效與安全性需要進(jìn)一步探究。為此，本研究采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了羅氟司特對(duì)亞洲COPD患者肺功能的影響，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），患者限定為亞洲人群；語(yǔ)種限定為中文和英文；各組失訪率不超過(guò)20%。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡≥40歲；符合COPD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≤70%][12]。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組患者給予羅氟司特或羅氟司特聯(lián)合常規(guī)治療或安慰劑；對(duì)照組患者給予常規(guī)治療或安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①支氣管擴(kuò)張藥使用前第1秒用力呼氣容積（pre-FEV1）；②支氣管擴(kuò)張藥使用后第1秒用力呼氣容積（post-FEV1）；③FEV1/FVC；④FVC；⑤支氣管擴(kuò)張劑藥使用后25%～75%用力肺活量的平均流速（post-FEF25%～75%）；⑥圣喬治呼吸問(wèn)卷總評(píng)分（SGRQ-Total）；⑦圣喬治呼吸癥狀評(píng)分（SGRQ-Symptom）；⑧圣喬治活動(dòng)受限評(píng)分（SGRQ-Activity）；⑨圣喬治疾病影響評(píng)分（SGRQ- Impact）；⑩不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①觀察組干預(yù)措施不是口服羅氟司特500 μg/d；②研究中納入患者為哺乳期婦女或患有哮喘或其他肺部相關(guān)疾病如肺癌、活動(dòng)性肺結(jié)核等的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④不能獲取全文或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)或綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“羅氟司特”“磷酸二酯酶4抑制劑”“亞洲”；中文檢索式為“主題詞=羅氟司特 AND慢性阻塞性肺病”。英文檢索詞為“COPD” “Chronic obstructive pulmonary disease” “Roflumilast” “Phosphodiesterase 4 inhibitor” “PDE-4i” “Asia” ；英文檢索式為（"Pulmonary disease，Chronic obstructive"[Mesh]）AND ["roflumilast"Mesh]AND "Asia"。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年10月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，如遇爭(zhēng)議則討論解決或交由第三位評(píng)價(jià)員協(xié)助裁定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、患者例數(shù)、患者年齡、患者性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生是否恰當(dāng)；是否使用盲法（包括對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法、對(duì)研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)）；是否分配隱藏；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來(lái)源[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。對(duì)納入研究的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)586篇，其中中文文獻(xiàn)311篇，英文文獻(xiàn)275篇；經(jīng)剔重、閱讀文題及摘要，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入6篇文獻(xiàn)[14-19]，共計(jì)1 494例患者，其中觀察組743例，對(duì)照組751例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

6項(xiàng)研究[14-19]均為RCT；其中英文文獻(xiàn)4篇[14-15，18-19]，中文文獻(xiàn)2篇[16-17]；5項(xiàng)研究[14-15，17-19]提及采用隨機(jī)方法分組，但僅4項(xiàng)研究[14-15，18-19]明確提到采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1項(xiàng)研究[17]未說(shuō)明具體分組方法；1項(xiàng)研究[16]按照患者接受治療的意愿分組；5項(xiàng)研究[14-15，17-19]采用雙盲法；4項(xiàng)研究[14-15，18-19]對(duì)退出原因及失訪情況進(jìn)行了說(shuō)明；所有研究均不清楚是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及是否存在其他偏倚來(lái)源，詳見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 pre-FEV1 3項(xiàng)研究[14-15，18]報(bào)道了pre-FEV1，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.68，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者pre-FEV1顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=75.19，95%CI（53.21，97.17），P<0.000 01]。

2.3.2 post-FEV1 5項(xiàng)研究[14-16，18-19]報(bào)道了post-FEV1，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I 2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者post-FEV1顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=56.60，95%CI（27.56，85.63），P=0.000 1]。

2.3.3 FEV1/FVC 2項(xiàng)研究[16-17]報(bào)道了FEV1/FVC。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者FEV1/FVC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.43，95%CI（-0.16，5.02），P=0.07]，詳見(jiàn)表2。

2.4 敏感性分析

以post-FEV1為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，有1項(xiàng)研究[16]未進(jìn)行隨機(jī)分組及實(shí)施盲法。剔除此文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果為MD=53.50，95%CI（24.25，82.75），P<0.001，提示結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以post-FEV1為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖6。由圖6可知，各研究散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，但分布不對(duì)稱，呈現(xiàn)明顯的向右分布趨勢(shì)，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討論

PDE-4是大多數(shù)免疫和促炎細(xì)胞中的主要同工酶，其對(duì)cAMP具有一定特異性，抑制PDE-4活性可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，下調(diào)炎癥細(xì)胞活性。羅氟司特作為一個(gè)新型COPD治療藥物，是唯一獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行口服給藥的選擇性PDE-4抑制劑[20]。羅氟司特在許多亞洲國(guó)家并未廣泛用于臨床，而多數(shù)關(guān)于羅氟司特的研究主要針對(duì)歐美人群，種族差異可能導(dǎo)致藥物反應(yīng)的差異，因此該藥的有效性和安全性可能也有所不同[21] ，故需要更多亞洲人群的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析論證。

本研究納入的COPD患者均來(lái)自亞洲國(guó)家，具有地區(qū)/種族針對(duì)性，且多為多中心的RCT，對(duì)藥物的安全性也進(jìn)行了詳細(xì)描述。本研究結(jié)果顯示，羅氟司特能有效提高患者pre-FEV1、post-FEV1、post-FEF25%～75%、FVC，明顯改善患者呼吸癥狀及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果與Chong J等[22]納入歐美患者的Meta分析結(jié)果比較后顯示，羅氟司特在顯著提高患者FEV1方面是一致的，且均有顯著性差異，但Chong J在統(tǒng)計(jì)結(jié)果中未明確說(shuō)明測(cè)量FEV1前是否使用了支氣管擴(kuò)張藥；在其他肺功能指標(biāo)上，羅氟司特對(duì)患者FVC的提高在歐美患者中改善效果更為顯著；此外，羅氟司特用于不同人群后，Post-FEF25%～75%均有明顯提升，SGRQ- Total均有明顯降低。

本研究結(jié)果還顯示，羅氟司特雖然能顯著降低亞洲COPD患者呼吸困難癥狀，但卻不能改善患者的FEV1/FVC。安全性方面，羅氟司特可增加腹瀉、呼吸道感染、食欲下降、體質(zhì)量下降、頭痛、頭暈、胃炎、厭食癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，羅氟司特用于亞洲人群時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)相應(yīng)不良反應(yīng)，謹(jǐn)慎用藥。倒漏斗圖結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，這可能與本研究沒(méi)有納入未公開(kāi)發(fā)表的灰色文獻(xiàn)有關(guān)。

羅氟司特引起不良反應(yīng)較多可能是由于其可同時(shí)作用于PDE-4的4個(gè)亞型（PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C和PDE-4D），但只有抑制PDE-4B時(shí)才會(huì)產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張以及抗炎的作用，而抑制PDE-4D時(shí)會(huì)誘導(dǎo)嘔吐，這可能與PDE-4D在腦細(xì)胞大量存在有關(guān)。有研究表明，羅氟司特和糖皮質(zhì)激素類藥物以及支氣管擴(kuò)張藥均可通過(guò)不同作用機(jī)制減輕氣道炎癥，這些藥物的聯(lián)合使用可最大程度地發(fā)揮抗炎作用，降低急性加重和急性發(fā)作導(dǎo)致的住院率，但在后期卻有進(jìn)一步增加患者COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

本研究局限性：（1）納入研究的樣本量較小，可能存在潛在的發(fā)表偏倚；（2）納入研究的病程、吸煙史、干預(yù)措施、治療周期、結(jié)局指標(biāo)不盡相同，可能存在選擇偏倚；（3）納入的研究質(zhì)量高低不一，易引起異質(zhì)性，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。因此，本文所得結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-11-01 修回日期：2019-03-04）

（編輯：陳 宏）