天然產(chǎn)物通過增加活性氧抗腫瘤的研究進(jìn)展

孟路華 馮蕾 劉振

摘 要 目的：了解天然產(chǎn)物通過增加活性氧（ROS）抗腫瘤的研究進(jìn)展，為發(fā)掘新的天然產(chǎn)物類抗腫瘤藥物提供參考。方法：以“天然產(chǎn)物”“活性氧”“抗腫瘤”“Natural product”“ROS”“Antitumor”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2013-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對ROS抗腫瘤作用機(jī)制及天然產(chǎn)物通過增加ROS抗腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)312篇，其中有效文獻(xiàn)46篇。ROS由線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或藥物、射線刺激等生成。ROS可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬來發(fā)揮抗腫瘤作用。黃酮類（柚皮苷、黃岑素、小豆蔻明等）、生物堿類（血根堿、粉防己堿、辣椒堿等）、多酚類（白藜蘆醇、香芹酚等）、醌類（紫菜素、白花丹醌等）、皂苷類（地榆皂苷Ⅱ、原薯蕷皂苷等）、萜類（PAG、穿心蓮內(nèi)酯等）以及其他類（如天麻素、鴉膽子苦醇等）天然產(chǎn)物均可通過刺激ROS的生成來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號通路、調(diào)控凋亡蛋白的表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高腫瘤細(xì)胞對其他化療藥物的敏感性，最終實現(xiàn)抗腫瘤的目的。目前，該領(lǐng)域尚缺乏有力的臨床研究證據(jù)，故仍有待持續(xù)開展相關(guān)研究。

關(guān)鍵詞 天然產(chǎn)物；活性氧；抗腫瘤

天然產(chǎn)物是抗腫瘤藥物的重要來源，目前約有60%的抗腫瘤藥物來自于天然產(chǎn)物，包括植物、動物及微生物等[1]。天然產(chǎn)物來源的抗腫瘤化合物具有高效、低毒、多靶點等優(yōu)點，且大部分該類化合物（如紫杉醇和長春新堿等）可通過增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的含量來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2-3]。ROS在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療密切相關(guān)[4-5]。由此可見，該類抗腫瘤化合物產(chǎn)生的氧化壓力是決定其治療效果的關(guān)鍵因素之一。有研究指出，眾多天然產(chǎn)物可通過增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化壓力或降低其抗氧化防御能力、干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療或放療氧化壓力的敏感性來發(fā)揮抗腫瘤作用[1，6]。因此，為了解天然產(chǎn)物通過增加ROS來發(fā)揮抗腫瘤作用的研究概況，筆者以“天然產(chǎn)物”“活性氧”“抗腫瘤”“Natural product”“ROS”“Antitumor”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2013-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)312篇，其中有效文獻(xiàn)46篇。本文在文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，就ROS抗腫瘤作用機(jī)制及天然產(chǎn)物通過增加ROS抗腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為發(fā)掘新的天然產(chǎn)物類抗腫瘤藥物提供參考。

1 ROS抗腫瘤的作用機(jī)制

ROS是生物體有氧代謝產(chǎn)生的一類活性含氧分子的總稱，包括超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）和羥自由基（·OH）等[7]。在正常的生理條件下，細(xì)胞可維持正常的氧化還原平衡狀態(tài)；而在病理條件下，ROS則會過度增加，細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡將會被破壞，從而造成細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激。ROS的生成包括內(nèi)源和外源兩種途徑，內(nèi)源性ROS主要由線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）家族等產(chǎn)生[8]，外源性ROS則主要由藥物、射線等刺激生成。細(xì)胞內(nèi)ROS的生成與核因子E2相關(guān)因子（Nrf2）密切相關(guān)，后者是細(xì)胞內(nèi)抗氧化的關(guān)鍵信號分子，抑制其表達(dá)可增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成[9]。

ROS作為一種重要的信號分子，在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮著重要作用，且具有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和抑制腫瘤生長的雙重生物學(xué)效應(yīng)[3]。與正常組織細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平較高，且適量的ROS可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化；同時，腫瘤細(xì)胞內(nèi)較高的氧化壓力水平也使其對ROS的敏感性提高，進(jìn)一步提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平，顯著提升細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力，直至超過腫瘤細(xì)胞死亡閾值，最終導(dǎo)致其凋亡[10]。諸多抗腫瘤藥物（如紫杉醇、順鉑等）可通過直接或間接誘導(dǎo)ROS的生成來發(fā)揮抗腫瘤作用，而這種作用則主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬來實現(xiàn)的，涉及的途徑包括調(diào)控線粒體凋亡途徑、Fas受體凋亡途徑、p53受體凋亡途徑、核因子κB（NF-κB）凋亡途徑等[11-12]。

由此可見，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平可有助于藥物抗腫瘤作用的發(fā)揮，腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平的增加又可增強(qiáng)細(xì)胞對藥物的敏感性。采用外源性ROS生成劑與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合治療可進(jìn)一步提高腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，同時降低其副作用[1]。

2 通過增加ROS來抗腫瘤的天然產(chǎn)物

具有增加ROS生成作用的天然產(chǎn)物可通過單獨應(yīng)用或與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用來發(fā)揮抗腫瘤或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的功效。常見的可通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS或抑制Nrf2而發(fā)揮抗腫瘤作用的天然產(chǎn)物主要包括黃酮類、生物堿類、多酚類、醌類、皂苷類和萜類等，且同一天然產(chǎn)物可對多種不同類型的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抑制作用。有研究指出，很多天然產(chǎn)物由于給藥劑量的不同，可對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出相反的作用：在低劑量時，天然產(chǎn)物可通過激活Nrf2依賴的信號通路以及增加ROS清除劑的表達(dá)來增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，降低細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，天然產(chǎn)物的此種特性可用于預(yù)防腫瘤的發(fā)生；而在較高劑量時，相同的天然產(chǎn)物則可抑制腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力，并增加細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力，此時天然產(chǎn)物可增強(qiáng)化療藥物的治療效果，并降低后者的用量[1]。

2.1 黃酮類

天然產(chǎn)物中黃酮類化合物種類繁多，諸多化合物均具有抗腫瘤作用，如柚皮苷、黃芩素、小豆蔻明、白楊素、芹菜素、木犀草素、高車前素等[13]。柚皮苷是一種雙氫黃酮類化合物，對結(jié)腸癌、宮頸癌等腫瘤細(xì)胞均具有抑制作用。楊慧慧等[14]考察了柚皮苷對大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC-12細(xì)胞增殖的抑制作用，并初步探討了其相關(guān)機(jī)制。結(jié)果表明，柚皮苷能通過有效升高細(xì)胞內(nèi)ROS水平來誘導(dǎo)PC-12細(xì)胞的凋亡。黃芩素是從唇形科黃芩屬植物黃芩根部提取的黃酮類成分，具有抗病毒、抗炎、抗血栓形成等多種藥理活性。Choi EO等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可增加人膀胱癌5637細(xì)胞內(nèi)ROS水平，上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，同時下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。小豆蔻明是從姜科山姜屬植物草豆蔻種子中提取的黃酮類成分。Li Y等[16]研究了小豆蔻明誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞凋亡的體內(nèi)外作用機(jī)制。結(jié)果表明，小豆蔻明可通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS的蓄積而使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Xu Y等[17]研究表明，白楊素可刺激ROS生成，增加細(xì)胞內(nèi)氧化壓力，激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）和Caspase-9，誘導(dǎo)人膀胱癌細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。由此可見，黃酮類化合物可通過增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的生成來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 生物堿類

生物堿類化合物普遍含有復(fù)雜的含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)。同一植物中往往含有多種生物堿類成分，且大多具有抗腫瘤作用，如血根堿、粉防己堿、辣椒堿、槐定堿、苦參堿等[18]。血根堿為罌粟科博落回屬植物博落回的主要有效成分之一，為異喹啉衍生物類生物堿。楊藝萱等[19]探討了血根堿對人肝癌HepG2細(xì)胞內(nèi)ROS水平及相關(guān)細(xì)胞凋亡調(diào)控途徑的影響。結(jié)果顯示，血根堿可劑量依賴性地抑制HepG2細(xì)胞的增殖，顯著提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平，并降低線粒體膜電位，最終促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Liu T等[20]研究顯示，粉防己堿可通過激活ROS和Notch1信號通路來抑制人白血病細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。徐妍等[21]考察了辣椒堿對人宮頸癌HeLa、C-33A細(xì)胞增殖和凋亡的影響。結(jié)果表明，辣椒堿對上述兩種細(xì)胞的增殖均具有一定的抑制作用，且呈濃度和時間依賴性；同時，辣椒堿可顯著促進(jìn)上述細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS的生成以及增加細(xì)胞色素C和Caspase-3的表達(dá)有關(guān)。Xu Z等[22]研究發(fā)現(xiàn)，槐定堿可通過激活ROS依賴的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）來誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，并使其細(xì)胞周期阻滯在S期。由此可見，生物堿亦可通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ROS的生成來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.3 多酚類

大部分多酚類化合物具有增加細(xì)胞內(nèi)ROS和抑制Nrf2的作用，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化壓力來發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。其中，白藜蘆醇、香芹酚、姜黃素、綠原酸、槲皮素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等多酚類化合物在較低劑量時均具有抗氧化和預(yù)防腫瘤的作用；而在較高劑量時，上述化合物則可抑制抗氧化體系及Nrf2信號通路，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[3，9]。白藜蘆醇是一種天然的可食用的多酚類化合物。研究表明，白藜蘆醇及其類似物可通過提高ROS水平來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)人卵巢癌SKOV-3、人肺腺癌A549等多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，這種作用與其調(diào)控JNK、ERK等信號通路有關(guān)[24]。Günes-Bayir A等[25]研究顯示，香芹酚可劑量依賴性地誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞內(nèi)ROS的生成和細(xì)胞凋亡，同時降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的水平。Geraey ZC等[26]考察了姜黃素對人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及可能機(jī)制。結(jié)果表明，姜黃素可劑量依賴性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)ROS生成，促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活，下調(diào)信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達(dá)等。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，ROS抑制劑可逆轉(zhuǎn)姜黃素的上述作用，這表明姜黃素的抗腫瘤作用與其增加細(xì)胞內(nèi)ROS生成有關(guān)。Hou N等[27]研究發(fā)現(xiàn)，天然多酚類化合物綠原酸可劑量依賴性地抑制人結(jié)腸癌HCT116、HT29細(xì)胞的增殖，并顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS的含量，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時，綠原酸還可使細(xì)胞周期阻滯在S期，并抑制外源性相關(guān)信號激酶的活化，且上述作用與綠原酸增加細(xì)胞內(nèi)ROS生成有關(guān)。由此可見，多酚類化合物可通過調(diào)控多種通路而增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.4 醌類

醌類化合物也是抗腫瘤藥物的重要來源，其可通過多種機(jī)制來發(fā)揮抗腫瘤作用[28]。紫草素是從紫草科紫草屬植物紫草塊根中提取的醌類抗腫瘤有效成分，He G等[29]將順鉑和紫草素聯(lián)合作用于人結(jié)腸癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可通過生成ROS來增加細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力，從而增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷；且在人結(jié)腸癌HCT116荷瘤小鼠模型中，紫草素與順鉑聯(lián)合應(yīng)用可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Hwang GH等[30]探討了白花丹醌對人肝癌HepG2細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果顯示，白花丹醌可顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，并劑量依賴性地降低HepG2細(xì)胞的存活率，同時顯著增加Bax與Bcl-2的比值以及Caspase-3、Caspase-7的含量。Li X等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素通過上調(diào)ROS水平和下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）的表達(dá)來增加順鉑對人膀胱癌T24、J82細(xì)胞的毒性。以上結(jié)果表明，醌類化合物可通過增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平來發(fā)揮體內(nèi)外抗腫瘤作用。

2.5 皂苷類

皂苷主要來源于百合科、薯蕷科、五加科和傘形科等植物，包括甾體皂苷和三萜皂苷。地榆皂苷Ⅱ是從薔薇科地榆屬植物地榆中提取的具有抗腫瘤作用的三萜皂苷成分。王振龍等[32]研究結(jié)果表明，在人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞中，地榆皂苷Ⅱ可通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)ROS水平、激活JNK及其下游相關(guān)信號通路來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。原薯蕷皂苷是一種具有廣譜抗腫瘤活性的甾體皂苷，Lin CL等[33]研究顯示，原薯蕷皂苷可通過ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞凋亡；其機(jī)制研究表明，原薯蕷皂苷可上調(diào)Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Bax蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，同時可誘導(dǎo)ROS生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。人參皂苷Rh2是從五加科人參屬植物人參中提取的三萜皂苷，其可通過抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮對人肺癌細(xì)胞的抑制作用。Ge G等[34]對人參皂苷Rh2抑制人肺癌H1299細(xì)胞增殖的作用機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)這種劑量依賴性抑制作用主要是通過誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來實現(xiàn)的，且這種作用可被抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）抑制。絞股藍(lán)皂苷是從葫蘆科絞股藍(lán)屬植物絞股藍(lán)中提取的三萜皂苷類成分，具有降血糖、降血脂和抗腫瘤等作用。Liao C等[35]研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷可誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞溶酶體相關(guān)性凋亡，其作用機(jī)制可能與增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成、增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力、促進(jìn)Ca2+釋放等有關(guān)。以上結(jié)果表明，皂苷類化合物可通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成而增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.6 萜類

萜類是一類廣泛存在于植物體內(nèi)的天然產(chǎn)物，可從植物及海洋生物中獲取，具有重要的生理活性。張森旺等[36]探討了半邊旗二萜類成分PAG對人肝癌耐藥細(xì)胞HepG2/ADM的增殖抑制作用和促凋亡作用。結(jié)果顯示，PAG可劑量依賴性地抑制HepG2/ADM細(xì)胞的增殖，并下調(diào)Caspase-3、聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP）和Bcl-2蛋白的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平和G2/M期細(xì)胞分布比例，促進(jìn)線粒體中的細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。穿心蓮內(nèi)酯是從爵床科穿心蓮屬植物穿心蓮中提取的二萜類內(nèi)酯活性化合物，具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用。穿心蓮內(nèi)酯可上調(diào)多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，誘導(dǎo)其凋亡。劉奇章等[37]研究表明，在人胃癌SGC-7901細(xì)胞中，穿心蓮內(nèi)酯可通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)ROS水平并使線粒體跨膜電位崩潰而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和內(nèi)源性凋亡。葫蘆素B是從葫蘆科等植物中分離得到的一類四環(huán)三萜類化合物，研究表明其具有較高的抗腫瘤藥物開發(fā)價值[38]。Ren G等[39]研究表明，葫蘆素B對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有顯著的增殖抑制作用，并呈劑量依賴性；進(jìn)一步研究表明，其可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，促進(jìn)細(xì)胞DNA損傷和自噬。Li HY等[40]的體內(nèi)外研究結(jié)果表明，雷公藤紅素可通過ROS/JNK信號通路誘導(dǎo)人骨肉瘤細(xì)胞的凋亡和自噬。劉行仁等[41]研究表明，紫蘇醇可促進(jìn)人肺癌A549細(xì)胞中ROS的生成，增加Caspase-3的表達(dá)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由此可見，萜類化合物可通過上調(diào)ROS水平來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.7 其他類

其他天然產(chǎn)物（如糖苷類、內(nèi)酯類、有機(jī)酸類、多糖類化合物）也具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化壓力的作用[42]。天麻素是從蘭科天麻屬植物天麻根塊中提取的糖苷類抗腫瘤成分。Liang WZ等[43]考察了天麻素對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果表明，天麻素可顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS的水平并降低GSH的水平，對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有一定的增殖抑制作用，可使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期并誘導(dǎo)其凋亡。鴉膽子苦醇是從苦木科鴉膽子屬植物鴉膽子果實中提取的一種苦木內(nèi)酯類化合物。Xiang Y等[44]研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子苦醇可有效抑制Nrf2信號通路，增加人胰腺癌細(xì)胞中ROS的蓄積。該研究將鴉膽子苦醇和吉西他濱聯(lián)合作用于人胰腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且鴉膽子苦醇可通過抑制Nrf2信號通路來增強(qiáng)吉西他濱對人胰腺癌細(xì)胞的抑制作用。丹酚酸B是從唇形科鼠尾草屬植物丹參中提取的有機(jī)酸類成分，是研究較多的丹酚酸成分之一。Guo P等[45]研究顯示，丹酚酸B可通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平來逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌HCT-8/VCR細(xì)胞耐藥；可通過增加ROS生成來下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)和上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡；同時，其可通過細(xì)胞內(nèi)ROS水平的升高來抑制P-糖蛋白（P-gp）的表達(dá)。毛殼素是從毛殼屬真菌中分離得到的天然產(chǎn)物，對多種腫瘤細(xì)胞均具有增殖抑制作用。在人黑色素瘤SK-Mel-28和A375細(xì)胞中，毛殼素可增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，并降低線粒體膜電位，上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[46]。

3 結(jié)語

黃酮類、生物堿類、多酚類、醌類、皂苷類、萜類等天然產(chǎn)物可通過刺激ROS的生成來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號通路、調(diào)控凋亡蛋白的表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高腫瘤細(xì)胞對其他化療藥物的敏感性，最終實現(xiàn)抗腫瘤的目的。天然產(chǎn)物既可單獨用于腫瘤的治療，也可與化療藥物聯(lián)用來減少后者的副作用，改善治療效果。ROS是一把雙刃劍，既能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖又能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同一天然產(chǎn)物會同時具備抗氧化和促氧化的作用，這主要取決于其作用劑量、作用時間以及環(huán)境等因素[1]。目前，關(guān)于天然產(chǎn)物通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS發(fā)揮抗腫瘤作用這一領(lǐng)域尚缺乏有力的臨床研究證據(jù)，如何調(diào)控天然產(chǎn)物選擇性地發(fā)揮抗氧化和促氧化作用仍是亟待解決的難點問題。研究者應(yīng)對天然產(chǎn)物通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS抗腫瘤的作用及其機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探討，以助力于新型天然產(chǎn)物類抗腫瘤藥物的開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] SZNARKOWSKA A，KOSTECKA A，MELLER K，et al. Inhibition of cancer antioxidant defense by natural compounds[J]. Oncotarget，2017，8（9）：15996-16016.

[ 2 ] THAKUR RS，AHIRWAR B. Natural compounds a weapon to ameliorate breast cancer cells：a review[J]. Anticancer Agents Med Chem，2017，17（3）：374-384.

[ 3 ] GALADARI S，RAHMAN A，PALLICHANKANDY S，et al. Reactive oxygen species and cancer paradox：to promote or to suppress？ [J]. Free Radic Biol Med，2017. DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.004.

[ 4 ] DE Sá JUNIOR PL，C?MARA DAD，PORCACCHIA AS，et al. The roles of ROS in cancer heterogeneity and therapy[J]. Oxid Med Cell Longev，2017. DOI：10.1155/2017/2467940.

[ 5 ] YANG Y，KARAKHANOVA S，HARTWIG W，et al. Mitochondria and mitochondrial ROS in cancer：novel targets for anticancer therapy[J]. J Cell Physiol，2016，231（12）：2570-2581.

[ 6 ] WANG N，WU Y，BIAN JL，et al. Current development of ROS-modulating agents as novel antitumor therapy[J]. Curr Cancer Drug Target，2017，17（2）：122-136.

[ 7 ] LIU Y，LI Q，ZHOU L，et al. Cancer drug resistance：redox resetting renders a way[J]. Oncotarget，2016，7（27）：42740-42761.

[ 8 ] ZHANG J，WANG X，VIKASH V，et al. ROS and ROS- mediated cellular signaling[J]. Oxid Med Cell Longev，2016. DOI：10.1155/2016/4350965.

[ 9 ] KIM J，KEUM YS. NRF2：a key regulator of antioxidants with two faces towards cancer[J]. Oxid Med Cell Longev，2016. DOI：10.1155/2016/2746457.

[10] MOLONEY JN，COTTER TG. ROS signalling in the biology of cancer[J]. Semin Cell Dev Biol，2018. DOI：10.1016/j.semcdb.2017.05.023.

[11] ZOU Z，CHANG HC，LI H，et al. Induction of reactive oxygen species：an emerging approach for cancer therapy[J]. Apoptosis，2017，22（11）：1321-1335.

[12] REDZA-DUTORDOIR，AVERILL-BATES DA. Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species[J]. Biochim Biophys Acta，2016，1863（12）：2977-2992.

[13] LIU K，GAO H，WANG Q，et al. Hispidulin suppresses cell growth and metastasis by targeting PIM1 through JAK2/STAT3 signaling in colorectal cancer[J]. Cancer Sci，2018，109（5）：1369-1381.

[14] 楊慧慧，王秀珍.柚皮苷體外抗腫瘤活性及其機(jī)制研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2016，32（6）：757-761.

[15] CHOI EO，PARK C，HWANG HJ，et al. Baicalein induces apoptosis via ROS-dependent activation of caspases in human bladder cancer 5637 cells[J]. Int J Oncol，2016，49（3）：1009-1018.

[16] LI Y，QIN Y，YANG CS，et al. Cardamonin induces ROS-mediated G2/M phase arrest and apoptosis through inhibition of NF-κB pathway in nasopharyngeal carcinoma[J]. Cell Death Dis，2017. DOI：10.1038/cddis.2017.407.

[17] XU Y，TONG Y，YING J，et al. Chrysin induces cell growth arrest，apoptosis，and ER stress and inhibits the activation of STAT3 through the generation of ROS in bladder cancer cells[J]. Oncol Lett，2018，15（6）：9117-9125.

[18] 劉晶晶，牟艷玲.苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國藥房，2017，28（19）：2707-2711.

[19] 楊藝萱，郭文靜，馬乘旭，等.血根堿通過誘導(dǎo)活性氧促進(jìn)HepG2細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J].中國藥理學(xué)通報，2018，34（3）：370-375.

[20] LIU T，MEN Q，WU G，et al. Tetrandrine induces autophagy and differentiation by activating ROS and Notch1 signaling in leukemia cells[J]. Oncotarget，2015，6（10）：7992-8006.

[21] 徐妍，劉建華.辣椒堿對人宮頸癌細(xì)胞HeLa和C-33A的抗腫瘤活性[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2017，26（7）：502-505.

[22] XU Z，ZHANG F，BAI C，et al. Sophoridine induces apoptosis and S phase arrest via ROS-dependent JNK and ERK activation in human pancreatic cancer cells[J]. J Exp Clin Cancer Res，2017，36（1）：124-133.

[23] MILEO AM，MICCADEI S. Polyphenols as modulator of oxidative stress in cancer disease：new therapeutic strategies[J]. Oxid Med Cell Longev，2016. DOI：10.1155/2016/6475624.

[24] 張麗娜，顧恪波，吳潔，等.白藜蘆醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制[J].河北醫(yī)藥，2017，39（11）：1725-1728.

[25] GüNES-BAYIR A，KIZILTAN HS，KOCYIGIT A，et al. Effects of natural phenolic compound carvacrol on the human gastric adenocarcinoma（AGS）cells in vitro[J]. Anticancer Drugs，2017，28（5）：522-530.

[26] GERSEY ZC，RODRIQUEZ GA，BARBARITE E，et al. Curcumin decreases malignant characteristics of glioblastoma stem cells via induction of reactive oxygen species[J]. BMC Cancer，2017. DOI：10.1186/s12885-017-3058-2.

[27] HOU N，LIU N，HAN J，et al. Chlorogenic acid induces reactive oxygen species generation and inhibits the viability of human colon cancer cells[J]. Anticancer Drugs，2017，28（1）：59-65.

[28] QIU HY，WANG PF，LIN HY，et al. Naphthoquinones：a continuing source for discovery of therapeutic antineoplastic agents[J]. Chem Biol Drug Des，2018，91（3）：681-690.

[29] HE G，HE G，ZHOU R，et al. Enhancement of cisplatin-induced colon cancer cells apoptosis by shikonin，a natural inducer of ROS in vitro and in vivo[J]. Biochem Biophys Res Commun，2016，469（4）：1075-1082.

[30] HWANG GH，RYU JM，JEON YJ，et al. The role of thioredoxin reductase and glutathione reductase in plumbagin-induced，reactive oxygen species-mediated apoptosis in cancer cell lines[J]. Eur J Pharmacol，2015. DOI：10.1016/j.ejphar.2015.08.058.

[31] LI X，WANG H，WANG J，et al. Emodin enhances cispla- tin-induced cytotoxicity in human bladder cancer cells through ROS elevation and MRP1 downregulation[J]. BMC Cancer，2016. DOI：10.1186/s12885-016-2640-3.

[32] 王振龍，何霞，成明，等.地榆皂苷Ⅱ抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡的作用[J].華西藥學(xué)雜志，2017，32（5）：485-488.

[33] LIN CL，LEE CH，CHEN CM，et al. Protodioscin induces apoptosis through ROS-mediated endoplasmic reticulum stress via the JNK/p38 activation pathways in human cervical cancer cell[J]. Cell Physiol Biochem，2018，46（1）：322-334.

[34] GE G，YAN Y，CAI H. Ginsenoside Rh2 inhibited proliferation by inducing ROS mediated ER stress dependent apoptosis in lung cancer cells[J]. Biol Pharm Bull，2017，40（12）：2117-2124.

[35] LIAO C，ZHENG K，LI Y，et al. Gypenoside L inhibits autophagic flux and induces cell death in human esophageal cancer cells through endoplasm reticulum stress-mediated Ca2+ release[J]. Oncotarget，2016，7（30）：47387-47420.

[36] 張森旺，盧曉芬，何曉虹，等.半邊旗二萜類成分PAG通過ROS誘導(dǎo)的線粒體凋亡克服肝癌多藥耐藥[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，34（4）：365-369.

[37] 劉奇章，龔興國.穿心蓮內(nèi)酯誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞周期抑制和內(nèi)源性凋亡[J].浙江大學(xué)學(xué)報（理學(xué)版），2017，44（4）：456-463.

[38] 王文雪，牟艷玲，姚慶強(qiáng).葫蘆素類化合物的抑瘤作用機(jī)制和聯(lián)合用藥研究進(jìn)展[J].中國藥房，2017，28（19）：2712-2717.

[39] REN G，SHA T，GUO J，et al. Cucurbitacin B induces DNA damage and autophagy mediated by reactive oxygen species （ROS） in MCF-7 breast cancer cells[J]. J Nat Med，2015，69（4）：522-530.

[40] LI HY，ZHANG J，SUN LL，et al. Celastrol induces apoptosis and autophagy via the ROS/JNK signaling pathway in human osteosarcoma cells：an in vitro and in vivo study[J]. Cell Death Dis，2015. DOI：10.1038/cddis.2014.543.

[41] 劉行仁，白義鳳，梁良，等.紫蘇對肺癌A549細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用機(jī)制的研究[J].中國免疫學(xué)雜志，2017，33（6）：859-863.

[42] SUN Y，LI J，ZHANG Y，et al. The polysaccharide extracted from umbilicaria esculenta inhibits proliferation of melanoma cells through ROS-activated mitochondrial apoptosis pathway[J]. Biol Pharm Bull，2018，41（1）：57-64.

[43] LIANG WZ，JAN CR，HSU SS. Cytotoxic effects of gastrodin extracted from the rhizome of Gastrodia elata Blume in glioblastoma cells，but not in normal astrocytes，via the induction of oxidative stress-associated apoptosis that involved cell cycle arrest and p53 activation[J]. Food Chem Toxicol，2017，107（Pt A）：280-292.

[44] XIANG Y，YE W，HUANG C，et al. Brusatol enhances the chemotherapy efficacy of gemcitabine in pancreatic cancer via the Nrf2 signalling pathway[J]. Oxid Med Cell Longev，2018. DOI：10.1155/2018/2360427.

[45] GUO P，WANG S，LIANG W，et al. Salvianolic acid B reverses multidrug resistance in HCT-8/VCR human colorectal cancer cells by increasing ROS levels[J]. Mol Med Rep，2017，15（2）：724-730.

[46] HAN X，HAN Y，ZHENG Y，et al. Chaetocin induces apoptosis in human melanoma cells through the generation of reactive oxygen species and the intrinsic mitochondrial pathway，and exerts its anti-tumor activity in vivo[J]. PloS One，2017. DOI：10.1371/journal.pone.0175950.

（收稿日期：2018-07-17 修回日期：2019-01-04）

（編輯：張元媛）