磷脂—殼聚糖自組裝納米粒的研究進展

董武軍 王瑋玨 周君卓 劉玉玲

摘 要 目的：了解磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的研究進展，為新型藥物遞送載體的研究和開發(fā)提供思路。方法：以“殼聚糖”“磷脂”“納米?！薄白越M裝”“Chitosan”“Lecithin”“Phospholipid”“Nanoparticles”“Self-assembled”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2002年-2018年11月發(fā)表的相關(guān)文獻，對磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的形成機制和微觀結(jié)構(gòu)、制備方法以及作為藥物遞送載體的應(yīng)用等相關(guān)研究進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻499篇，其中有效文獻34篇。帶正電荷的殼聚糖與磷脂中負電荷基團通過靜電相互作用自組裝形成脂溶性致密內(nèi)核、殼聚糖包裹帶正電荷水化外殼的核殼結(jié)構(gòu)納米粒；采用常規(guī)的溶劑注入法制得的磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，具有良好生物相容性，能促進藥物滲透吸收和提高生物利用度等，在口服、經(jīng)皮、眼部及鼻腔黏膜等給藥系統(tǒng)具有廣泛的應(yīng)用前景。今后可考慮對殼聚糖或納米粒表面進行結(jié)構(gòu)修飾和功能性設(shè)計，并進一步探索和研究如何精準調(diào)控自組裝納米粒的微觀結(jié)構(gòu)、尺寸大小、藥物分布以及功能等。

關(guān)鍵詞 磷脂；殼聚糖；自組裝納米粒；藥物遞送系統(tǒng)

近年來，一種由磷脂和殼聚糖直接自組裝形成的可生物降解的納米粒引起了人們的廣泛關(guān)注。這種磷脂-殼聚糖自組裝納米粒是由帶負電荷的磷脂和陽離子多糖-殼聚糖通過靜電相互作用自組裝形成的，其具有脂質(zhì)內(nèi)核、殼聚糖形成帶正電荷水化外殼的結(jié)構(gòu)，藥物通過物理包埋、靜電作用等方式包封在脂質(zhì)內(nèi)核。磷脂和殼聚糖均有優(yōu)良的生物相容性、生物可降解性，是目前最受關(guān)注的可生物降解藥用輔料之一。磷脂是一類含有磷酸基因的類脂，是生物膜的基本組成成分，其具有表面活性作用，已廣泛用于制備脂質(zhì)體、乳劑、膠束、磷脂復(fù)合物等給藥系統(tǒng)[1-3]。殼聚糖作為帶正電荷的天然堿性多糖，具有許多獨特的生物特性，尤其具有顯著的生物黏附性以及能打開緊密連接、能有力促進藥物滲透和吸收的特點，已成為藥物遞送系統(tǒng)研究的熱點[4-7]。

由磷脂和殼聚糖自組裝形成的納米粒，具有磷脂和殼聚糖納米粒的固有優(yōu)勢，能顯著延長藥物在作用部位的滯留時間、促進藥物的滲透吸收、提高生物利用度等；更有利的是其工藝簡單，直接注入自組裝即可制得，制備條件溫和，避免了常規(guī)殼聚糖納米粒制備所需的化學(xué)交聯(lián)劑等以及不斷清洗、沉淀等操作過程，而且包封率高、穩(wěn)定性好。意大利學(xué)者Sonvico F等[8]在2006年最早提出采用磷脂-殼聚糖自組裝納米粒作為藥物載體。近年來，國內(nèi)外對磷脂-殼聚糖自組裝納米粒開展了理論和應(yīng)用研究工作，并取得了顯著的進展?；诖?，筆者以“殼聚糖““磷脂”“納米?！薄白越M裝”“Chitosan”“Lecithin”“Phospholipid”“Nanoparticles”“Self-assembled”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2002年-2018年11月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻499篇，其中有效文獻34篇?，F(xiàn)對磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的形成機制、微觀結(jié)構(gòu)、制備方法以及作為藥物遞送載體的應(yīng)用等相關(guān)研究進行綜述，以期為相關(guān)制劑的研究和開發(fā)提供思路。

1 磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的形成機制及微觀結(jié)構(gòu)

1.1 形成機制

目前，對磷脂-殼聚糖自制納米粒的形成機制進行了較深入研究并取得了較大進展。Sonvico F等[8]采用顯微傅里葉變換紅外光譜研究發(fā)現(xiàn)，未載藥磷脂-殼聚糖自組裝納米粒中殼聚糖的-NH2剪切振動吸收峰（1 590 cm-1）消失，而酰胺主要吸收峰（1 660 cm-1）無明顯變化；磷脂中磷酸基團的吸收峰由1 236 cm-1紅移至1 217 cm-1，而脂肪酸鏈羰基吸收峰（1 738 cm-1）僅強度略有下降，但峰位未見明顯變化，提示殼聚糖中帶正電荷的官能團可能與磷脂分子中磷酸極性部分發(fā)生了相互作用。進一步的中子散射研究也證實，磷脂與殼聚糖存在較強烈的靜電相互作用[9]。Bhatta RS等[10]通過傅里葉變換紅外光譜研究了納他霉素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒中藥物與輔料以及輔料之間的相互作用，同樣發(fā)現(xiàn)該納米粒中殼聚糖的-NH2剪切振動吸收峰（1 591 cm-1）消失，磷脂中磷酸基團的吸收峰由1 245 cm-1紅移至1 216 cm-1，而藥物與輔料未見相互作用，結(jié)果證實磷脂與殼聚糖存在電荷相互作用。這些研究都表明，在酸性介質(zhì)中，殼聚糖分子的氨基基團質(zhì)子化帶正電荷，與磷脂的磷酸基團通過非共價鍵-電荷相互作用，自發(fā)地形成穩(wěn)定性良好的納米粒，在自組裝過程中藥物可通過溶解、包埋和化學(xué)結(jié)合等方式載入納米粒中。

1.2 微觀結(jié)構(gòu)

納米粒的微觀結(jié)構(gòu)對其包封率、體內(nèi)外釋放行為以及穩(wěn)定性等均有顯著的影響。透射電鏡、原子力顯微鏡以及中子散射技術(shù)等研究結(jié)果顯示，電荷作用形成的磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，其微觀形態(tài)為呈球形的核殼結(jié)構(gòu)；其內(nèi)部是主要由磷脂形成的致密內(nèi)核，為包載藥物提供了脂質(zhì)環(huán)境；核外則是由殼聚糖包裹形成的帶正電荷的水化外殼，有利于發(fā)揮殼聚糖獨特的生物特性[8]。Terrón-Mejía KA等[11]采用介觀模擬研究了納米粒自組裝行為和結(jié)構(gòu)，同樣發(fā)現(xiàn)磷脂和殼聚糖可自發(fā)形成穩(wěn)定的納米粒，藥物被包封在脂質(zhì)內(nèi)核，殼聚糖分布在自組裝納米粒的外部。但磷脂-殼聚糖自組裝納米粒并不是簡單的均勻球形結(jié)構(gòu)，也不是殼聚糖簡單包覆脂質(zhì)單分子層形成的囊泡，其微觀結(jié)構(gòu)與藥物的脂溶性和電荷性質(zhì)等有關(guān)。Gerelli Y等[12]研究結(jié)果顯示，將不帶電荷的脂溶性藥物黃體酮載入磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，形成的納米粒是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成內(nèi)核而外層被殼聚糖包裹的單室囊泡結(jié)構(gòu)，與不載藥的空白磷脂-殼聚糖自組裝納米粒結(jié)構(gòu)類似。而將帶正電荷的脂溶性藥物他莫昔芬載入磷脂-殼聚糖自組裝納米粒時，形成的納米粒的微觀結(jié)構(gòu)呈多樣化：一種是殼聚糖包裹脂質(zhì)層形成的粒徑為20 nm左右的單室囊泡，另一種則是由脂質(zhì)雙分子層與殼聚糖交替相隔、層層包裹形成的粒徑為80 nm左右的多室囊泡；而大部分他莫昔芬（62%）載入了多室囊泡，且分布在多層脂質(zhì)分子中，單室囊泡中藥物僅占38%。

2 磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的制備方法

磷脂-殼聚糖自組裝納米粒采用常規(guī)的溶劑注入法制備。將藥物溶于含有磷脂的乙醇溶液中，然后在攪拌條件下，將乙醇相注入殼聚糖水溶液，無需形成中間載體，即可自組裝直接形成納米粒。Sonvico F等[8]采用溶劑注入法成功制備了磷脂-殼聚糖自組裝納米粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨殼聚糖黏度降低，納米粒的粒徑明顯下降；磷脂與低黏度殼聚糖質(zhì)量比對納米粒的粒徑、電位和穩(wěn)定性均有顯著影響，兩者質(zhì)量比為5 ∶ 1～20 ∶ 1時，可制得粒徑?。?80 nm以下）且分布窄、表面帶較強正電位（+40 mV左右）、穩(wěn)定性良好的納米粒；在pH 2.5～5.0范圍內(nèi)，隨pH增加，表面正電位略有下降，粒徑略有增加，當pH超過5.0時則正電位快速下降、粒徑有明顯增加的趨勢，這可能與高pH條件下殼聚糖正電荷密度降低有關(guān)?？梢姡字?殼聚糖比例、殼聚糖黏度和溶液pH對納米粒的粒徑和表面荷電等均有明顯影響。

為了進一步提高磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的包封率和穩(wěn)定性，出現(xiàn)了一些改良的制備方法。Senyi?it T等[13]研制了包載丙酸氯倍他索的磷脂-殼聚糖自組裝納米粒。研究者在乙醇相中加入了2%肉豆蔻酸異丙酯（m/V），增加了藥物在脂質(zhì)內(nèi)核的分布，使包封率從不到60%提高到92.2%。Tan Q等[14]在殼聚糖水相中加入了2%聚乙二醇1000維生素E 琥珀酸酯，顯著提高了藥物包封率和載藥量。制得的槲皮素納米粒粒徑為95.3 nm，包封率為48.47%，載藥量為2.45%，電位為+10.85 mV；在4 ℃條件下放置4周其形態(tài)和粒徑均未見明顯變化，穩(wěn)定性良好。

磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的脂質(zhì)內(nèi)核有利于包載脂溶性藥物。相關(guān)研究也表明，自組裝納米粒更適宜包載親脂性藥物，如姜黃素[15]、青蒿琥酯[16]、戊酸二氟米松[17]、丙酸氯倍他索[13]，其包封率均在80%以上；而對于親脂性較差的藥物，磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的包封效果并不理想，如褪黑素的包封率僅38.2%[18]，鹽酸甲氧氯普胺的包封率不足1%[8]。Liu L等[19]采用溶劑法制備胰島素磷脂復(fù)合分子，再采用改良的溶劑注入法成功制備了胰島素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒。冷凍電鏡檢測顯示該納米粒呈現(xiàn)多層囊狀結(jié)構(gòu)，平均粒徑為180 nm，胰島素包封率為94%、載藥量為4.5%，極大地提高了胰島素在人工胃液和人工腸液中的穩(wěn)定性。這種基于磷脂復(fù)合技術(shù)的新型磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，突破了藥物親脂性對載體構(gòu)建的限制，不僅能提高藥物的包封率，而且還能增加穩(wěn)定性，可突破酶和生物膜屏障，尤其適合一些帶有氨基、羥基等極性基團以及多肽、蛋白等親水性藥物，改善其包封率低、藥物泄漏和生物利用度低等問題，大幅度地擴大了磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的應(yīng)用范圍[20]。

3 磷脂-殼聚糖自組裝納米粒作為藥物遞送載體的應(yīng)用

目前，磷脂-殼聚糖自組裝納米粒在口服給藥、經(jīng)皮給藥、眼部及鼻腔黏膜給藥等藥物遞送系統(tǒng)方面的應(yīng)用得到了廣泛研究；此外，還有一些藥物活性成分采用磷脂-殼聚糖自組裝納米粒遞送技術(shù)應(yīng)用于化妝品[21]、食品[22]、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域[23]的研究報道。

3.1 口服給藥系統(tǒng)

殼聚糖具有優(yōu)良的黏膜黏附性，有利于延長藥物在胃腸道黏膜層的滯留時間，同時能打開腸上皮細胞緊密連接，因此可明顯提高藥物的口服生物利用度。他莫昔芬是非甾體激素拮抗藥，可競爭性抑制雌激素受體，臨床用于雌激素依賴性乳腺癌的治療。他莫昔芬微溶于水，患者口服用藥后的生物利用度差別極大。Barbieri S等[24]制備了粒徑為134.6 nm、電位為+45.3 mV、包封率為57.0%、載藥量為18.9%的他莫昔芬磷脂-殼聚糖自組裝納米粒。體外釋放結(jié)果表明，納米粒中他莫昔芬的釋放是酶觸發(fā)式的（尤其是脂肪酶、溶菌酶）并且具有緩釋特征，有利于載藥納米粒在胃液中保持穩(wěn)定并到達腸道中釋放藥物。與他莫昔芬混懸液比較，他莫昔芬磷脂-殼聚糖自組裝納米粒在大鼠離體腸組織的透過量顯著提高（P<0.01），這可能是由于殼聚糖與腸上皮細胞緊密連接蛋白相互作用，促進了他莫昔芬在腸道的吸收[25]。Liu L等[19]基于磷脂復(fù)合分子將親水性大分子胰島素制成磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，該納米粒在人工胃液和人工腸液中具有緩慢釋放的特征。以皮下注射胰島素溶液（2 IU/kg）為參比，對糖尿病模型大鼠口服給予胰島素溶液和載藥自組裝納米粒，考察大鼠不同時點的血糖變化。結(jié)果顯示，胰島素溶液未顯示出降糖作用，而載藥自組裝納米粒具有降糖作用，并且具有一定的劑量依賴關(guān)系，降糖作用溫和、藥效維持時間長，給藥劑量為60 IU/kg 時的相對生物利用度為6.01%。胰島素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的口服降糖作用，一方面與納米粒包裹增加了其在胃腸道的穩(wěn)定性有關(guān)，另一方面與殼聚糖打開腸上皮細胞緊密連接，增加了大分子物質(zhì)細胞旁路途徑的轉(zhuǎn)運有關(guān)。

3.2 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

磷脂-殼聚糖自組裝納米粒有良好的促進藥物經(jīng)皮滲透作用，這種促透作用與其組成的載體材料有明顯相關(guān)，黏附性殼聚糖有助于延長藥物在皮膚表面的滯留時間，增強皮膚水化、溶脹作用，同時殼聚糖具有可逆地打開角質(zhì)細胞間致密的緊密連接、消弱角質(zhì)層屏障的作用，而磷脂可與皮膚中類脂成分較好地融合，兩者均有利于藥物從皮膚表面進入皮膚內(nèi)；而且磷脂-殼聚糖自組裝納米粒這種打開皮膚角質(zhì)層致密的“磚墻結(jié)構(gòu)”，能在移除后恢復(fù)皮膚正常的屏障，具有良好的安全性。因此，磷脂-殼聚糖自組裝納米粒經(jīng)皮給藥具有廣闊的應(yīng)用前景[26-27]。

3.2.1 局部給藥 類固醇激素對局部皮膚病等具有良好的治療作用，但長期使用經(jīng)皮吸收可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、庫欣綜合征、股骨頭壞死等副作用[17]。丙酸氯倍他索是一種治療局部皮膚炎癥的糖皮質(zhì)激素類藥物，長期或大面積局部外用可因藥物通過完整皮膚吸收進入體循環(huán)而造成諸多不良反應(yīng)。?enyi?it T等[28]制備了高包封率（92.2%）的丙酸氯倍他索磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，并在豬皮上進行了體外滲透研究。結(jié)果顯示，與丙酸氯倍他索殼聚糖凝膠及市售丙酸氯倍他索乳膏比較，丙酸氯倍他索磷脂-殼聚糖自組裝納米粒能顯著增加藥物在局部皮膚尤其是表皮層（表皮層是丙酸氯倍他索局部外用的作用部位）中的積累，而不使藥物大量滲透進入真皮層和血液，有利于藥物在局部發(fā)揮治療作用，這對于降低丙酸氯倍他索全身吸收導(dǎo)致的副作用具有重要意義。 ?zcan I等[17]基于磷脂-殼聚糖自組裝納米粒制備了戊酸二氟米松凝膠劑，大鼠離體皮膚滲透實驗結(jié)果顯示，該凝膠劑能顯著增加藥物在皮膚尤其是角質(zhì)層和表皮部位的滯留量，其滯留量為戊酸二氟米松乳膏劑的6.33倍，且無明顯穿透作用；體內(nèi)藥效學(xué)實驗結(jié)果顯示，該凝膠劑抗炎作用顯著優(yōu)于戊酸二氟米松乳膏劑（P<0.05），而對皮膚屏障功能無任何改變。這些研究表明，磷脂-殼聚糖自組裝納米?？捎行Т┩附琴|(zhì)層，在皮膚部位具有較高滯留量而系統(tǒng)暴露量較低，是激素類皮膚局部給藥的理想遞送載體。

3.2.2 透皮給藥 磷脂-殼聚糖自組裝納米粒不僅能提高藥物在皮膚部位的局部滯留量，還能促進一些藥物透皮吸收。Hafner A等[18]制備了褪黑素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，以磷脂S45為脂質(zhì)材料制得的納米粒載藥量可達7.2%。經(jīng)豬皮體外給藥后測定藥物累積滲透量和皮膚滯留量，結(jié)果顯示，褪黑素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒中褪黑素的透過量是褪黑素溶液的1.3～2.3倍。采用乳酸脫氫酶法、四甲基偶氮唑鹽比色法（MTT）等實驗進行人皮膚角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞毒性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒應(yīng)用于皮膚細胞的最大質(zhì)量濃度為200 μg/mL，該濃度不會引起細胞膜的損傷和細胞活力的降低，提示該納米粒用于人皮膚細胞有較高的安全性[27]。

3.3 眼部給藥系統(tǒng)

由于眼部用藥易流失且有角膜、結(jié)膜等吸收屏障，常規(guī)的滴眼液存在滯留時間短、生物利用度低等問題，同時眼睛本身的特殊性也對眼部用藥制劑的安全性要求較高。因此，迫切需要研究開發(fā)安全性良好、生物利用度高的新型眼部給藥系統(tǒng)。兩性霉素B是天然多烯類抗真菌藥，其在水中不溶，需用表面活性劑如脫氧膽酸鈉增溶，存在刺激性疼痛且需頻繁用藥等缺點。Chhonker YS等[29]制備了粒徑為161.9～230.5 nm、包封率為70%～75%的兩性霉素B磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，并與市售注射用兩性霉素B比較其體外抗菌的最低抑菌濃度（MIC）及抑菌圈大小。結(jié)果顯示，與市售注射用兩性霉素B比較，兩性霉素B磷脂-殼聚糖自組裝納米粒具有更強的抗白色念珠菌及抗曲霉菌作用，且經(jīng)家兔眼部給藥后無明顯刺激性或損傷；藥動學(xué)研究顯示，兩性霉素B磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的生物利用度和眼角膜滯留時間分別為市售注射用兩性霉素B的2.04、3.36倍，具有顯著的黏附特性，對于延長兩性霉素B眼部用藥的作用時間、提高患者用藥依從性具有重要意義。

抗菌藥物能否起到治療作用不僅與藥物的抗菌活性即MIC有關(guān)，還取決于細菌對藥物的暴露情況，藥物濃度需在MIC水平上維持一定時間才能有效地發(fā)揮抗菌作用，因此抗菌藥物的藥動學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）參數(shù)對臨床合理用藥具有重要意義。納他霉素是由鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌化合物。Bhatta RS等[10]制備的包封率為73.57%的納他霉素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒具有顯著的黏附性和緩釋特征，2 h時藥物累積釋放率為41.23%，7 h時藥物累積釋放率為64.22%，而市售納他霉素混懸型滴眼液在2 h內(nèi)幾乎釋放完全部藥物。與市售混懸型滴眼液比較，納他霉素磷脂-殼聚糖自組裝納米粒經(jīng)家兔眼部給藥的AUC0-t顯著提高（約1.47倍），清除率顯著降低（約7.4倍）；同時，PK/PD參數(shù)顯示，該納米粒的AUC/MIC（血藥濃度超過MIC的藥-時曲線下面積）和T/MIC（血藥濃度超過MIC的維持時間）分別為市售混懸型滴眼液的1.53、1.4倍。該研究表明，所制納米粒能持續(xù)釋放納他霉素并較長時間維持有效藥物濃度，有利于減少給藥頻率和提高患者用藥依從性。

3.4 鼻黏膜給藥系統(tǒng)

鼻腔給藥具有起效迅速、可避免首關(guān)效應(yīng)、繞過血-腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥效等特點，對于某些口服給藥后生物利用度低的藥物是有效的解決途徑，而且?guī)д姾傻牧字?殼聚糖自組裝納米粒易吸附在負電荷黏液表面，這有利于藥物和納米粒穿過黏膜上皮細胞進入體內(nèi)。 Clementino A等[30]采用改良的方法制備了辛伐他汀磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙醇相加入單亞油酸甘油酯-中鏈油（1 ∶ 1，m/m）后，藥物包封率由22.60%大幅提高至98.52%，制得的納米粒粒徑為204.5 nm，且粒徑分布窄（多分散系數(shù)為0.098±0.040），電位為+48.45 mV，室溫放置3個月時其物理和化學(xué)穩(wěn)定性均良好。人鼻腔上皮細胞RPMI2651的MTT試驗結(jié)果顯示，該納米粒具有良好的安全性，其半數(shù)抑制濃度約為辛伐他汀混懸液的3倍。體內(nèi)研究結(jié)果顯示，辛伐他汀混懸液經(jīng)大鼠鼻腔給藥后，藥物主要分布在肺、肝和腎，而在腦和其他組織中分布極少；而該納米粒給藥后，藥物主要分布在腦部（大于25%）和腎，在其他組織中分布較少，說明該納米粒極大地增加了藥物在腦部的分布。上述研究表明，磷脂-殼聚糖自組裝納米粒可克服血腦屏障，顯著增加藥物經(jīng)鼻腔向腦的轉(zhuǎn)運，而且具有良好的安全性。

4 結(jié)語

磷脂和殼聚糖因其良好的生物相容性和生物降解性，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于納米粒等新型藥物遞送系統(tǒng)。殼聚糖氨基正電荷與磷脂磷酸基團負電荷通過靜電作用可形成磷脂-殼聚糖自組裝納米粒，這種自組裝納米粒以其制備方法簡便、易于產(chǎn)業(yè)化、包封率高、顯著的胃腸黏膜和經(jīng)皮促透作用以及良好的安全性，引起了國內(nèi)外廣泛關(guān)注，在藥物遞送方面具有十分廣闊的應(yīng)用前景。尤其是以磷脂復(fù)合分子為中間載體的技術(shù)，提高了包封率和穩(wěn)定性，克服親水性藥物納米粒發(fā)展的限制，拓寬了應(yīng)用范圍，有力推動了磷脂-殼聚糖自組裝納米粒的發(fā)展[31]，也為新型納米粒載體的構(gòu)建提供了思路和方法。

目前大多數(shù)磷脂-殼聚糖自組裝納米粒遞送功能是基于殼聚糖的生物黏附性和調(diào)節(jié)上皮細胞緊密連接的作用。未來的研究可考慮對殼聚糖或納米粒表面進行結(jié)構(gòu)修飾和功能性設(shè)計[32]，調(diào)控藥物釋放，尤其發(fā)揮其在克服胃腸道和呼吸道黏液層屏障方面的良好潛力[33-34]。另外，如何精準調(diào)控自組裝納米粒的微觀結(jié)構(gòu)、尺寸大小、藥物分布以及功能等，尚需進一步的研究探索。

參考文獻

[ 1 ] PICHOT R，WATSON RL，NORTON IT. Phospholipids at the interface：current trends and challenges[J]. Int J Mol Sci，2013，14（6）：11767-11794.

[ 2 ] ZHOU Y，DONG W，Ye J，et al. A novel matrix dispersion based on phospholipid complex for improving oral bioavailability of baicalein：preparation，in vitro and in vivo evaluations[J]. Drug Deliv，2017，24（1）：720-728.

[ 3 ] LI J，WANG XL，ZHANG T，et al. A review on phospholipids and their main applications in drug delivery systems[J]. Asian J Pharm Sci，2015，10（2）：81-98.

[ 4 ] DUTTAGUPTA DS，JADHAV VM，KADAM VJ. Chitosan：a propitious biopolymer for drug delivery[J]. Curr Drug Deliv，2015，12（4）：369-381.

[ 5 ] PAN～OS I，ACOSTA N，HERAS A. New drug delivery systems based on chitosan[J]. Curr Drug Discov Technol，2008，5（4）：333-341.

[ 6 ] LI J，CAI C，LI J，et al. Chitosan-based nanomaterials for drug delivery[J]. Molecules，2018. DOI：10.3390/molecules23102661.

[ 7 ] MOHAMMED MA，SYEDA JTM，WASAN KM，et al. An overview of chitosan nanoparticles and its application in non-parenteral drug delivery[J]. Pharmaceutics，2017. DOI：10. 3390/pharmaceutics9040053.

[ 8 ] SONVICO F，CAGNANI A，Rossi A，et al. Formation of self-organized nanoparticles by lecithin/chitosan ionic interaction[J]. Int J Pharm，2006，324（1）：67-73.

[ 9 ] SONVICO F，TERESA DBM，BOVE L，et al. Mean square hydrogen fluctuations in chitosan/lecithin nanoparticles from elastic neutron scattering experiments[J]. Physica B，2006. DOI：10.1016/j.physb.2006.06.034.

[10] BHATTA RS，CHANDASANA H，CHHONKER YS，et al.Mucoadhesive nanoparticles for prolonged ocular delivery of natamycin：in vitro and pharmacokinetics studies[J]. Int J Pharm，2012，432（1/2）：105-112.

[11] TERRóN-MEJíA KA，MARTíNEZ-BENAVIDEZ E，HI- GUERA-CIAPARA I，et al. Mesoscopic modeling of the encapsulation of capsaicin by lecithin/chitosan liposomal nanoparticles[J]. Nanomaterials：Basel，2018. DOI：10.33- 90/nano8060425.

[12] GERELLI Y，BARI MD，DERIU A，et al. Structure and organization of phospholipid/polysaccharide nanoparticles[J]. J Phys Condens Matter，2008，20（10）：104211-104218.

[13] SENYI?IT T，SONVICO F，BARBIERI S，et al. Lecithin/chitosan nanoparticles of clobetasol-17-propionate capable of accumulation in pig skin[J]. J Control Release，2010，142（3）：368-373.

[14] TAN Q，LIU W，GUO C，et al. Preparation and evaluation of quercetin-loaded lecithin-chitosan nanoparticles for to- pical delivery[J]. Int J Nanomedicine，2011. DOI：10.2147/IJN.S22411.

[15] PATHAK L，KANWAL A，AGRAWAL Y. Curcumin loaded self assembled lipid-biopolymer nanoparticles for functional food applications[J]. J Food Sci Technol，2015，52（10）：6143-6156.

[16] CHADHA R，GUPTA S，PATHAK N. Artesunate-loaded chitosan/lecithin nanoparticles：preparation，characterization，and in vivo studies[J]. Drug Dev Ind Pharm，2012，38（12）：1538-1546.

[17] ?ZCAN I，AZIZOG～LU E，SENYIG～IT T，et al. Enhanced dermal delivery of diflucortolone valerate using lecithin/chitosan nanoparticles：in-vitro and in-vivo evaluations[J].Int J Nanomedicine，2013. DOI：10.2147/IJN.S40519.

[18] HAFNER A，LOVRICˊ J，VOINOVICH D，et al. Melatonin-loaded lecithin/chitosan nanoparticles：physicochemical characterisation and permeability through Caco-2 cell monolayers[J]. Int J Pharm，2009，381（2）：205-213.

[19] LIU L，ZHOU C，XIA X，et al. Self-assembled lecithin/chitosan nanoparticles for oral insulin delivery：preparation and functional evaluation[J]. Int J Nanomedicine，2016. DOI：10.2147/IJN.S96146.

[20] 張世彩，陳坤，劉黎瑤.包載鹽酸小檗堿的磷脂/殼聚糖自組裝納米粒構(gòu)建及表征[J].天津農(nóng)學(xué)院學(xué)報，2018，25（1）：59-63.

[21] 宋平，謝志輝，張智萍，等.水楊酸殼聚糖/卵磷脂納米粒的制備[J].精細化工，2012，29（10）：972-976.

[22] SOUZA MP，VAZ AFM，CORREIA MTS，et al. Quercetin-loaded lecithin/chitosan nanoparticles for functional food applications[J]. Food Bioprocess Tech，2014，7（4）：1149-1159.

[23] ILK S，SAGLAM N，?ZGEN M. Kaempferol loaded lecithin/chitosan nanoparticles：preparation，characterization，and their potential applications as a sustainable antifungal agent[J]. Artif Cells Nanomed Biotechnol，2017，45（5）：907-916.

[24] BARBIERI S，SONVICO F，COMO C，et al. Lecithin/chitosan controlled release nanopreparations of tamoxifen citrate：loading，enzyme-trigger release and cell uptake[J]. J Control Release，2013，167（3）：276-283.

[25] BARBIERI S，BUTTINI F，ROSSI A，et al. Ex vivo permeation of tamoxifen and its 4-OH metabolite through rat intestine from lecithin/chitosan nanoparticles[J]. Int J Pharm，2015，491（1/2）：99-104.

[26] MORENO E，SCHWARTZ J，LARREA E，et al. Assessment of β-lapachone loaded in lecithin-chitosan nanoparticles for the topical treatment of cutaneous leishmaniasis in L.major infected BALB/c mice[J]. Nanomedicine，2015，11（8）：2003-2012.

[27] HAFNER A，LOVRICCˊ J，PEPICˊ I，et al. Lecithin/chitosan nanoparticles for transdermal delivery of melatonin[J]. J Microencapsul，2011，28（8）：807-815.

[28] ?ENYIGˇIT T，SONVICO F，ROSSI A，et al. In vivo assessment of clobetasol propionate-loaded lecithin-chitosan nanoparticles for skin delivery[J]. Int J Mol Sci，2016. DOI：10.3390/ijms18010032.

[29] CHHONKER YS，PRASAD YD，CHANDASANA H，et al. Amphotericin-B entrapped lecithin/chitosan nanoparticles for prolonged ocular application[J]. Int J Biol Macroomol，2015. DOI：10.1016/j.ijbiomac.2014.10.014.

[30] CLEMENTINO A，BATGER M，GARRASTAZU G，et al.The nasal delivery of nanoencapsulated statins：an approach for brain delivery[J]. Int J Nanomedicine，2016.DOI：10.2147/IJN.S119033.

[31] 劉玉玲，王瑋玨，董武軍，等.一種磷脂殼聚糖藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法和用途：中國，107308132[P]. 2017-11- 03.

[32] 陳雨晴，李燕，馬博樂，等.載抗腫瘤藥物的殼聚糖納米粒氨基化靶向修飾物的研究進展[J].中國藥房，2018，29（13）：1850-1854.

[33] SHARMA K，SOMAVARAPU S，COLOMBANI A，et al.Nebulised siRNA encapsulated crosslinked chitosan nanoparticles for pulmonary delivery[J]. Int J Pharm，2013，455（1/2）：241-247.

[34] LIU M，ZHANG J，ZHU X，et al. Efficient mucus permeation and tight junction opening by dissociable “mucus-inert” agent coated trimethyl chitosan nanoparticles for oral insulin delivery[J]. J Control Release，2016. DOI：10.1016/j.jconrel.2015.12.008.

（收稿日期：2018-11-23 修回日期：2019-03-06）

（編輯：余慶華）