老年晚期非小細(xì)胞肺癌的生存研究及影響因素分析

黃婉怡 趙麗紅 田建輝 徐蔚杰 周蕾 姚逸臨

摘要目的：探討中西醫(yī)結(jié)合治療對老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期的影響，確定預(yù)后因素和中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢人群，為個(gè)體化治療方案提供一定的參考依據(jù)。方法：回顧性分析2011年1月至2015年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤三科收治的老年晚期非小細(xì)胞肺癌住院患者74例，根據(jù)治療手段分為化療組19例，中藥組21例，中藥聯(lián)合化療組34例。結(jié)果：中藥組、化療組和聯(lián)合組的中位生存期分別為761、521和769 d，中位疾病無進(jìn)展生存期分別為239、195和245 d，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;3組1年生存率分別為89%、67%和67%，3年生存率分別為27%、16%和37%，5年生存率分別為9%、0%和17%。單因素分析得出中藥靜脈治療≥8療程或口服中藥≥6月（P<0.01，r=0.48）、靶向治療時(shí)間≥1年（P<0.01，r=0.33）和并發(fā)癥（P<0.01，r=-0.28）為預(yù)后影響因素。對靶向和化療進(jìn)行分層后，仍得出中藥干預(yù)為預(yù)后因素。多因素分析同樣得出中藥干預(yù)（OR=0.09）和靶向治療（OR=0.15）為預(yù)后影響的獨(dú)立因素。結(jié)論：中西醫(yī)結(jié)合治療可為老年晚期非小細(xì)胞肺癌群體帶來獲益。

關(guān)鍵詞老年;非小細(xì)胞肺癌;中藥;生存分析;回顧性研究

中圖分類號：R734.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.045

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國地區(qū)肺癌的發(fā)病率和死亡率居各惡性腫瘤之首[1]，臨床上57%以上的肺癌患者確診時(shí)已屬晚期，69.10%的患者確診時(shí)年齡≥65歲[2]。

目前，老年晚期非小細(xì)胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的主要治療方法為化療和靶向治療[3]。然而，如何在療效、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與生存獲益之間權(quán)衡并確定其治療方案，則存在一定的矛盾和局限性。本研究通過回顧性分析，探討中西醫(yī)結(jié)合治療對老年晚期NSCLC生存期的影響，確定預(yù)后因素及優(yōu)勢人群，為老年晚期NSCLC的中西醫(yī)結(jié)合治療提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月至2015年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤三科收治的老年晚期NSCLC住院患者，共74例，分為中藥組、化療組和中藥聯(lián)合化療組（聯(lián)合組）。

分組標(biāo)準(zhǔn)：1）中藥組：未行化療或化療治療1次后出現(xiàn)III度以上骨髓抑制或消化道不良反應(yīng)，放棄化療，改行中藥治療;中藥治療≥3個(gè)月者。2）化療組：一線化療期間未聯(lián)合中藥治療，化療結(jié)束后行中藥治療<個(gè)3月者。3）聯(lián)合組：化療同步聯(lián)合中藥治療，中藥治療≥3個(gè)月者;或一線化療期間未聯(lián)合中藥治療，但化療結(jié)束后2月內(nèi)接受中藥治療≥3個(gè)月者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)1）臨床診斷依據(jù)《2010年中國肺癌臨床指南》[4]。2）病理診斷依據(jù)1999年《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]。3）分期依據(jù)2009年國際肺癌研究聯(lián)合會（IASLC）修訂的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按患者首次入院確定的中醫(yī)證型，分型標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]和《上海市中醫(yī)病證診療規(guī)范》[7]，分為氣陰兩虛、肺脾兩虛和脾腎兩虛3種證型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性NSCLC。2）年齡≥65歲。3）首次確診屬于IV期者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）病史不完整者。2）僅接受中藥治療，但中藥治療時(shí)間<3個(gè)月者。3）中藥聯(lián)合化療治療，但中藥治療<3個(gè)月者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)生存期<3個(gè)月者。因?yàn)槭腔仡櫺苑治?，因此在納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病例后，再去查找生存期。發(fā)現(xiàn)患者從確診至死亡日期小于3個(gè)月，則剔除病例。

1.6治療方法

1.6.1中藥組根據(jù)辨證分型，采用口服湯藥和中成藥靜脈用藥。中藥湯劑選方用藥，結(jié)合辨證與辨病。氣陰兩虛證選用益氣養(yǎng)陰、清熱化痰之沙參麥冬湯合生脈飲加減;肺脾氣虛證用益氣健脾、化痰散結(jié)之六君子湯加減;脾腎兩虛證用健脾益腎、化痰解毒之四君子湯合二仙湯加減。辨病加用清熱解毒、軟堅(jiān)化痰的抗癌中藥如石上柏、石見穿、白花蛇舌草、七葉一枝花、山慈菇、夏枯草等。中成藥靜脈用藥選用康艾注射液、華蟾素注射液、艾迪注射液、康萊特注射液、參麥注射液，伴癌性疼痛的出血用巖舒注射液;伴腦轉(zhuǎn)移用鴉膽子油乳注射液;伴惡性胸腹水用欖香烯乳注射液。

1.6.2化療組采用常規(guī)方案（NP、NC、TP、TC、GC、AC、N、A等），PS 0～1分者，予含鉑雙藥化療;PS 2分者予單藥化療。NP方案：長春瑞濱25 mg/m2，d1，d8;順鉑75 mg/m2，d1。NC方案：長春瑞濱25 mg/m2，d1，d8;卡鉑AUC5～6，d1。TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1;順鉑75 mg/m2，d1。TC方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1.卡鉑AUC5～6，dl。GC方案：吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8;卡鉑AUC5～6 dl。AC方案：培美曲塞500 mg/m2，dl.卡鉑AUC 5～6，dl。N單藥：長春瑞濱30 mg/m2，d1、d8。A方案：培美曲塞500 mg/m2，d1。化療期間予常規(guī)鎮(zhèn)吐、抗過敏等藥物。

1.6.3聯(lián)合組化療與口服湯藥和中成藥靜脈用藥聯(lián)合使用治療。

1.7觀察指標(biāo)1）主要指標(biāo)：中位生存期（median Overall Survival，mOS）、中位疾病無進(jìn)展生存期（Median Progression Free Survival，mPFS）和1、3、5年生存率。2）次要指標(biāo)：預(yù)后影響因素。3）并發(fā)癥評估：采用簡化并發(fā)癥評分（Simplified Comorbidity Score，SCS）[89]。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)1）上海市患者利用上海疾病預(yù)防控制中心腫瘤登記系統(tǒng)進(jìn)行查詢，外地患者以電話隨訪或病歷記錄隨訪。2）生存期（Overall Survival，OS）：自病理確診日期算起，至病歷或系統(tǒng)記錄死亡、隨訪家屬告知患者死亡的時(shí)間，2個(gè)時(shí)間的差值為生存期，并以天（d）為單位。3）疾病無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS）：自病理確診日算起，至病歷記錄“疾病發(fā)展（PD）”的時(shí)間，2個(gè)時(shí)間的差值為PFS，并以天（d）為單位。4）隨訪結(jié)局的判定——完全數(shù)據(jù)/刪失數(shù)據(jù)[10]：a.患者死于肺癌，終止時(shí)間為其死亡時(shí)間，記錄為完全數(shù)據(jù);b.患者死于其他與研究疾病無關(guān)的原因，其終止時(shí)間為死亡時(shí)間，記錄該患者為刪失數(shù)據(jù)（參考《國際疾病分類（ICD10）》）;c.患者存活但中途失訪，則其最后一次訪問時(shí)間為終止時(shí)間，記錄該患者為刪失數(shù)據(jù);d.截至隨訪截止日期，觀察對象仍存活，則終止時(shí)間為隨訪截止時(shí)間，記錄該患者為刪失數(shù)據(jù)。5）隨訪截止日期：2016年12月31日。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS Statistics 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析?；€資料中，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，使用KruskalWallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料運(yùn)用Fisher確切概率。生存分析用KaplanMeier法得出mOS和mPFS。1、3、5年生存率用壽命表法得出。單因素分析采用LogRank檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Spearman秩相關(guān)系數(shù)（r）。相關(guān)系數(shù)的取值為1～1之間，絕對值越接近1，說明相關(guān)性越強(qiáng)，反之亦然。多因素分析采用Logistic回歸，得出比值比（Odds Ratio，OR）。當(dāng)OR>1時(shí)，說明暴露有較高的發(fā)病危險(xiǎn)性，暴露與疾病之間為正關(guān)聯(lián);反之，當(dāng)OR<1時(shí)，說明暴露有保護(hù)作用，暴露與疾病之間為負(fù)關(guān)聯(lián)。疾病與暴露聯(lián)系越密切，比值比的數(shù)值越大。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基線資料74例老年晚期NSCLC患者，年齡65～87歲，其中男52例，女22例。3組的年齡、病理類型、中醫(yī)證型和靶向治療時(shí)間經(jīng)基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2生存分析中藥組、化療組和聯(lián)合組的mOS分別為761、521和769 d，mPFS分別為239、195和245 d，3組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.54，P=0.29，均P>0.05）。見表2。

2.31年、3年、5年生存率中藥組、化療組和聯(lián)合組的1年生存率分別為89%、67%和67%，3年生存率分別為27%、16%和37%，5年生存率分別為9%、0%和17%。

2.4預(yù)后影響因素分析

2.4.1單因素分析對老年晚期NSCLC患者的臨床特征和治療情況與生存期（OS、PFS）進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)、靶向治療與并發(fā)癥為預(yù)后（OS）影響因素并具有相關(guān)性，且前兩者為PFS的影響因素。年齡、病理類型、中醫(yī)證型、化療、放療、家族史和吸煙史則未發(fā)現(xiàn)為預(yù)后影響因素，但吸煙史與OS具有相關(guān)性。見表3。

2.4.2單因素分層分析以靶向治療和化療作為分層因素，同樣得出中藥干預(yù)為預(yù)后影響因素。見表4。

2.4.3多因素分析經(jīng)單因素分析，與生存期相關(guān)的預(yù)后因素納入多因素分析。結(jié)果得出中藥干預(yù)和靶向治療為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。見表5。

3討論

原發(fā)性支氣管肺癌是原發(fā)于支氣管黏膜和肺泡壁的惡性腫瘤[11]，可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，以前者居多[12]。屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“息賁”等范疇，其病因病機(jī)與正氣虛邪毒外侵、氣機(jī)不暢、痰血搏結(jié)密切相關(guān)[13]。如《醫(yī)宗必讀·積聚》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。

上個(gè)世紀(jì)70年代，國醫(yī)大師劉嘉湘教授首先提出“扶正法”治療肺癌[14]，結(jié)合肺喜潤而惡燥的生理特點(diǎn)，認(rèn)為邪毒蘊(yùn)肺，最易耗氣傷陰，故病理以氣陰兩虛多見。在非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)治療中，注重辨證論治，扶正固本，標(biāo)本兼顧。劉教授認(rèn)為肺癌發(fā)生的根本在于正氣不足，邪毒侵肺，肺失宣降，津液不布，聚津?yàn)樘?，痰凝氣滯，瘀阻脈絡(luò)，痰氣瘀毒交結(jié)，形成肺部積塊。是一種本虛標(biāo)實(shí)，因虛而致病，因虛而至實(shí)，全身屬虛，局部屬實(shí)的的疾病。

老年患者作為晚期NSCLC的主要群體，因?qū)δ挲g因素的不樂觀態(tài)度，僅有25.80%[15]的患者接受了一線化療。本次研究通過評估SCS分值，在單因素分析中得出預(yù)后影響因素為并發(fā)癥，而非年齡，與Annis[16]和宋作順等[17]的研究結(jié)果一致。SCS評估表是Colinet B等[9]專為肺癌患者所設(shè)計(jì)，相比CCI指數(shù)（Charlson Comorbidity Index），減少了對結(jié)締組織病、消化性潰瘍疾病和肝臟等疾病的評估，操作更為簡單和省時(shí)、特異性更高，對預(yù)后的評估更準(zhǔn)確[78]。而本次研究未發(fā)現(xiàn)吸煙為預(yù)后影響因素，但與OS具有相關(guān)性（r=-0.24，P<0.05）。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥干預(yù)為預(yù)后影響因素并具有相關(guān)性，進(jìn)一步對靶向和化療因素進(jìn)行分層分析后同樣發(fā)現(xiàn)了中藥干預(yù)的優(yōu)勢，多因素分析也得到了陽性結(jié)果，這與學(xué)科的前期研究結(jié)果[1819]一致。在本次分組研究中，中藥組、化療組和聯(lián)合組的OS（761、521和769 d）和PFS（239、195和245 d）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中藥聯(lián)合化療組較化療組具有延長趨勢，這與游捷[20]和周之毅[21]的研究結(jié)果相似。游捷等[20]開展的前瞻性研究，將91例老年晚期NSCLC患者隨機(jī)分為中藥組、化療組和中醫(yī)加化療組。中藥組口服中藥聯(lián)合中藥靜脈滴注，化療組接受標(biāo)準(zhǔn)化療，中醫(yī)加化療組則2種治療方法聯(lián)合使用。結(jié)果，中藥組、化療組和中醫(yī)加化療組的mPFS分別為168、129、202 d，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另由周之毅等[21]開展的隨機(jī)對照研究則將82例老年晚期NSCLC隨機(jī)分為化療組和中藥聯(lián)合組。2組均接受標(biāo)準(zhǔn)的化療方案治療和中醫(yī)辨證，中藥聯(lián)合組則口服對證的中藥顆粒劑，化療組則予以顆粒安慰劑。經(jīng)過4個(gè)周期的治療后，得出以下結(jié)果，化療和中藥聯(lián)合組的mPFS分別為195 d和255 d，化療和中藥聯(lián)合組mOS分別為420 d和533 d，2組OS和PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

多項(xiàng)研究[2224]顯示，中藥聯(lián)合化療相比單純化療在提高生命質(zhì)量、降低不良反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫等方面均具有優(yōu)勢。這可能與中藥的調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境[25]、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[26]、抑制免疫逃逸[27]和逆轉(zhuǎn)化療耐藥[28]等的作用有關(guān)。從中醫(yī)學(xué)角度，中藥湯劑通過調(diào)整患者臟腑氣血陰陽之盛衰，補(bǔ)其不足，瀉其有余，使氣血陰陽達(dá)到平衡，則正氣自復(fù)?！夺t(yī)宗必讀》：“正氣與邪氣，勢不兩立，一勝則一負(fù)”，故治以扶正為主，祛邪為輔，達(dá)到“治癌留人”“帶瘤生存”的目的[14]。

此外，雖基因驅(qū)動(dòng)原因不明的老年患者首選化療[3]，但單藥[2931]或雙藥[3233]的選擇仍存在不同意見。本次研究未能從單因素分析中發(fā)現(xiàn)化療為預(yù)后影響因素，其中的原因可能包括樣本量不足和其他因素，如中藥干預(yù)、靶向治療和化療療程不同等。

總結(jié)，在合適人群中，靶向和化療能為老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來獲益，但中西醫(yī)結(jié)合治療效果更為顯著。而對于不適合常規(guī)化療及靶向治療的老年晚期患者，中藥治療也取得了令人滿意的療效，故認(rèn)為老年晚期NSCLC群體應(yīng)積極接受中西醫(yī)結(jié)合治療。

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（2017-11-23收稿責(zé)任編輯：張雄杰）