基于臨床文獻的非酒精性脂肪性肝病證候分布規(guī)律研究

李敏謙 林育 項磊 樸勝華 郭姣

摘要目的：基于臨床文獻研究非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的證型、證素及舌脈分布特征，深入分析其病因病機，為NAFLD的中醫(yī)藥辨證施治提供循證支持。方法：檢索3大中文數(shù)據(jù)平臺（CNKI、WANGFANG DATA、VIP）2006—2017年（共12年）發(fā)表的NAFLD中醫(yī)藥臨床研究文獻共2 297篇，嚴(yán)格遵循納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，得到符合要求的77篇文獻，并對其從發(fā)表時間、地域、文獻質(zhì)量、證型、病性和病位證素多維度進行評價。結(jié)果：1）近年來NAFLD證候相關(guān)發(fā)文數(shù)量呈上升趨勢，以沿海地區(qū)發(fā)文數(shù)最多;NAFLD中醫(yī)證候類文獻類型以描述性研究（57.14%）和病例對照研究（31.16%）為主，隨機對照（9.10%）和隊列研究（2.60%）較少，文獻質(zhì)量參差不齊;2）剔除低質(zhì)量文獻（9篇），對中高質(zhì)量文獻（68篇）進行統(tǒng)計分析，NAFLD主要證型為：肝郁脾虛證（22.37%）、濕熱蘊結(jié)證（21.96%）、痰瘀互結(jié)證（12.73%）、痰濕內(nèi)阻（8.85%）、濕濁內(nèi)停（7.87%）和肝腎不足（5.80%）;3）主要的病性證素依次為濕（24.32%）、氣滯（15.38%）、氣虛（14.81%）和痰（14.22%）;主要病位證素依次為肝（48.12%）、脾（39.03%）、腎（12.43%）、膽（0.32%）和胃（0.10%）;舌脈以淡紅舌、白膩苔、脈弦為主。結(jié)論：1）NAFLD證型隨疾病的進展變化階段呈現(xiàn)不同，初期以實證為主，中期呈虛實夾雜，后期以虛證為多見，虛實間常相互轉(zhuǎn)化。病變臟腑主責(zé)之肝，與脾、腎等有一定相關(guān)性。濕、氣滯、氣虛、痰是NAFLD關(guān)鍵病性證素。2）NAFLD高水平和高質(zhì)量研究不足，需開展多區(qū)域、多中心、大樣本中醫(yī)臨床隨機對照研究或隊列研究，以期為NAFLD中醫(yī)辨證論治提供循證依據(jù)。

關(guān)鍵詞非酒精性脂肪性肝病;證型分布;證素;文獻研究

中圖分類號：R259文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.002

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）包括非酒精性單純性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其患病率約25%，是未來十年肝硬化患者肝移植手術(shù)的主要病因[1]。NAFLD歸屬于中醫(yī)“脅痛”“肝癖”“痞滿”“積聚”等范疇[2]，然而目前NAFLD中醫(yī)證候診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)不一，種類繁雜，嚴(yán)重影響其中醫(yī)藥辨證論治。有鑒于此，本文系統(tǒng)梳理2006—2017年（共12年）NAFLD中醫(yī)證候研究成果，對其分布特征進行文本信息挖掘，分析常見證型及證候要素，揭示其病因病機，為NAFLD的臨床診療提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻來源

在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANGFANG DATA），維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）收集2006—2017年期間（共12年）研究中醫(yī)藥相關(guān)的NAFLD臨床研究文獻。

1.2檢索策略

以“非酒精性脂肪性肝病”為主題詞進行第一次檢索，再分別以“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥”“證候”“證素”為主題詞進行二次檢索，使用計算機檢索配合手工檢索2006—2017年收錄在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANGFANG DATA），維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）上的中醫(yī)藥相關(guān)的NAFLD臨床研究文獻。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

1）與NAFLD相關(guān)的的中醫(yī)藥臨床研究文獻;2）診斷明確的NAFLD患者;3）有明確的辨證分型和（或）證候分類。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

1）重復(fù)發(fā)表的文獻僅取研究資料最完整的一篇，其他重復(fù)文獻予以排除;2）綜述、動物實驗、藥代動力學(xué)等非臨床研究文獻;3）臨床個案報道或僅就單一證型討論的文獻;4）單一基本方治療NAFLD，未提及辨證分型的文獻。

1.5數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1數(shù)據(jù)庫的建立所有檢索到的文獻使用NoteExpress 3.2參考文獻管理軟件進行管理與篩選

1.5.2數(shù)據(jù)庫的規(guī)范題錄數(shù)據(jù)批量導(dǎo)入NoteExpress 3.2管理庫中，查找指定數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)題目，查重字段選擇為“題目類型，作者，年份，標(biāo)題”，確定供進一步篩選的論文。兩名作者手工通過題目、摘要及論文全文進行文獻篩選，最終確定納入的文獻。

1.6文獻質(zhì)量評價

采用Jadad[3]量表評價隨機對照研究文獻質(zhì)量、紐卡斯?fàn)栦滋A量表（The NewcastleOttawa Scale，NOS）[4]評價病例對照研究和隊列研究文獻質(zhì)量、《美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（AHRQ）橫斷面研究評價標(biāo)準(zhǔn)》[5]評價描述性研究文獻質(zhì)量。

1.7數(shù)據(jù)處理

1.7.1規(guī)范證型名稱提取文獻中的中醫(yī)證型，按照GB/T 16751.21997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[6]將內(nèi)涵一致但名稱不同的證型進行規(guī)范與合并。對于標(biāo)準(zhǔn)中未涉及的證型，參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]《中醫(yī)證候規(guī)范》[9]進一步規(guī)范證型名稱。如將濕熱內(nèi)蘊、濕熱蘊結(jié)證統(tǒng)一合并為“濕熱蘊結(jié)”。

1.7.2提取證候要素參考朱文鋒教授《證素辨證學(xué)》[10]中提到的具體方法，將證素按照病位證素和病性證素進行拆分，如肝郁脾虛證，肝、脾即為病位證素，氣滯、氣虛即為病性證素，采用頻數(shù)統(tǒng)計方法，歸納NAFLD主要中醫(yī)證型及證候要素分布特征。

1.8數(shù)據(jù)分析

采用Excel 2016建立證型及證素原始資料數(shù)據(jù)庫，并采用EpiDate 3.0對錄入數(shù)據(jù)進行雙錄入核查，采用描述性統(tǒng)計分析NAFLD的中醫(yī)證型及證候要素的分布特征。

2結(jié)果

共檢索到2 297篇文獻（其中CNKI 1 280篇、WANFANG DATA 683篇、VIP 334篇），篩選出符合研究要求的77篇文獻，其中屬于描述性研究44篇，屬于病例對照研究24篇，屬于隨機對照研究7篇，屬于隊列研究2篇。

2.1文獻基本信息情況

NAFLD年發(fā)表文獻數(shù)呈逐年上升趨勢，在2011年后增加明顯，2012、2014和2016年發(fā)表的相關(guān)文獻數(shù)量最多，各有11篇。NAFLD病例來源地涉及22個?。ㄖ陛犑屑疤貏e行政區(qū)），其中以北京地區(qū)最多，共有15篇。見圖1、圖2。

2.2臨床文獻質(zhì)量評價

描述性研究文獻以中質(zhì)量文獻為主，有33篇（75.00%）;病例對照文獻5☆及以上（滿分9☆）文獻數(shù)有20篇，占83.33%;隨機對照研究文獻高質(zhì)量文獻2篇，占28.57%;隊列研究文獻共2篇，質(zhì)量評價分別為7☆和5☆。見表1。

剔除9篇低質(zhì)量文獻（4篇病例對照研究和5篇隨機對照研究），得到68篇中高質(zhì)量文獻，再進行證型、病性和病位證素分析。

2.3中醫(yī)證型分布構(gòu)成情況

68篇文獻共收錄了NAFLD病例數(shù)共16 796例。按《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》規(guī)范化合并后，屬于標(biāo)實證有20個證型，本虛證有8個證型，本虛標(biāo)實證及未定型有4個證型。其中標(biāo)實證證型出現(xiàn)頻次最多，占所有證型比例的60.03%。見表2。

2.4病性證素分布構(gòu)成情況

NAFLD病性證素共有11個，其中主要的病性證素為濕（24.32%）、氣滯（15.38%）、氣虛（14.81%）和痰（14.22%）。按虛實證素分類，濕是主要的實性病性證素，氣虛是主要的虛性病性證素。見表3。

2.5病位證素分布構(gòu)成情況

NAFLD病位證素共有5個，分別為肝、脾、腎、膽和胃，其中主要的病位證素為肝（48.40%）和脾（38.85%），肝是關(guān)鍵病位證素。見表4。

2.6癥狀、舌脈分布構(gòu)成情況

統(tǒng)計患者癥狀、舌脈結(jié)果表明：NAFLD患者癥狀共出現(xiàn)112個，以倦怠乏力、體胖、脅痛、納差或納呆為主;舌質(zhì)共出現(xiàn)14種，以舌淡紅、舌淡、舌紅為主;舌苔共出現(xiàn)15種，以苔白膩、苔薄白、苔黃膩為主;舌形共出現(xiàn)5種，分別為齒痕、胖大、瘀斑瘀點、瘦小、裂紋;脈象共出現(xiàn)11種，以脈弦、脈滑為主。見表5、表6和表7。

3討論

NAFLD患病率呈逐年上升趨勢[1，1112]，但目前尚缺乏有效的干預(yù)方法。中醫(yī)雖無NFALD病名，但早在《難經(jīng)》中就有“肝之積，名曰肥氣”的描述，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，目前多歸屬于“脅痛”“痞滿”等范疇。近年來NFALD中醫(yī)辨證治療日益受到關(guān)注，發(fā)文數(shù)量呈逐年上升趨勢，對NFALD中醫(yī)藥臨床證候文獻分析顯示，涉及辨證分型有32個，對證型名稱進行規(guī)范化后，常見證型主要有肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)、痰瘀互結(jié)、痰濕內(nèi)阻、濕濁內(nèi)停和肝腎不足6型。

將NAFLD證型按本虛標(biāo)實證型分類后發(fā)現(xiàn)，本虛標(biāo)實證中以肝郁脾虛為主。情志失調(diào)，致使肝氣郁結(jié)，橫逆脾土，脾氣本虛，又兼肝氣所犯，導(dǎo)致脾胃運化功能受損，精微物質(zhì)輸布異常，水濕痰飲聚而為濁，再而成瘀生熱，痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)于肝，發(fā)為此病。周滔[13]對120例NAFLD患者證候分析發(fā)現(xiàn)，脾氣虛和肝氣郁結(jié)最多見。王明德教授認(rèn)為脾胃虛弱是本病發(fā)病基礎(chǔ)，情志不暢致使肝臟疏泄失常，橫逆犯脾，加重脾虛[14]。運用疏肝健脾化痰湯治療本病，能有效改善患者血脂水平和胰島素抵抗情況，提示肝郁脾虛是本病的關(guān)鍵病機[15]。

標(biāo)實證中以濕熱蘊結(jié)為主。濕熱邪毒內(nèi)侵，或素體脾虛，或飲食不節(jié)，加之過食膏粱厚味，使脾胃功能受損，水濕、痰濁、瘀血之物相繼而生，郁久化熱，濕熱逾熾，最終濕熱搏結(jié)于肝，而成此病?，F(xiàn)代研究亦提示濕、痰、瘀、熱是本病演化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，常用祛濕、化痰、活血化瘀和清熱之法，如徐慧明研究顯示NAFLD用藥多以苦甘辛三類藥性為主，取其清熱、燥濕化痰和行氣活血之效。

本虛證中以肝腎不足為主，部分患者會伴有牙齒松動、腰痛、腰酸、耳鳴等腎虛癥狀。王雁翔[1617]根據(jù)“腎生骨髓、髓生肝”“肝腎同源”理論，提出了腎虛在本病病機中的重要作用，認(rèn)為腎中精氣虧損，則藏精及氣化功能失調(diào)，水不涵木溫土，肝失疏泄、脾失健運，血脂失于正常運化，積于血中為痰為瘀，形成高血脂癥，瘀阻于肝則形成脂肪肝。老年患者以肝腎不足居多，標(biāo)實證較少，可能與年老體衰和發(fā)病日久，腎中精氣衰微有關(guān)[18]。曾斌芳教授從腎虛角度闡釋本病病情纏綿難愈的原因，認(rèn)為肝脾功能失調(diào)，久則傷及腎中精氣，腎氣化失司，滋養(yǎng)、濡潤及推動、溫煦功能減弱，反過來影響肝疏泄和脾運化功能，最終導(dǎo)致病情纏綿難愈[19]。除此之外，脾腎陽虛也被認(rèn)為與本病有一定關(guān)系，脾腎陽虛證患者較其他證型更易出現(xiàn)血脂、肝功能酶學(xué)、血清瘦素以及胰島素抵抗指數(shù)異常。這提示治療本病除應(yīng)疏通氣機、祛濕化痰和化濁祛瘀外，也要兼顧健脾補腎，以達(dá)補正祛邪之效。

綜上所述，本研究對近12年NAFLD中醫(yī)藥相關(guān)證型文獻進行梳理，統(tǒng)計出肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)、痰瘀互結(jié)、痰濕內(nèi)阻、濕濁內(nèi)停和肝腎不足6型高頻證型。NAFLD證型隨疾病的進展變化階段呈現(xiàn)不同，初期以實證為主，中期呈虛實夾雜，后期以虛證為多見，虛實間常相互轉(zhuǎn)化。治療上注重祛除實邪外，需兼顧調(diào)養(yǎng)脾腎。此外，NAFLD中醫(yī)證候臨床研究仍存在不足之處。臨床高質(zhì)量隨機對照類研究較少，隨機化方法使用不嚴(yán)謹(jǐn)。另一方面，現(xiàn)有研究多集中在東部沿海省份，對于內(nèi)陸地區(qū)及西部省份地區(qū)研究較少，研究分布區(qū)域不均衡，難以了解NAFLD整體面貌特征。因此亟需開展高質(zhì)量、多區(qū)域、多中心和大樣本的NAFLD證候流行病學(xué)調(diào)查，闡明其證候分布特征，為臨床診療提供更多優(yōu)質(zhì)的循證證據(jù)。

參考文獻

[1]YOUNOSSI Z M，KOENIG A B，ABDELATIF D，et al.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver diseaseMetaanalytic assessment of prevalence，incidence，and outcomes[J].Hepatology，2016，64（1）：7384.

[2]李軍祥，陳潤花，蘇冬梅，等.中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的研究述評[J].世界華人消化雜志，2010，18（14）：14431451.

[3]SCHULZ K F，ALTMAN D G，MOHER D.CONSORT 2010 Statement：updated guidelines for reporting parallel group randomised trials（Chinese version）[J].Journal of Chinese Integrative Medicine，2010，8（7）：604612.

[4]WELLS G，SHEA B，O′CONNELL D，et al.The NewcastleOttawa Scale（NOS）for assessing the quality of nonrandomised studies in metaanalyses[EB/OL].http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.

[5]曾憲濤，劉慧，陳曦，等.Meta分析系列之四：觀察性研究的質(zhì)量評價工具[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（4）：297299.

[6]GB/T 16751.21997中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分[S].北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1997.

[7]朱文鋒.中醫(yī)診斷學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007.

[8]張伯禮.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1985.

[9]鄧鐵濤.中醫(yī)證候規(guī)范[M].廣州：廣東科技出版社，1990.

[10]朱文鋒.證素辨證學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[11]LIU Z，LI H，ZHENG Y，et al.Association of LipoproteinAssociated Phospholipase A2 with the Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease：A Result from the APAC Study[J].Sci Rep，2018，8（1）：10127.

[12]ZHU J Z，ZHOU Q Y，WANG Y M，et al.Prevalence of fatty liver disease and the economy in China：A systematic review[J].World J Gastroenterol，2015，21（18）：56955706.

[13]周滔，張聲生，陳誩.120例非酒精性脂肪肝單元證特點分析與健脾清肝方臨床療效[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19（4）：209210.

[14]顧立梅，夏軍權(quán).王德明教授非酒精性脂肪性肝病診療思想精要[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，31（3）：288290.

[15]牛春紅.疏肝健脾化痰湯治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究[J].中藥藥理與臨床，2016，32（6）：204206.

[16]王雁翔，王靈臺，高月求，等.脂肪肝中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查及其中醫(yī)病因病機初探[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25（2）：126130.

[17]王雁翔，臧金旺，傅志泉，等.強化行為干預(yù)結(jié)合補腎益脾法治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2016，26（2）：7678.

[18]徐文杰，陳建杰，鄔文潔.1273例60歲以上老年人非酒精性脂肪肝中醫(yī)辨證分型初探[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（1）：5860.

[19]趙智宏，曾斌芳.曾斌芳教授治療非酒精性脂肪肝經(jīng)驗[J].四川中醫(yī)，2010，28（4）：13.

（2018-12-10收稿責(zé)任編輯：徐穎）