健脾固腎化瘀組方聯(lián)合雷公藤多苷片對臨床期糖尿病腎病臨床療效及腎臟纖維化指標(biāo)的影響

呂樹泉 宋慧麗 韓中千 張淑芳 蘇秀海

摘要目的：觀察健脾固腎化瘀組方治療臨床期糖尿病腎病患者的臨床療效以及其對腎臟纖維化相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：選取2015年12月至2016年12月滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診及病房的臨床期糖尿病腎病患者100例，隨機平均分為2組，對照組50例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷片（20 mg/次，口服，3次/d）治療，觀察組50例患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用健脾固腎化瘀組方，1次/d，2組患者均以4周為1療程，治療3個療程后統(tǒng)計2組患者的尿蛋白定量、肌酐（Scr）、胱抑素C（CysC）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）、Ⅳ型膠原（CⅣ）指標(biāo)以及臨床療效與不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組患者治療后的尿蛋白、Scr、CysC、TIMP1、TGFβ1、CⅣ明顯低于治療前與對照組治療后（P<0.05）。觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：健脾固腎組方聯(lián)合雷公藤多苷片治療臨床期糖尿病腎病，能夠有效降低尿蛋白，還可以有效改善血清腎功能指標(biāo)與腎臟纖維化指標(biāo)，具有良好的臨床效果。

關(guān)鍵詞健脾固腎化瘀組方;臨床期糖尿病腎病;雷公藤多苷片;尿蛋白;腎臟纖維化;名老中醫(yī);經(jīng)驗

中圖分類號：R289.5文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.036

糖尿病腎?。―iabetic Peripheral Neuropathy，DN）屬糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，我國18歲以上成人糖尿病患病率已達11.6%，而糖尿病腎病的發(fā)病率可達25%～40%，為我國血液透析患者第2位病因[13]。本病目前尚無有效的治療措施，為糖尿病患者的主要死因之一。河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科經(jīng)過多年臨床實踐，同時根據(jù)學(xué)科帶頭人蘇秀海主任醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，形成了DN的中西醫(yī)結(jié)合診療方案，采用健脾固腎化瘀組方聯(lián)合雷公藤多苷片治療臨床期糖尿病腎病，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年10月至2016年10月就診于我院門診及病房的臨床期糖尿病腎病患者100例，以簡單化隨機分組方法將患者平均分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中男29例，女21例，年齡35～75歲，平均年齡（56.60±12.00）歲，病程5.2～15.8年，平均病程（10.56±2.17）年。對照組中男30例，女20例，年齡34～73歲，平均年齡（58.50±11.21）歲，病程6.2～16.3年，平均病程（10.58±3.24）年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者在入組前均已簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理委員會批號：2016020）

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合WHO1999年制定的糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];臨床期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇丹麥學(xué)者Mogensen的糖尿病腎病分期方法[4]，糖尿病患者在3個月內(nèi)連續(xù)2次尿白蛋白大于300 mg，同時排除合并心力衰竭、原發(fā)性高血壓、酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)感染等影響尿檢白蛋白水平的患者。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

符合糖尿病及臨床期糖尿病腎病診斷者;符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中脾腎兩虛夾瘀的診斷標(biāo)準(zhǔn);簽署知情同意書者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

合并心力衰竭、原發(fā)性高血壓、酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)感染等影響尿檢白蛋白水平的患者;半年內(nèi)合并腦血管意外、心肌梗死、糖尿病酮癥酸中毒等重癥的患者;妊娠期以及哺乳期的患者，存在藥物過敏的患者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

不能遵守本試驗治療方案者。

1.6治療方法2組患者均進行基礎(chǔ)治療，包括血糖水平控制、血壓穩(wěn)定、腎功能改善等，同時進行飲食控制。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z43020138），20 mg/次，3次/d，口服。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用健脾固腎化瘀組方（黃芪30 g、西洋參10 g、白術(shù)12 g、茯苓15 g、山藥15 g、芡實15 g、金櫻子15 g、山茱萸12 g、熟地黃15 g、當(dāng)歸12 g、丹參30 g、五味子12 g、水蛭6 g、酒大黃10 g），3劑/d，口服。中藥飲片采用北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供的顆粒劑。2組患者均以4周為1個療程，在治療3個療程后觀察臨床療效。

1.7觀察指標(biāo)在2組患者入組時與療程結(jié)束后檢測：腎功能血清指標(biāo)包括肌酐（Scr）、胱抑素C（CysC）、血尿素（BUN），腎臟纖維化指標(biāo)包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）、Ⅳ型膠原（CⅣ），各項指標(biāo)均選擇酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，將糖尿病腎病臨床期的近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)制定為3級，中醫(yī)證候積分包括神疲乏力、口干咽燥、懶言少氣、腰膝酸軟、肢體麻木、五心煩熱，輕度癥狀為2分，中度癥狀為4分，重度癥狀為6分，積分改善為治療前積分與治療后積分的差與治療前積分的百分比比值。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗;計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組總有效率及主要癥狀證候積分比較2組患者治療后，對照組總有效率低于觀察組，總有效率（P<0.05）;2組患者治療后，觀察組對于水腫、倦怠乏力、尿濁、腰膝酸軟及夜尿頻多的證候積分改善較對照組顯著（P<0.05）。見表1、2。

2.22組血糖、血脂比較治療后2組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、總膽固醇、三酰甘油均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），2組TC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.32組收縮壓、舒張壓及24 h尿微量白蛋白比較治療后2組收縮壓及舒張壓均明顯降低（P<0.05），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后24 h尿微量白蛋白均明顯降低（P<0.05），觀察組降低更為顯著（P<0.05）。見表4。

2.42組腎功能比較治療后2組尿素、肌酐、胱抑素C及eGFR均明顯降低（P<0.05），觀察組對尿素、肌酐、胱抑素C及eGFR的改善更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.52組腎臟纖維化比較2組患者治療前的血清TIMP1、TGFβ1、CⅣ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在治療12周后2組患者的血清TIMP1、TGFβ1、CⅣ水平均明顯降低（P<0.05）;觀察組患者治療后的血清TIMP1、TGFβ1、CⅣ水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表6。

2.6安全性檢測2組治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能均正常。

3討論

目前研究顯示DN是由多種病因?qū)е?，包括基因、腎小球血流動力學(xué)變化、糖毒性，細胞因子、炎性反應(yīng)等多種因素[6]。目前廣泛應(yīng)用ACEI、ARB類降壓藥治療糖尿病腎病，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白丟失，臨床取得了一定療效，但并沒有阻斷本病的發(fā)展[7]。有研究證實，血清CysC、TIMP1、TGFβ1、CⅣ都是腎臟纖維化的有效指標(biāo)，其中TIMP1與腎臟纖維化中血管重塑的過程有明顯的關(guān)系[89]。

中醫(yī)雖無糖尿病腎病的病名，但對其的認識有著悠久的歷史，其屬消渴病變證，可將其歸為“水腫、尿濁、關(guān)格”等范疇，目前其中醫(yī)規(guī)范病名為“消渴病腎病”。消渴病腎?。ㄌ悄虿∧I病）繼發(fā)于消渴病，多由于消渴病遷延日久，耗氣傷陰，肝脾腎氣血陰陽俱虛所致，常兼夾有氣滯、血瘀及濁毒等致病，臨床上可見有倦怠乏力、腰膝酸軟、水腫、惡心嘔吐、心悸氣短等證候。脾腎兩虛為本病的病機關(guān)鍵[10]。我科經(jīng)過多年來的臨床實踐，發(fā)現(xiàn)本病的病機變化為：陰虛→氣虛→氣陰兩虛→氣血陰陽俱虛，同時兼夾瘀血、痰濕、濁毒。本病病證早中期為本虛為主，終末期虛實夾雜。本病治療早期側(cè)重于脾，中期為脾腎，晚期則為心腎。既往研究提示臨床期糖尿病腎病的主要證型為脾腎兩虛（夾瘀），采用“平秘補腎湯”以健脾固腎、活血化瘀，臨床療效確切。

蘇秀海主任中醫(yī)師為科室學(xué)科帶頭人，第6批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，多年來從事糖尿病腎病的臨床診療，經(jīng)驗豐富，通過總結(jié)期近年診治臨床期糖尿病腎病的臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)臨床期糖尿病腎病在本虛的同時存在標(biāo)實的因素，“瘀血”“熱毒”是尿蛋白增加的重要因素，故對“平秘補腎湯”組方進一步優(yōu)化，加入了“酒大黃、西洋參、水蛭”以清熱化瘀通絡(luò)，形成蘇師診治臨床期糖尿病腎病的新的經(jīng)驗方健脾固腎化瘀組方，本方由黃芪、西洋參、熟地黃、山茱萸、山藥、芡實、金櫻子、白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、水蛭、酒大黃等藥組成。方中重用黃芪，黃芪味苦甘，性微溫，入肺脾經(jīng)。有益氣健脾，利尿消腫，固表利水之功。補諸虛不足，補氣力強又能升陽，為治內(nèi)傷氣虛之圣藥，肺、脾、腎三臟俱補;西洋參補氣養(yǎng)陰;熟地黃、山萸肉，山藥益腎填精，補虛;芡實、金櫻子、五味子益腎固精;佐以白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，茯苓淡滲利水，澤蘭活血利水滲濕泄?jié)?，三藥合用，共利水濕從小便而?當(dāng)歸養(yǎng)血活血，丹參、酒大黃、水蛭化瘀通絡(luò)。全方共奏健脾固腎、化瘀通絡(luò)之功，標(biāo)本兼顧。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦發(fā)現(xiàn)本方的組分具有減少尿蛋白、改善腎功能的作用，大黃酸具有上調(diào)糖尿病大鼠腎皮質(zhì)PPARγ mRNA表達，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1 mRNA表達的作用[11]。西洋參二醇組皂苷可降低糖尿病腎病大鼠腎病葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1的表達[12]。黃芪甲苷可降低糖尿病腎病大鼠血丙二醛（MDA）水平，升高血超氧化物歧化酶（SOD）水平，升高腎組織中的谷胱甘肽過氧化物酶（GXHPx）活性[13]。芡實可增加糖尿病腎病大鼠腎組織中細胞因子信號抑制因子3（Suppressor of Cytokine Signaling3，SOCS3）的表達，下調(diào)胰島素樣生長因子1（Insulin Like Growth Factor1，IGF1）表達[14]。

本研究中，健脾固腎化瘀組方聯(lián)合雷公藤多苷片治療后，糖尿病腎病患者的血清CysC、TIMP1、TGFβ1、CⅣ指標(biāo)均明顯改善，與單純西藥治療比較，改善更明顯。證明健脾固腎化瘀組方對于糖尿病腎病腎臟纖維化的改善有良好的作用，可以有效提高西藥改善腎臟纖維化的效果。

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（2017-11-19收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）