右美托咪定不同給藥途徑對區(qū)域麻醉局麻藥協(xié)同作用影響的研究進(jìn)展

王府 陳瑩璐 張亮

中圖分類號 R614;R971 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2297-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.27

摘 要 目的：為右美托咪定（DEX）在區(qū)域麻醉中的臨床科學(xué)研究提供參考。方法：以“右美托咪定”“佐劑”“蛛網(wǎng)膜下腔麻醉”“硬膜外麻醉”“區(qū)域麻醉”“神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯”“局麻”“Dexmedetomidine”“Adjuvant”“Spinal anesthesia”“Epidural anesthesia”“Regional anesthesia”“Nerve block”“Local anesthesia”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年1月-2019年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對神經(jīng)周圍注射（PN）、靜脈輸注（IV）、經(jīng)鼻滴入（IN）、肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥等DEX的不同給藥途徑對區(qū)域麻醉的影響進(jìn)行匯總與分析。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 012篇，其中有效文獻(xiàn)56篇。不論是椎管內(nèi)麻醉，還是外周神經(jīng)阻滯，DEX都具有協(xié)同局麻藥的作用，可延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，但因區(qū)域麻醉部位的不同，其協(xié)同作用存在差異。PN-DEX對于區(qū)域麻醉影響的研究最多，IV-DEX的研究次之，其對區(qū)域麻醉時局麻藥的協(xié)同作用較PN-DEX弱，但用藥時間點的選擇和給藥速度更靈活;IN-DEX給藥方式適合兒童;經(jīng)口腔頰黏膜給藥或肌內(nèi)注射等途徑對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究極少且臨床實用性低。進(jìn)一步的機制研究有助于明確DEX協(xié)同局麻藥的作用和不同給藥途徑對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的差異。給藥途徑上，除IV-DEX外，PN-DEX、IN-DEX、肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥都屬超說明書用藥，臨床的安全性有待于進(jìn)一步明確。不論哪種給藥途徑，低血壓和心動過緩都是需要注意的副作用，特別是對于老年人、孕產(chǎn)婦、兒童等特殊人群，因相關(guān)安全性研究較少，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

關(guān)鍵詞 右美托咪定;區(qū)域麻醉;神經(jīng)阻滯;給藥途徑;協(xié)同作用;超說明書用藥

區(qū)域麻醉是指將局部麻醉藥（以下簡稱“局麻藥”）注射于神經(jīng)干或神經(jīng)末梢周圍，阻滯相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域疼痛感覺的傳入，從而讓患者感覺不到手術(shù)部位的疼痛，包括椎管內(nèi)麻醉、外周神經(jīng)阻滯和局部麻醉等。在區(qū)域麻醉中，局麻藥是術(shù)中麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的重要組成部分，但單獨應(yīng)用局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間短，不能滿足患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需要，故而需多次注射，或留置導(dǎo)管連續(xù)輸注局麻藥于神經(jīng)周圍，但這又增加了神經(jīng)損傷、感染和中毒的發(fā)生風(fēng)險[1]。在局麻藥中添加佐劑（指能夠協(xié)同局麻藥的神經(jīng)阻滯作用，減少其用量或毒副作用的藥物）如阿片類藥、硫酸鎂、可樂定、腎上腺素等，以神經(jīng)周圍注射（Perineural， PN）的方式給藥可以延長局麻藥的鎮(zhèn)痛作用時間[1-2]，在一定程度上能夠滿足患者鎮(zhèn)痛需要。

右美托咪定（Dexmedetomidine， DEX）是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感等作用，在麻醉中常作為鎮(zhèn)靜藥使用。近年來在一些區(qū)域麻醉研究中，將DEX作為佐劑添加于局麻藥中，以PN方式用藥，具有協(xié)同作用，能延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間[3]，甚至超過阿片類藥物[4-5]。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)通過靜脈輸注DEX（IV-DEX）也能對用于區(qū)域麻醉的局麻藥起到協(xié)同作用，延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間[6-7]，甚至經(jīng)鼻滴入DEX（IN-DEX）和肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥等方式也能增強局麻藥的鎮(zhèn)痛作用[8-9]。因此，通過協(xié)同鎮(zhèn)痛可降低患者術(shù)后早期疼痛評分和減少阿片類藥物的使用[10]，促進(jìn)患者早期康復(fù)。但不同給藥途徑下，DEX吸收和作用的機制不同，其協(xié)同局麻藥的作用也可能存在差異;此外，區(qū)域麻醉部位較多，不同的區(qū)域麻醉部位可能對DEX協(xié)同作用的影響也不同。目前，除IV-DEX是說明書規(guī)范的給藥途徑外，PN-DEX、IN-DEX、肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥都是屬于超說明書用藥，孕產(chǎn)婦和兒童也不是目前說明書推薦的用藥人群。但醫(yī)學(xué)的進(jìn)步需要不斷地探索、創(chuàng)新和實踐，很多藥物的適應(yīng)證也隨著藥物的使用而不斷在改變。目前也存在一些關(guān)于DEX在孕產(chǎn)婦和兒童區(qū)域麻醉中協(xié)同局麻藥的研究。

鑒于此，筆者以“右美托咪定”“佐劑”“蛛網(wǎng)膜下腔麻醉”“硬膜外麻醉”“區(qū)域麻醉”“神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯”“局麻”“Dexmedetomidine”“Adjuvant”“Spinal anesthesia”“Epidural anesthesia”“Regional anesthesia”“Nerve block”“Local anesthesia”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年1月-2019年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 012篇，其中有效文獻(xiàn)56篇?，F(xiàn)就DEX的PN、IV、IN、肌內(nèi)注射和口腔頰黏膜給藥等不同給藥途徑對區(qū)域麻醉的影響進(jìn)行匯總與分析，以期為DEX在區(qū)域麻醉中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 DEX的藥理作用機制和協(xié)同局麻藥鎮(zhèn)痛的可能作用機制

DEX是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感等作用，因可抑制去甲腎上腺素的釋放，故低血壓和心動過緩是其常見副作用。DEX已被證明是很好的麻醉輔助藥，IV-DEX能降低全麻期間的吸入麻醉藥物濃度和減少阿片類藥物用量，有助于術(shù)后患者早期康復(fù)，用于區(qū)域麻醉時也能減少阿片類藥物的使用劑量[11]，但其作用機制尚不完全清楚。雖有文獻(xiàn)證明了其外周作用機制的存在，但α2腎上腺素受體廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)，所以其對于局麻藥的協(xié)同作用可能還是通過外周作用和中樞作用共同實現(xiàn)的[12-13]。DEX通過對α2腎上腺素受體的激活，當(dāng)作用于大腦藍(lán)斑區(qū)時，能抑制脊髓后角疼痛性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[14];作用于突觸后膜時，能抑制去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，抑制疼痛信號的傳入[15-16]。有研究顯示，DEX還能增加脊髓中間神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放，增加一氧化氮的合成與釋放，從而可能參與疼痛的調(diào)節(jié)[17]。然而，DEX協(xié)同局麻藥的鎮(zhèn)痛機制仍有待于進(jìn)一步研究。

2 PN-DEX對區(qū)域麻醉的影響

2.1 PN-DEX對椎管內(nèi)麻醉的影響

2.1.1 PN-DEX對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的協(xié)同作用 椎管內(nèi)麻醉主要包括蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、硬膜外麻醉和骶管麻醉。Kanazi GE等[18]將3 μg DEX混合12 mg布比卡因用于泌尿外科患者的蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，較單獨應(yīng)用布比卡因，能明顯縮短麻醉起效時間，延長麻醉后感覺、運動阻滯時間（P<0.05），初次在臨床中證明了DEX對局麻藥的協(xié)同作用。一份納入8項關(guān)于泌尿科和下肢手術(shù)的隨機對照試驗（RCT）、共計412例患者的Meta分析表明，與安慰劑比較，DEX協(xié)同局麻藥應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔能延長患者麻醉后感覺、運動阻滯時間，改善術(shù)后疼痛[3]。硬膜外應(yīng)用DEX也能協(xié)同局麻藥。一份納入12項RCT的Meta分析表明，與芬太尼、新斯的明或空白對照比較，硬膜外應(yīng)用DEX能獲得更好的鎮(zhèn)靜評分，增強局麻藥的作用，縮短起效時間，延長鎮(zhèn)痛時間和減少患者鎮(zhèn)痛需求（P<0.000 1）[19]。此外，DEX也被用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。Zhang W等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對于分娩鎮(zhèn)痛患者，DEX能將羅哌卡因半數(shù)有效濃度從0.083%降至0.062%。DEX協(xié)同局麻藥用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛最佳的濃度可能為0.5 μg/mL[21]。骶管實質(zhì)上也屬硬膜外范圍，骶管麻醉多用于兒童，手術(shù)部位多為下肢和臍以下水平。DEX用于骶管麻醉，同樣具有協(xié)同局麻藥的作用[22]。由此可見，PN-DEX對于椎管內(nèi)麻醉，能縮短局麻藥的起效時間并延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，降低局麻藥半數(shù)有效濃度，減少局麻藥用量。但筆者認(rèn)為，這方面研究較少，尤其對于孕產(chǎn)婦等特殊人群的研究較少，仍需進(jìn)一步證實。

2.1.2 PN-DEX用于椎管內(nèi)麻醉時的副作用 靜脈輸注仍是目前DEX藥品說明書上唯一允許的給藥途徑，對于DEX的神經(jīng)周圍應(yīng)用，特別是椎管內(nèi)應(yīng)用，是否會造成脊髓神經(jīng)損傷，是臨床關(guān)注的重點。DEX的椎管內(nèi)應(yīng)用目前仍受到限制，并沒有得到推廣，也缺乏相應(yīng)的臨床研究和案例報道，因此其安全性研究僅局限于動物實驗。一項以兔子為模型的動物實驗表明，蛛網(wǎng)膜下腔注射10 μg DEX，雖未造成感覺運動障礙，但可引起軟脊膜、蛛網(wǎng)膜的增厚和淋巴細(xì)胞浸潤等組織學(xué)改變[23]。但也有動物實驗顯示，DEX對脊髓具有保護(hù)作用，可通過抗炎和抗凋亡的機制來減弱脊髓的缺血再灌注損傷[24]。對于缺血再灌注損傷的模型兔，經(jīng)DEX預(yù)處理后，能通過下調(diào)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll樣受體4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信號通路來實現(xiàn)抗炎和穩(wěn)定血脊髓屏障的作用[25]。但關(guān)于DEX對脊髓安全性的研究較少，仍需進(jìn)一步證實。

對于PN-DEX在臨床應(yīng)用中的副作用，一份針對蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的Meta分析表明，與安慰劑比較，PN-DEX并沒有增加低血壓的發(fā)生率，但增加了心動過緩的發(fā)生風(fēng)險及阿托品用量[3]。對于特殊人群、特殊手術(shù)，如剖宮產(chǎn)術(shù)，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉常致麻醉平面高，對孕產(chǎn)婦生理影響大，更易出現(xiàn)低血壓和心動過緩。一份納入6項RCT、共計360例剖宮產(chǎn)行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的孕產(chǎn)婦的Meta分析表明，與對照組比較，PN-DEX不僅沒有增加患者低血壓、心動過緩和惡心、嘔吐等副作用，而且還能減少蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后寒顫的發(fā)生（P<0.000 1）[26]。此外，對于DEX用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的孕產(chǎn)婦，也沒有影響到新生兒的阿普加評分[27]。針對硬膜外麻醉，一份納入12項包括胸科、婦產(chǎn)科和下肢手術(shù)的RCT的Meta分析表明，PN-DEX對血壓影響不大，但可顯著降低心率（P=0.000 9），減少寒顫的發(fā)生（P=0.03），對惡心、嘔吐、眩暈等副作用影響不大[19]。雖然近年來出現(xiàn)了一些關(guān)于DEX有益于孕產(chǎn)婦的報道，但DEX用于孕產(chǎn)婦的研究不多，尤其缺少安全性方面的前瞻性對照研究，且孕產(chǎn)婦目前不是DEX藥品說明書的推薦使用人群，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

2.2 PN-DEX對外周神經(jīng)阻滯的影響

2.2.1 PN-DEX對外周神經(jīng)阻滯中局麻藥的協(xié)同作用 外周神經(jīng)阻滯包括椎旁神經(jīng)阻滯、臂叢神經(jīng)阻滯、股神經(jīng)阻滯和肌筋膜平面阻滯等。針對椎旁神經(jīng)阻滯，一份納入7項包括胸科、乳腺和腎臟手術(shù)的RCT、共計350例患者的Meta分析表明，與生理鹽水或空白對照組比較，PN-DEX能降低患者術(shù)后鎮(zhèn)痛評分，延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間和第一次鎮(zhèn)痛需求時間，減少鎮(zhèn)痛藥物用量（P<0.001）[28]。針對臂叢神經(jīng)阻滯，一份納入18項上肢手術(shù)的RCT、共計1 092例患者的Meta分析表明，與生理鹽水、利多卡因或可樂定等對照組比較，PN-DEX能縮短局麻藥的起效時間，延長感覺、運動阻滯時間，縮短運動阻滯起效時間，延長鎮(zhèn)痛時間（P<0.0001）[29]。針對股神經(jīng)阻滯，Packiasabapathy ?SK等[30]選取全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，分別采用1、2 μg/kg的PN-DEX協(xié)同布比卡因用于股神經(jīng)阻滯，結(jié)果PN-DEX較單純布比卡因能延長鎮(zhèn)痛作用時間（P<0.05），并呈劑量相關(guān)性。對坐骨神經(jīng)[31]、尺神經(jīng)[13]、頸叢神經(jīng)[32]，甚至局麻[33]等，PN-DEX也有類似作用的研究報道。此外，DEX應(yīng)用于肌筋膜平面阻滯也能起到協(xié)同作用。一份納入20項包括婦科、泌尿科和普外科手術(shù)的RCT、共計1 212例患者的Meta分析表明，PN-DEX用于腹部手術(shù)后腹橫肌平面阻滯，較生理鹽水或空白對照組能延長局麻藥的術(shù)后鎮(zhèn)痛時間、降低患者術(shù)后8 h的靜息痛評分和4 h的疼痛評分，同時減少阿片藥物用量（P<0.001）[10]。一份納入46項RCT的大樣本Meta分析表明，PN-DEX用于包括臂叢神經(jīng)、股神經(jīng)、眼周神經(jīng)和腹橫肌多個部位的外周神經(jīng)阻滯，較單獨應(yīng)用局麻藥能延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間4.87 h[5]。綜上，PN-DEX對于外周神經(jīng)阻滯中局麻藥的協(xié)同效果確切，但在不同的外周神經(jīng)阻滯部位，PN-DEX延長局麻藥的鎮(zhèn)痛作用時間存在差異。

2.2.2 PN-DEX用于外周神經(jīng)阻滯時的副作用 針對椎旁神經(jīng)阻滯的Meta分析表明，與生理鹽水或空白對照組比較，PN-DEX增加了低血壓發(fā)生風(fēng)險4.4倍（P=0.01），但沒有增加心動過緩的發(fā)生風(fēng)險[28]。針對臂叢神經(jīng)阻滯的Meta分析表明，PN-DEX能顯著增加心動過緩發(fā)生率（P=0.03），而沒有明顯增加低血壓發(fā)生率[29]。Schnabel A等[5]研究結(jié)果顯示，PN-DEX組較單純局麻藥組增加了心動過緩發(fā)生率2.83倍、低血壓發(fā)生率3.42倍。此外，也有研究顯示，PN-DEX的低血壓發(fā)生率可隨劑量增加而增加[34]。筆者認(rèn)為，雖然不同的Meta分析針對的手術(shù)類型和研究部位不同，其副作用的表現(xiàn)也存在差異，但低血壓和心動過緩均屬常見副作用。

綜上，筆者認(rèn)為不論是椎管內(nèi)麻醉，還是外周神經(jīng)阻滯，PN-DEX對于局麻藥的協(xié)同作用是確切的。對于椎管內(nèi)麻醉，PN-DEX增加心動過緩的發(fā)生率更高;對于外周神經(jīng)阻滯，因阻滯部位不同，PN-DEX帶來的副作用也可能不同。特別是Schnabel A等[5]研究的手術(shù)種類多、異質(zhì)性較大，研究結(jié)果證據(jù)力度低。但不論哪種情況，低血壓和心動過緩仍是需要警惕的副作用。尤其對于特殊人群，包括老人、孕產(chǎn)婦、兒童、危重患者的研究仍較少，臨床應(yīng)用時應(yīng)更加謹(jǐn)慎。此外，PN-DEX仍不是其說明書允許的給藥途徑，安全性仍尚有待進(jìn)一步證實。

3 IV-DEX對區(qū)域麻醉的影響

3.1 IV-DEX對椎管內(nèi)麻醉的影響

3.1.1 IV-DEX對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的協(xié)同作用 IV-DEX用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，同樣具有協(xié)同局麻藥的作用。一份納入7項包括下肢、下腹和婦產(chǎn)科手術(shù)的RCT、共計364例患者的Meta分析表明，IV-DEX較單獨應(yīng)用局麻藥，能延長局麻藥的感覺阻滯時間34%，延長運動阻滯時間17%，延長患者術(shù)畢至第一次藥物鎮(zhèn)痛需求時間53%（P<0.000 01）[6]。此外，DEX劑量的選擇可能影響IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用。Park SH等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與0.5 μg/kg的IV-DEX比較，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉前5 min給予1 μg/kg的IV-DEX對局麻藥的感覺阻滯時間更長。對于硬膜外麻醉，IV-DEX往往被用于麻醉期間的鎮(zhèn)靜，有研究顯示單一劑量的IV-DEX也可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜效果[36]。此外，有研究認(rèn)為IV-DEX用于硬膜外麻醉[37]和骶管麻醉[38]時也能起到協(xié)同局麻藥的作用。綜上，IV-DEX能對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥產(chǎn)生協(xié)同作用，IV-DEX研究的數(shù)量相較于PN-DEX較少，特別是協(xié)同硬膜外麻醉和骶管麻醉的研究較少，仍需進(jìn)一步證實。

PN-DEX是DEX復(fù)合局麻藥一次性神經(jīng)周圍注射，與PN-DEX比較，IV-DEX既可以單次靜脈輸注，也可持續(xù)靜脈輸注，既可以用于局麻藥注射前，也可以用于局麻藥注射后，甚至可以用于術(shù)后作為鎮(zhèn)靜治療持續(xù)輸注。研究發(fā)現(xiàn)，在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉前進(jìn)行IV-DEX具有協(xié)同局麻藥的作用[39];在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后進(jìn)行IV-DEX，同樣具有協(xié)同局麻藥的作用，能延長局麻藥的感覺、運動阻滯時間[40]。此外，IV-DEX輸注速度可能影響其對局麻藥的協(xié)同作用。Vatsalya T等[41]使用布比卡因行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后，分別對兩組患者采用兩種速度輸注DEX，即以0.5 μg/kg DEX負(fù)荷劑量輸注15 min和以0.5 μg/（kg·h）的速度持續(xù)靜脈輸注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以負(fù)荷劑量的方式，輸注速度快而持續(xù)時間短，DEX協(xié)同布比卡因起效時間更短，達(dá)到平面阻滯時間更短、更快;而以持續(xù)輸注的方式，速度慢而持續(xù)時間長，但DEX協(xié)同布比卡因的感覺和運動阻滯時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長（P<0.05）。然而，對于局麻藥的協(xié)同作用持續(xù)時間，IV-DEX可能弱于PN-DEX。曾淵等[37]將羅哌卡因硬膜外麻醉的產(chǎn)婦，分別行1 μg/kg IV-DEX和硬膜外PN-DEX，結(jié)果與生理鹽水組比較，IV-DEX組協(xié)同局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長，但作用弱于硬膜外應(yīng)用PN-DEX組（P<0.05）。Al-Zaben ?KR等[38]將接受布比卡因骶管麻醉的患兒分為3組，即生理鹽水組、1 μg/kg IV-DEX組和1 μg/kg DEX骶管應(yīng)用組（PN-DEX），其鎮(zhèn)痛麻醉時間分別為6.6、9.18、14.4 h（P<0.05），證明了骶管麻醉時IV-DEX協(xié)同局麻藥的有效性，但也反映出IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用弱于PN-DEX。

綜上，IV-DEX對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的協(xié)同作用弱于PN-DEX，但I(xiàn)V-DEX可以在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯前后給藥，輸注劑量、速度也可以變化，因此筆者認(rèn)為IV-DEX在給藥時間點的選擇和給藥速度上更靈活。

3.1.2 IV-DEX用于椎管內(nèi)麻醉時的副作用 針對蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的Meta分析表明，與安慰劑比較，IV-DEX的使用增加了暫時可逆性心動過緩的發(fā)生率3.7倍（P<0.004），對低血壓、呼吸抑制的影響不大[6]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，對采用布比卡因蛛網(wǎng)膜下腔麻醉行下肢手術(shù)的患者，分別在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉前5 min和麻醉后5 min給予1 μg/kg IV-DEX，結(jié)果蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后行IV-DEX更容易出現(xiàn)低血壓[42]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)隨著IV-DEX劑量的增加，低血壓的發(fā)生風(fēng)險有增加的可能，故為避免低血壓風(fēng)險的發(fā)生，IV-DEX相對合適的最佳劑量為0.3 μg/kg[43]。隨著患者年齡的增加，IV-DEX更容易導(dǎo)致心動過緩，所需劑量也越小[36]。對于硬膜外麻醉和骶管麻醉，IV-DEX是否增加心動過緩、低血壓、呼吸抑制等副作用的發(fā)生，僅有一些個別研究進(jìn)行了報道[37-38]，缺乏大樣本量的研究。

寒顫常出現(xiàn)于椎管內(nèi)麻醉后，有研究認(rèn)為，IV-DEX能減少椎管內(nèi)麻醉后寒顫的發(fā)生[43-44]，PN-DEX也能減少寒顫的發(fā)生[19，26]，其作用機制可能為通過鎮(zhèn)痛和對調(diào)節(jié)體溫中樞的影響，增加了溫度調(diào)節(jié)范圍，避免了體溫防御反應(yīng)導(dǎo)致的寒顫[45]。在預(yù)防寒顫的效能上，有研究認(rèn)為，1 μg/kg IV-DEX與8 mg昂丹司瓊相近[46]。DEX可引起低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)，但有減少寒顫發(fā)生的作用，因此有效利用DEX調(diào)節(jié)體溫中樞，將有可能促進(jìn)患者術(shù)后的早期恢復(fù)或改善預(yù)后。

3.2 IV-DEX對外周神經(jīng)阻滯的影響

3.2.1 IV-DEX對外周神經(jīng)阻滯中局麻藥的協(xié)同作用 Schnabel A等[5]的大樣本Meta分析中也納入了幾項IV-DEX用于外周神經(jīng)阻滯的研究，結(jié)果顯示，IV-DEX能夠協(xié)同局麻藥，延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。對于肌筋膜平面阻滯[47]、局部麻醉[48]，IV-DEX也同樣具有協(xié)同作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)用于外周神經(jīng)阻滯時，IV-DEX存在劑量相關(guān)性，當(dāng)劑量增加至2 μg/kg時，可增加局麻藥外周神經(jīng)阻滯時間[49]。對于IV-DEX在外周神經(jīng)阻滯中的協(xié)同作用及協(xié)同阻滯作用部位的文獻(xiàn)研究較少。因此，對于DEX劑量相關(guān)性的研究以及如何平衡劑量增大后可能帶來的副作用風(fēng)險仍需進(jìn)一步研究。

用于外周神經(jīng)阻滯時，IV-DEX與PN-DEX對局麻藥協(xié)同作用的差異，一方面表現(xiàn)在阻滯時間上。如Abdallah FW等[7]在外周神經(jīng)阻滯中，就IV-DEX和PN-DEX對協(xié)同局麻藥的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間進(jìn)行了比較，將羅哌卡因行肌間溝神經(jīng)阻滯的患者分為3組，即單純羅哌卡因組、0.5 μg/kg IV-DEX組和0.5 μg/kg PN-DEX組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種方式鎮(zhèn)痛持續(xù)時間分別為6.7、9.8、10.9 h，IV-DEX和PN-DEX延長了鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、減少了24 h嗎啡用量（P<0.001），IV-DEX和PN-DEX組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.07）。但也有研究認(rèn)為，在外周神經(jīng)阻滯中，IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用弱于PN-DEX[13]。IV-DEX和PN-DEX協(xié)同作用的差異，另一方面表現(xiàn)為作用部位和作用機制可能存在不同。IV-DEX為系統(tǒng)給藥，而PN-DEX為局部給藥。針對DEX協(xié)同局麻藥作用的主要部位是外周還是中樞，Andersen JH等[12]選取21名健康志愿者進(jìn)行研究，所有人均接受雙側(cè)大腿隱神經(jīng)阻滯，隨機一側(cè)接受0.5%羅哌卡因20 mL+100 μg/mL DEX 1 mL注射（PN-DEX），另一側(cè)接受0.5%羅哌卡因20 mL+生理鹽水1 mL注射（PN-NS），結(jié)果兩側(cè)神經(jīng)阻滯時間分別是22、20 h，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），兩側(cè)的神經(jīng)阻滯時間差異證明了DEX協(xié)同局麻藥的作用機制為外周機制。但有研究發(fā)現(xiàn)，單純羅哌卡因?qū)ν庵苌窠?jīng)阻滯時間一般為9～14 h[50]，因此試驗中PN-NS的阻滯時間為20 h，較以往的文獻(xiàn)報道，其作用時間是偏長的，不能排除PN給藥后DEX經(jīng)局部組織吸收進(jìn)入血液循環(huán)，再分布至PN-NS或中樞，間接發(fā)揮了IV-DEX的作用，協(xié)同了局麻藥作用。因此，為進(jìn)一步深入研究，Andersen JH等[13]選擇22名健康志愿者，均接受雙側(cè)上臂尺神經(jīng)阻滯，采用羅哌卡因4 mL+100 μg/mL DEX 1 mL，隨機進(jìn)行一側(cè)尺神經(jīng)阻滯（PN-DEX組），另一側(cè)采用羅哌卡因4 mL+生理鹽水1 mL阻滯。因考慮到PN-DEX側(cè)DEX吸收入血對羅哌卡因+生理鹽水側(cè)的影響，故將此組定義為“系統(tǒng)性給藥組”，原理上理解為“IV-DEX”組，第一次阻滯后幾天，待藥物洗脫后再次進(jìn)行不含DEX的羅哌卡因4 mL+生理鹽水1 mL阻滯（對照組）。結(jié)果顯示，對照組、“IV-DEX”組和PN-DEX組的尺神經(jīng)阻滯時間分別為7.1、9.2、14.4 h（P<0.000 1），通過患者自身前后對照，證明了DEX協(xié)同局麻藥的作用機制為外周機制，同時也證明了“IV-DEX”協(xié)同作用弱于PN-DEX。然而筆者認(rèn)為，此研究存在局限，因“IV-DEX”組實際上是神經(jīng)周圍注射吸收而來，并不是真正的靜脈輸注，不能代表同樣劑量IV-DEX和PN-DEX的對比。因此，對于DEX協(xié)同局麻藥作用機制的研究將有助于解釋兩種給藥途徑協(xié)同作用的差異。

3.2.2 IV-DEX用于外周神經(jīng)阻滯時的副作用 在外周神經(jīng)阻滯中，IV-DEX對其副作用的影響存在爭議。Kang R等[49]的研究提示，IV-DEX未增加運動阻滯時間及低血壓和心動過緩的發(fā)生率。但Li Y等[51]的研究卻提示0.2 μg/（kg·h）IV-DEX相對于0.7 μg/（kg·h）導(dǎo)致低血壓和心動過緩的發(fā)生風(fēng)險更低，患者更安全。筆者認(rèn)為單純外周神經(jīng)阻滯對于血壓、心率的影響較小，因此IV-DEX協(xié)同局麻藥其實更多反映的是靜脈使用DEX產(chǎn)生的副作用。

綜上，筆者認(rèn)為不論是椎管內(nèi)麻醉，還是外周神經(jīng)阻滯，IV-DEX對于局麻藥的協(xié)同作用都是存在的，但研究區(qū)域麻醉不同部位的文獻(xiàn)數(shù)量明顯不如PN-DEX。與PN-DEX比較，因DEX協(xié)同局麻藥作用機制存在外周機制，結(jié)合上述文獻(xiàn)報道，IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用相對較弱，但I(xiàn)V-DEX可在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯前后給藥，其用藥時間點、給藥速度的選擇更靈活。對局麻藥協(xié)同作用的差異可能受麻醉作用部位、DEX劑量的影響，對于DEX鎮(zhèn)痛協(xié)同機制的研究將有助于解釋不同給藥途徑產(chǎn)生的差異。對于其副作用，由于IV-DEX為DEX藥品說明書中的規(guī)定給藥途徑，因此對于低血壓、心動過緩的影響，其與日常手術(shù)麻醉用藥相似。

4 DEX其他途徑給藥對區(qū)域麻醉的影響

IN-DEX雖屬超說明書用藥，但其在臨床應(yīng)用上不依賴于建立靜脈通道，給藥途徑比較方便，故主要用于兒童，作為術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物使用。IN-DEX起效時間較靜脈用藥慢2～3 min，約38 min時達(dá)最高血藥濃度，生物利用度約82%[52]。IN-DEX能減弱氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)[53]，減少七氟烷全麻時的最小肺泡濃度[54]。對于區(qū)域麻醉，IN-DEX的研究較少，且多局限于五官科或門診使用。有研究發(fā)現(xiàn)，1 μg/kg IN-DEX用于局麻下的面部血管畸形術(shù)可達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜效果，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生[55]。1.5 μg/kg IN-DEX用于局麻下牙科手術(shù)可達(dá)到更好的鎮(zhèn)靜效果，且該劑量與1 μg/kg IV-DEX效果相當(dāng)，能降低術(shù)后1～3 d疼痛評分[56]。IN-DEX用于局麻下的功能性鼻內(nèi)鏡治療，能協(xié)同局麻藥的鎮(zhèn)痛作用，降低術(shù)后早期鎮(zhèn)痛評分[8]。但目前IN-DEX的臨床應(yīng)用范圍主要局限于兒童，對于區(qū)域麻醉的協(xié)同作用以及應(yīng)用范圍、安全劑量和阻滯時間等方面仍缺乏相應(yīng)研究，也缺乏與PN-DEX、IV-DEX比較的研究。此外，對于DEX經(jīng)口腔頰黏膜給藥或肌內(nèi)注射方式對區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究較少[9]，可能是DEX經(jīng)口腔頰黏膜吸收，其生物利用度低，而經(jīng)肌內(nèi)注射屬侵襲性方式，對患者造成不便。

綜上，除了PN-DEX和IV-DEX外，DEX其他途徑給藥用于區(qū)域麻醉的研究較少。但筆者認(rèn)為，IN-DEX具有一定價值，特別是隨著兒童應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，IN-DEX是否可以協(xié)同局麻藥改善兒童術(shù)后鎮(zhèn)痛值得進(jìn)一步研究。但18歲以下兒童仍不是DEX的推薦應(yīng)用人群，其安全性值得重視。此外，從給藥途徑上分析，IN-DEX對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究較少，除了兒童，是否可以廣泛地用于成人;除了門診或五官科的一些手術(shù)和檢查，其臨床應(yīng)用范圍是否可以擴(kuò)大，這還需要進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

DEX的多種給藥途徑都表現(xiàn)出了協(xié)同局麻藥鎮(zhèn)痛的作用，對于區(qū)域麻醉的部位，不論是椎管內(nèi)，還是外周神經(jīng)，DEX都能很好地協(xié)同局麻藥，延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。但區(qū)域麻醉部位的不同，其協(xié)同鎮(zhèn)痛持續(xù)時間存在差異。PN-DEX和IV-DEX仍是其主要給藥方式，PN-DEX對于區(qū)域麻醉影響的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他途徑，包括椎旁神經(jīng)、臂叢神經(jīng)、股神經(jīng)、大隱神經(jīng)、尺神經(jīng)和肌筋膜平面等。IV-DEX同樣對區(qū)域麻醉具有協(xié)同作用，但由于研究較少，研究的區(qū)域麻醉部位少，其對部分外周神經(jīng)阻滯和肌筋膜平面阻滯等是否具有協(xié)同作用仍缺乏研究證實;而且IV-DEX延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的作用也弱于PN-DEX。但I(xiàn)V-DEX是目前DEX藥品說明書唯一的用藥途徑，且用藥時間點和劑量的選擇更靈活。IN-DEX初步顯示出了協(xié)同局麻藥的作用，但目前研究較少，且主要局限于兒童，雖然兒童暫不是DEX藥品說明書推薦的使用人群，其修改說明書的研究報道也不多，但其方便的給藥方式適合兒童，臨床上用于兒童的事實存在。隨著DEX在兒童應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其是否能改善兒童術(shù)后鎮(zhèn)痛需進(jìn)一步研究;同時是否能通過IN-DEX進(jìn)一步達(dá)到對其他區(qū)域麻醉部位和成人區(qū)域麻醉時局麻藥的協(xié)同作用，其可行性和可操作性仍需進(jìn)一步證實。DEX經(jīng)口腔頰黏膜給藥或肌內(nèi)注射等方法對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究極少，且臨床實用性低。進(jìn)一步的機制研究有助于明確DEX協(xié)同局麻藥的作用和明確不同給藥途徑對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的差異。低血壓和心動過緩仍是需要注意的副作用，但任何藥物都有副作用，副作用有一定發(fā)生率，這也說明低血壓和心動過緩的發(fā)生并不是每一位患者治療時一定會出現(xiàn)的副作用。DEX在麻醉過程中導(dǎo)致低血壓和心動過緩的癥狀較輕、可控，且出現(xiàn)的低血壓和心動過緩，也是相對于對照組而言，實際上并未增加DEX本身導(dǎo)致低血壓和心動過緩的發(fā)生率，因此不能因為DEX可引起心動過緩和低血壓而否定其臨床價值。此外，DEX的副作用常與患者年齡的增加和用藥劑量的增加有關(guān)，特別是對于老年人、孕產(chǎn)婦、兒童等特殊人群，相關(guān)安全性研究較少，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

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（收稿日期：2019-02-18 修回日期：2019-07-12）

（編輯：余慶華）