基于抗炎機(jī)制的小檗堿防治多囊卵巢綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展

劉思邈 沈影 李佳 韓鳳娟

中圖分類號 R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2294-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.26

摘 要 目的：為小檗堿用于防治多囊卵巢綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌提供參考。方法：以“炎癥”“多囊卵巢綜合征”“子宮內(nèi)膜癌”“小檗堿”“Inflammation”“Polycystic ovarian syndrome”“Endometrial cancer”“Berberine”等為關(guān)鍵詞在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中，組合查詢2000-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對有關(guān)炎癥與多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性以及小檗堿抗炎作用機(jī)制進(jìn)行整理和分析。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)289篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。炎癥、多囊卵巢綜合征與子宮內(nèi)膜癌三者之間有著明顯的相關(guān)性，炎癥是多囊卵巢綜合征患者罹患子宮內(nèi)膜癌重要的危險(xiǎn)因素，抑制炎癥因子的表達(dá)可能成為防治多囊卵巢綜合征誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的靶點(diǎn)之一。小檗堿可以抑制炎癥因子的過度表達(dá)，改善胰島素抵抗，從而降低多囊卵巢綜合征患者進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，探討小檗堿干預(yù)炎癥防治多囊卵巢綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌具有重要的臨床意義，可為指導(dǎo)多囊卵巢綜合征患者臨床治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜癌提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 炎癥;多囊卵巢綜合征;子宮內(nèi)膜癌;小檗堿

早在1957年，就有報(bào)道指出多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌（Endometrial cancer，EC）的幾率高達(dá)37%[1]。Fauser BC等[2]在歐洲/美國人類生殖與胚胎學(xué)協(xié)會第三屆共識討論會上提出，PCOS相關(guān)EC的高危風(fēng)險(xiǎn)正逐年增加，且呈現(xiàn)上升趨勢。對已有的中藥及中藥單體研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用小檗堿（Berberine，BBR）調(diào)控炎癥因子阻止PCOS發(fā)展為EC已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[3]。一方面，PCOS可通過炎癥反應(yīng)誘發(fā)EC。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，炎癥可以通過各種炎癥因子導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，甚至流行病學(xué)上與炎癥無關(guān)的腫瘤也呈現(xiàn)出炎癥細(xì)胞和炎癥因子的特征[3]，抑制炎癥因子靶點(diǎn)的治療方法已成為預(yù)防PCOS發(fā)展為EC的重點(diǎn)和研究方向[4]。另一方面，BBR對PCOS有良好的改善作用并對其伴隨的慢性炎癥有明顯的抑制作用。有研究顯示，BBR主要通過調(diào)控腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等前炎癥因子來發(fā)揮抗炎活性[5]，深入研究BBR的抗炎作用，能夠?yàn)槠鋺?yīng)用于臨床治療PCOS提供進(jìn)一步的科學(xué)依據(jù)。由于EC早期可以治愈，因而早期診斷、早期治療PCOS，預(yù)防PCOS發(fā)展為EC尤為重要。為此，筆者以“炎癥”“多囊卵巢綜合征”“子宮內(nèi)膜癌”“小檗堿”“Inflammation”“Polycystic ovarian syndrome”“Endometrial cancer”“Berberine”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000-2018年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)289篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。并據(jù)此從炎癥角度對BBR防治PCOS相關(guān)EC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為BBR應(yīng)用于防治PCOS發(fā)展為EC提供參考。

1 炎癥、PCOS、EC三者之間的關(guān)系

1.1 炎癥與PCOS

現(xiàn)代研究表明，慢性炎癥反應(yīng)可能是PCOS與其引發(fā)相關(guān)代謝疾病的中間環(huán)節(jié)。Deligeoroglou E等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平較非PCOS患者高96%，且其他炎癥因子也均有不同程度的升高。Kelly CC等[7]研究表明，PCOS 患者的外周血、顆粒細(xì)胞、卵泡液、卵巢組織、脂肪細(xì)胞和子宮內(nèi)膜細(xì)胞均處于低度慢性炎癥狀態(tài)，并且認(rèn)為這種狀態(tài)是導(dǎo)致PCOS患者并發(fā)胰島素抵抗（IR）和EC的風(fēng)險(xiǎn)之一。在脂肪因子研究方面，PCOS伴肥胖患者體內(nèi)具有抗炎、增加胰島素敏感作用的脂聯(lián)素水平較 PCOS 非肥胖患者明顯降低，而能降低胰島素敏感性的抑制素水平明顯升高[8];Pawelczak M等[9]研究則發(fā)現(xiàn)，肥胖或超重的青少年P(guān)COS患者血清 TNF-α水平有所上升。如果排除肥胖這一因素，PCOS 患者體內(nèi)仍存在TNF-α水平顯著上升的情況，說明 PCOS 患者本身即存在炎癥反應(yīng)[10]，但PCOS伴肥胖患者更易發(fā)生IR。上述研究均提示，PCOS 患者體內(nèi)存在慢性低度炎癥反應(yīng)。

1.2 炎癥與EC

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，慢性炎癥是誘發(fā)EC的危險(xiǎn)因素之一，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。由于PCOS 患者子宮內(nèi)膜長期處于低度慢性炎癥狀態(tài)，有證據(jù)證實(shí)，TNF-α是聯(lián)系炎癥和EC的重要介質(zhì)，可使炎癥因子在子宮內(nèi)膜微環(huán)境中過度表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[4]。在正常的月經(jīng)周期變化中，子宮內(nèi)膜的增長類似炎癥創(chuàng)傷愈合，在愈合的過程中存在肉芽組織形成及炎癥細(xì)胞浸潤的生理特點(diǎn)，但在EC患者體內(nèi)，炎癥細(xì)胞將釋放大量TNF-α，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞侵入及新生血管形成，進(jìn)而促進(jìn)EC上皮細(xì)胞的增殖及浸潤生長[3]。相關(guān)研究證實(shí)，肥胖、PCOS和糖尿病患者在子宮內(nèi)膜炎癥因子的作用下，受到炎癥機(jī)制的直接影響進(jìn)而引發(fā)EC，一方面，炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子促進(jìn)細(xì)胞以較快的速度增殖和分化，最終轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞;另一方面，炎癥因子對EC腫瘤微環(huán)境中炎癥的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用，其能激活促炎癥的其他因素，共同促進(jìn)EC的進(jìn)展，且細(xì)胞因子中集落刺激因子1（CSF-1）、TNF-α及其下游的IL-6表達(dá)水平與患者總生存期呈負(fù)相關(guān)[12]。

1.3 PCOS與EC

目前，IR和肥胖是PCOS誘發(fā)EC的兩大危險(xiǎn)因素，但I(xiàn)R與肥胖的產(chǎn)生均與炎癥息息相關(guān)[9]。在IR患者中，無論子宮內(nèi)膜正常與否，子宮內(nèi)膜中均有胰島素受體調(diào)控子宮內(nèi)膜的增生分化，提示IR及其繼發(fā)的高胰島素血癥可促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展[13]。劉子瑜等[14]為探討血清胰島素水平及IR與EC發(fā)生的關(guān)系，研究了88例EC患者空腹血糖、IR指數(shù)、卵泡刺激素、雌二醇等指標(biāo)變化情況，結(jié)果顯示，血清胰島素水平的升高與EC的患病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)，表明控制IR、降低胰島素水平，可能會降低患EC的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05）。在PCOS伴肥胖患者中，其血清中脂聯(lián)素水平較低，而脂聯(lián)素具有多通路、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善IR、抗炎、抗腫瘤等作用，脂聯(lián)素的缺乏，使PCOS患者體內(nèi)長期處于糖脂代謝紊亂、IR、炎癥等狀態(tài)，增加了患EC的風(fēng)險(xiǎn)。此外，脂聯(lián)素具有抑制新生血管形成的功能，其水平的降低也削弱了其抗腫瘤的作用，從而促進(jìn)EC的發(fā)生[15]。

由此可見，PCOS患者長期處于慢性炎癥狀態(tài)，此時(shí)機(jī)體釋放的大量炎癥因子成為聯(lián)系炎癥和EC的重要介質(zhì)，最終引發(fā)PCOS相關(guān)代謝疾病及EC，而機(jī)體的這種炎癥狀態(tài)貫穿疾病的始終。因此，從控制炎癥角度探索BBR防治PCOS誘發(fā)EC具有重要意義。

2 BBR防治PCOS誘發(fā)EC的作用機(jī)制

BBR是黃連和黃柏的主要有效成分，臨床上以其干燥根莖入藥，BBR作為抗菌藥在臨床長期用于解熱、解毒、抗腸道細(xì)菌感染，現(xiàn)常用于代謝性疾病、抗腫瘤、抗微生物、抗心律失常、降血脂、降血糖、抗炎、鎮(zhèn)靜催眠等多種疾病的輔助治療，臨床療效顯著[16-19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，炎癥對腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移起到了至關(guān)重要的作用，BBR能夠抑制炎癥反應(yīng)，從而改善疾病引起的組織病理學(xué)改變[16];同時(shí)，BBR還可改善IR，減少EC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，從而顯著降低PCOS患者發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2.1 通過發(fā)揮抗炎活性防治PCOS誘發(fā)EC

BBR作為從植物中提取的生物堿，具有較強(qiáng)的抗炎、抗癌等生物活性，臨床上可應(yīng)用于PCOS、IR、EC等疾病的輔助治療。慢性炎癥反應(yīng)可促進(jìn)PCOS及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。有研究表明，BBR在體內(nèi)外均能發(fā)揮抗炎作用，其主要通過減少前炎癥因子如TNF-α、IL-6、CRP等和急性時(shí)相蛋白的水平而發(fā)揮抗炎活性，因此BBR的抗炎活性對PCOS治療及其并發(fā)癥的預(yù)防具有關(guān)鍵作用[20]。一項(xiàng)體外試驗(yàn)通過采用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞，結(jié)果顯示，BBR濃度為1.0 mg/mL時(shí)有較好的體外抗炎作用，其機(jī)制可能與BBR通過抑制LPS誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞炎癥因子的釋放，下調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2蛋白磷酸化水平，減少蛋白磷酸化降解和抑制蛋白表達(dá)等環(huán)節(jié)有關(guān)[3]。另有體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在腹腔嚴(yán)重感染狀態(tài)下，給予BBR灌胃預(yù)處理的大鼠血漿中促炎細(xì)胞因子的含量較對照組明顯降低，而具有免疫抑制作用的抗炎細(xì)胞因子的含量則顯著升高，也證實(shí)了BBR的抗炎作用[21]。此外，BBR對巨噬細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)具有較強(qiáng)的抗炎作用，其機(jī)制主要通過抑制核因子（NF）-κB活性來減少炎癥因子IL-1、IL-6和TNF的分泌，從而發(fā)揮抗炎作用[22]。

2.2 通過改善IR防治PCOS誘發(fā)EC

已有研究證明，PCOS患者發(fā)展為EC與長期IR及機(jī)體炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，而BBR可以干預(yù)胰島素信號通路，增加胰島素敏感性，預(yù)防域蛋白3依賴性炎癥反應(yīng)和代謝紊亂，有改善IR的潛力[23]。在體外試驗(yàn)研究中，張敬升等[24]發(fā)現(xiàn)，BBR的抗炎活性可增加胰島素的敏感性。該研究用高糖和胰島素聯(lián)合誘導(dǎo)Hep G2細(xì)胞發(fā)生IR，結(jié)果顯示在給予BBR處理的IR模型Hep G2 細(xì)胞中，BBR具有顯著的改善作用，其能夠顯著減少炎癥因子的產(chǎn)生，使胰島素信號通路得到恢復(fù)。郭超[25]研究表明，巨噬細(xì)胞浸潤可進(jìn)一步干預(yù)胰島素信號的正常轉(zhuǎn)導(dǎo)，使靶組織對胰島素的敏感性降低，胰島B細(xì)胞代償性地產(chǎn)生更多的胰島素，導(dǎo)致血胰島素水平升高，而BBR能夠在抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)抑制炎癥信號通路，增加胰島素的敏感性。有動物實(shí)驗(yàn)研究表明，BBR應(yīng)用于高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，可改善肥胖小鼠的糖耐量異常，降低其內(nèi)臟脂肪含量及血清主要炎癥因子 TNF-α、 IL-6水平，表明BBR能夠通過減少肥胖小鼠炎癥因子的分泌，改善其IR和糖代謝異常[26]。在臨床研究中，2型糖尿病患者經(jīng)BBR治療后，血清 IL-6、CRP、TNF-α水平均較治療前降低，血清 IL-10、人脂聯(lián)系（ADPN） 水平則顯著升高，說明BBR能夠減輕2型糖尿病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，改善糖脂代謝及IR[27]。

2.3 通過調(diào)控炎癥信號通路降低PCOS誘發(fā)EC的風(fēng)險(xiǎn)

因PCOS患者體內(nèi)缺乏孕激素，子宮內(nèi)膜長期受到雌激素的作用，使得子宮內(nèi)膜容易過度增殖進(jìn)而引發(fā)子宮內(nèi)膜病變;此外，子宮內(nèi)膜存在大量的胰島素受體，而BBR可增加胰島素敏感性，抑制細(xì)胞過度增殖，調(diào)控甾體激素的合成、內(nèi)膜癌變等信號分子，從而避免了PCOS發(fā)展為EC[28]。Wang Y等[29]研究表明，BBR可通過miR-101/COX-2/PGE2信號途徑抑制EC腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，表明BBR可能成為治療EC的潛在抗癌藥物，并提示抗炎可能成為預(yù)防和治療EC的新途徑。BBR在婦科腫瘤方面已有大量研究，主要集中在EC、宮頸癌、卵巢癌等方面[15]。體外研究顯示，BBR主要通過阻斷細(xì)胞核因子NF-кB抑制其下游因子子宮內(nèi)膜IL-8的產(chǎn)生，促進(jìn)Ishikawa細(xì)胞凋亡，將細(xì)胞阻滯在G0/G1期，進(jìn)一步抑制EC的浸潤和轉(zhuǎn)移[30]。魯周南等[31]研究表明，BBR能夠抑制非激素依賴型EC HEC-1A 細(xì)胞株的增殖、遷移，促進(jìn)該細(xì)胞凋亡，并且低濃度的BBR能將細(xì)胞阻滯在 G0/G1期，初步明確了BBR具有抑制非激素依賴型EC的作用。目前，一些抗炎藥物已在臨床上用于輔助抗癌治療，但BBR與傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥不同，其具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)，可通過抑制NF-κB信號通路來調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)水平，在減輕代謝異常、抑制腫瘤惡性進(jìn)程等方面表現(xiàn)出令人滿意的效果[32]。

3 結(jié)語

目前，PCOS的病因至今尚不完全清楚，在多種病理因素共同作用下，其誘發(fā)EC的發(fā)病機(jī)制主要為IR，IR與炎癥因子在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中相互作用，從而促進(jìn)PCOS患者發(fā)生EC及轉(zhuǎn)移。BBR主要通過調(diào)節(jié)炎癥因子發(fā)揮抗炎作用，這可以作為阻止PCOS發(fā)展為EC的新的靶標(biāo)，即通過調(diào)節(jié)炎癥因子來改善PCOS及相關(guān)并發(fā)癥。因此，關(guān)于BBR調(diào)節(jié)炎癥因子的研究將有助于揭示其阻止PCOS發(fā)展為EC的作用機(jī)制。盡管BBR具有藥理作用廣泛、副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn)，但目前其上市的相關(guān)制劑對腸道以外的疾病存在吸收差、生物利用度低的問題，從而制約了其臨床應(yīng)用范圍。故在今后的工作中應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對BBR新劑型產(chǎn)品的開發(fā)研究，相信隨著對其臨床新劑型研究工作的不斷深入，其在EC的輔助治療中將發(fā)揮更大的作用。另外，BBR通過調(diào)節(jié)炎癥因子控制PCOS誘發(fā)EC的相關(guān)研究值得擴(kuò)展到其他中藥，相信在不久的將來，會找到連接PCOS及其并發(fā)癥與炎癥的樞紐，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)炎癥因子及相關(guān)疾病也會成為治療的新方式。

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（收稿日期：2019-04-17 修回日期：2019-07-10）

（編輯：孫 冰）