人參皂苷對腦缺血再灌注損傷的保護機制研究現(xiàn)狀

孔令提 宋春麗 石慶平

中圖分類號 R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2445-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.28

摘 要 目的：綜述人參皂苷對腦缺血再灌注損傷的保護機制，以期為后續(xù)人參皂苷的開發(fā)提供參考。方法：以“人參皂苷”“腦缺血再灌注損傷”“Ginsenoside”“Cerebral ischemia-reperfusion injury”等為關鍵詞，組合查詢 1985年 1月-2018年 12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，綜述人參皂苷對腦缺血再灌注損傷的保護機制。結果與結論：共檢索到相關文獻2 158篇，其中有效文獻41篇。目前人參皂苷活性成分約有112種（包括其水解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物），但現(xiàn)研究僅集中在少數(shù)易獲取的人參皂苷活性成分，如人參皂苷Rb1、Rb3、Rd、Rg1、Rg3等，可通過抗炎、抗自由基、抑制神經(jīng)細胞凋亡、改善能量代謝、拮抗興奮性氨基酸受體、調(diào)節(jié)自噬和調(diào)節(jié)免疫等機制單獨或協(xié)同起到改善腦缺血再灌注損傷的作用。其余人參皂苷活性成分是否具有類似活性尚不清楚。此外，由于腦缺血再灌注損傷是一個復雜的病理生理過程，諸多因素參與其中，因此人參皂苷對腦缺血再灌注損傷的保護機制仍有待于通過多靶點進一步深入研究，以明確其作用機制及藥效基礎。

關鍵詞 人參皂苷;腦缺血再灌注損傷;保護作用;作用機制

近年來隨著冠狀動脈旁路移植術、溶栓療法和經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術等方法在臨床的推廣應用，缺血后的組織器官重新得到血液再灌注，然而缺血后的血流恢復在某些情況下能導致更嚴重的組織損傷和功能障礙，這種情況稱為缺血再灌注損傷[1]，其中常見的有心肌缺血再灌注損傷和腦缺血再灌注損傷。由于腦是人體對缺氧最敏感的器官，所以腦缺血再灌注損傷更嚴重。缺血性腦血管病變目前占腦血管性疾病的60%～80%，具有發(fā)病率高、致殘率高和病死率高的特點[2]。

缺血再灌注損傷是一個復雜的生理過程，能量代謝異常、離子代謝紊亂、自由基損傷、炎癥反應和細胞凋亡等多種因素均參與其中[3]。近年來治療缺血性腦血管病藥物不斷問世，但多數(shù)藥物只是改變腦缺血復雜病理生理過程中的某一環(huán)節(jié)，其療效并不令人滿意。

人參是五加科人參屬植物人參（Panax ginseng C.A.Mey.）的干燥根和根莖，具有大補元氣、補脾益肺、生津、安神益智等功效[4]。人參皂苷是其主要活性成分，根據(jù)化學結構不同可分為原人參二醇型（主要有人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd和Rh2等）、原人參三醇型（主要有人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2和Rh1等）和齊墩果酸型（主要有人參皂苷Ro、Rh3、Ri和擬人參皂苷F4等）[5]。隨著對人參皂苷研究的逐漸深入，其對腦缺血再灌注損傷的保護作用也受到越來越多的關注[6]。為了明確人參皂苷對腦缺血再灌注損傷的保護機制，筆者以“人參皂苷”“腦缺血再灌注損傷”“Ginsenoside”“Cerebral ischemia-reperfusion injury”等為關鍵詞，組合查詢1985年1月-2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻2 158篇，其中有效文獻41篇。現(xiàn)就人參皂苷活性成分及其對腦缺血再灌注損傷的保護機制進行綜述，以期為后續(xù)人參皂苷的開發(fā)提供參考。

1 人參皂苷對腦缺血再灌注損傷的保護機制

1.1 抗炎作用

炎癥反應是導致缺血再灌注腦損傷的重要病理機制之一[7]。其中白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和細胞間黏附分子1（ICAM-1）等在此過程中發(fā)揮著重要作用。

劉俊偉等[8]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可使大鼠神經(jīng)缺損程度評分降低，腦組織IL-1β陽性細胞數(shù)減少，且血清中IL-1β含量降低，表明其可能通過下調(diào)IL-1β的表達從而緩解大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷。人參皂苷Rb3和Rg1也具有類似的作用機制，可明顯降低腦組織中促炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，從而起到改善腦缺血再灌注損傷的作用[9-10]。

人參總皂苷同樣表現(xiàn)出抗炎作用，如趙瑩等[11]發(fā)現(xiàn)西洋參葉中原人參三醇組皂苷可使大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)缺陷癥狀得到明顯改善，不僅顯著抑制腦組織中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表達水平，與此同時可減少核轉錄因子κB（NF-κB）p65的蛋白表達水平，表明其保護作用機制可能與抑制炎癥因子的產(chǎn)生有關。

近年來研究發(fā)現(xiàn)細胞因子高遷移率族蛋白B1（HMGB1）在腦缺血再灌注損傷中起到重要作用，其能被動地從壞死細胞中釋放或主動從被炎癥信號分子激活的免疫細胞內(nèi)釋放，從而誘發(fā)炎癥反應，過表達的HMGB1還可導致神經(jīng)元凋亡，從而加重腦損傷[12]。李芳等[13]研究發(fā)現(xiàn)人參總皂苷注射液在一定范圍內(nèi)可抑制HMGB1的表達，且呈劑量依賴效應，從而通過降低炎癥反應達到改善腦缺血再灌注損傷的作用。Liu A等[14]也發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1通過抑制HMGB1的表達可發(fā)揮對腦中動脈缺血（MCAO）模型大鼠的保護作用。

1.2 抗自由基作用

在腦缺血再灌注過程中，一氧化氮（NO）和氧自由基等的異常變化會對細胞造成損傷，其中超氧化物歧化酶（SOD）等內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)的活性降低，丙二醛（MDA）升高，從而損傷細胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等[3]。

王巧云等[15]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可明顯改善局灶性腦缺血再灌注模型大鼠神經(jīng)功能癥狀，增加海馬錐體細胞存活數(shù)，其機制可能與抑制NO合酶（NOS）表達而使NO含量降低有關。此外，人參皂苷Rg1還可升高線粒體呼吸酶、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，降低MDA含量，上調(diào)紅細胞核因子相關因子2（Nrf2）和血紅素氧合酶1（HO-1）蛋白表達，從而起到促進氧自由基清除和減少氧化應激損傷的作用[16-17]。呂風亞等[18]發(fā)現(xiàn)人參總皂苷對腦缺血再灌注損傷模型大鼠也具有保護作用，可降低模型大鼠腦組織中MDA含量，升高SOD含量，表明其作用機制可能與抑制自由基損傷有關。

人參花蕾中所含人參皂苷與人參根中皂苷的藥理效果類似，同樣可通過上調(diào)SOD基因的表達，增加腦組織細胞SOD活性，抑制由腦缺血再灌注損傷引起的脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和GSH的降低，減輕由腦缺血再灌注引起的腦組織細胞損傷[19]。

1.3 抑制神經(jīng)細胞凋亡

細胞凋亡在多種疾病進程中均可以發(fā)生，腦缺血再灌注損傷過程中多種因素均可能導致細胞凋亡的發(fā)生。缺血再灌注損傷發(fā)生后，機體會產(chǎn)生一系列的自我保護性反應，其中如何抑制神經(jīng)細胞的凋亡在其中起著重要作用;神經(jīng)細胞凋亡與多種基因的調(diào)控有關，包括一些與細胞增殖有關的原癌基因和抑癌基因。目前研究比較多的有B細胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）、Bcl-2相關X蛋白（Bax）、鈣激活蛋白酶I（Calpain I）、半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）和細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等[20]。

人參皂苷Rb1能減輕腦缺血再灌注損傷模型大鼠中缺血側腦組織的病理改變，減少神經(jīng)細胞凋亡數(shù)，上調(diào)神經(jīng)元凋亡抑制蛋白（NAIP）、Nogo-66受體（NgR）和Bcl-2表達和抑制Bax表達，從而發(fā)揮對受損腦組織的保護作用[21-23]。人參皂苷Rg1可使腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織內(nèi)海馬錐體細胞存活數(shù)增加，海馬CA1區(qū)磷酸化c-Jun氨基末端激酶表達降低，磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2表達升高，促進頂顳葉皮質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（TIMP1）表達，從而抑制神經(jīng)元凋亡[24-25]。此外，人參皂苷Rg3可明顯減少腦缺血再灌注損傷模型大鼠神經(jīng)細胞凋亡數(shù)目，顯著改善大鼠的行為障礙，其機制與抑制Calpain I和Caspase-3 mRNA的表達密切相關，且呈一定的劑量依賴性[26]。

任德啟等[27]發(fā)現(xiàn)人參總皂苷也能明顯抑制體外缺血再灌注損傷模型大鼠星形膠質(zhì)細胞的凋亡，顯著升高Bcl-2和Cyclin D1的蛋白表達，降低Bax的蛋白表達，表明其可能通過影響凋亡相關蛋白的表達而發(fā)揮作用。

1.4 改善能量代謝

腦組織代謝非?；钴S，所需能量消耗極大，但腦自身無能量儲備能力，故從血液循環(huán)中持續(xù)獲取葡萄糖對維持其正常生理功能尤為重要，且獲取過程需要在葡萄糖轉運體的介導下完成[28]。腦組織中的葡萄糖轉運體主要為葡萄糖轉運體1（GLUT1）和GLUT3，葡萄糖需先經(jīng)GLUT1轉運到腦細胞外間隙后才能經(jīng)GLUT3完成跨神經(jīng)細胞膜的轉運，而腦缺血再灌注損傷后該轉運途徑受到破壞，從而導致腦功能的缺失[28]。

李方成等[28]研究了人參皂苷Rb1對腦缺血再灌注損傷模型大鼠中缺血半影區(qū)GLUT3 mRNA、蛋白表達以及腦梗死體積的影響，以期從能量代謝角度探討人參皂苷Rb1的神經(jīng)保護機制。結果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1干預后腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦梗死體積明顯縮小，其機制可能與上調(diào)缺血半影區(qū)GLUT3蛋白表達以維持腦組織的能量供給有關。

Huang XP等[29]研究了人參皂苷Rg1和Rb1對C57BL/6腦缺血再灌注損傷模型小鼠中腦組織能量代謝的影響，結果發(fā)現(xiàn)二者均可顯著增加腦組織中腺苷三磷酸（ATP）、腺苷二磷酸（ADP）和腺苷-磷酸（AMP）的水平，同時可增強GLUT3 mRNA和蛋白的表達，且與黃芪甲苷配伍后此效應增強。

1.5 拮抗興奮性氨基酸受體

在發(fā)生缺血再灌注期間，腦組織內(nèi)谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）等興奮性氨基酸水平升高，導致的興奮毒性在神經(jīng)細胞損傷及引發(fā)的腦功能障礙中起重要而關鍵的作用，故降低興奮性氨基酸含量可能是改善缺血再灌注損傷的一個有效治療手段[3]。

相關研究發(fā)現(xiàn)，與腦缺血再灌注損傷模型組大鼠比較，人參皂苷Rg1可降低大鼠神經(jīng)行為學評分和腦梗死面積，作用機制可能與降低腦組織中Glu和Asp水平有關[30-31]。李愛紅等[32]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1、Rb3和Rg1對培養(yǎng)的小鼠皮層神經(jīng)細胞在糖氧剝離損傷中均具有保護作用，其機制可能也與拮抗興奮性氨基酸毒性有關。

1.6 調(diào)節(jié)自噬

自噬是細胞自我保護的一種重要機制，在缺血再灌注的應激條件下，自噬可以加強損傷蛋白的清除及能源物質(zhì)的回收，以使細胞適應不同的應激狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可通過自噬對脊髓損傷和心臟損傷發(fā)揮保護作用[33-34]，但目前細胞自噬在腦缺血再灌注損傷中的具體作用及機制研究尚不多見。

李丹丹[35]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可能通過調(diào)節(jié)大腦局灶性缺血再灌注模型大鼠中大腦頂葉自噬效應蛋白（Beclin-1）、微管相關蛋白輕鏈3（LC3）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等自噬相關蛋白的表達水平，從而對大鼠局灶性腦缺血再灌注神經(jīng)元起到保護作用。

Liu YY等[36]研究了擬人參皂苷F11對大腦局灶性缺血再灌注模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其可以顯著改善大鼠缺血再灌注損傷癥狀，原因可能與其可逆轉損傷后腦組織中微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ（LC3-Ⅱ）、死骨片1（SQSTM1和泛素等的異常聚集有關。

1.7 其他

人參皂苷Rb1能夠明顯減少MCAO模型小鼠的腦壞死面積的比例，原因可能與其可抑制模型小鼠的胸腺和脾臟的萎縮有關[37]。

Liu XY等[38]研究了人參皂苷Rd對大腦局灶性缺血再灌注模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K/Akt）和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）兩條信號通路使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達增加，從而起到促進神經(jīng)細胞生成的作用[39]。

2 結語

腦缺血再灌注損傷機制是一個復雜的病理生理過程，人參皂苷可通過抗炎、抗自由基、抑制神經(jīng)細胞凋亡、改善能量代謝、拮抗興奮性氨基酸和調(diào)節(jié)自噬等不同途徑發(fā)揮改善腦缺血再灌注損傷的作用，且各種因素之間相互影響。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷在體內(nèi)經(jīng)胃腸道代謝后去糖基化生成的代謝產(chǎn)物，即次苷及其苷元，相對于天然皂苷更容易吸收入血，且具有更好的藥理活性，提示人參皂苷在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物可能是其藥效物質(zhì)的基礎[40-41]。

總之，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人參皂苷類活性成分約有112種（包括其水解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物）[5]，但目前研究較多僅人參皂苷Rb1、Rb3、Rd、Rg1、Rg3和擬人參皂苷F11等。目前人參皂苷類對腦缺血再灌注損傷的研究仍處于初級階段，后續(xù)隨著對腦和心肌等組織缺血再灌注損傷的保護機制研究的不斷深入，人參皂苷及其代謝產(chǎn)物對腦缺血再灌注損傷的保護作用機制尚有待于通過多通道和多靶點進一步分析。

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（收稿日期：2019-03-05 修回日期：2019-05-24）

（編輯：唐曉蓮）