阿戈美拉汀治療抑郁癥的研究進(jìn)展

翟倩 豐雷 張國富 劉敏 王晶晶

中圖分類號 R277.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2435-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.26

摘 要 目的：為阿戈美拉汀的臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“阿戈美拉汀”“抑郁癥”“安全性”“有效性”“Agomelatine”“Depression”“Security”“Effectiveness”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Medline、Science Direct等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對阿戈美拉汀的藥理作用機(jī)制、臨床有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)242篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。阿戈美拉汀是首個(gè)靶向褪黑素的抗抑郁藥物，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的作用，對抑郁情緒及睡眠改善顯著，具有對體質(zhì)量及性功能影響小、耐受性好、撤藥反應(yīng)小等優(yōu)勢，其作用機(jī)制與激動(dòng)褪黑素MT1/MT2受體和拮抗五羥色胺2c（5-HT2c）、5-HT2b受體等有關(guān)。阿戈美拉汀對抑郁癥急性期、維持期患者及老年抑郁癥患者具有明顯療效;與五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物（艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀等）和其他類抗抑郁癥藥物（沃替西汀、米氮平、文拉法辛等）療效相當(dāng);其在治療過程中常見不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高等，因此，建議在臨床使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測其不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 阿戈美拉汀;抑郁癥;作用機(jī)制;有效性;不良反應(yīng)

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣減退、思維遲緩、認(rèn)知功能損害為主要特征的情感障礙性疾病，具有患病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高和自殺率高等特點(diǎn)，給患者及其家庭帶來較大的身心壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2014年重度抑郁癥在中國患病率為3.02%，在美國為4.45%，在阿富汗為22.5%[2]。近年來，隨著社會(huì)壓力增加，抑郁障礙的患病率逐年增加，成為危害人類健康的常見嚴(yán)重慢性疾病之一[3]。中國疾病預(yù)防控制中心估計(jì)，2020年我國抑郁癥患病率將增至7.3%[4]。抑郁癥是一種高負(fù)擔(dān)的疾病，需要長期的藥物治療和心理干預(yù)，治療難度大且周期長，疾病自身以及藥品不良反應(yīng)會(huì)對患者的認(rèn)知功能、性功能、社會(huì)功能造成嚴(yán)重的影響。

與高疾病負(fù)擔(dān)相對的是，中國大部分抑郁癥患者沒有接受專業(yè)、規(guī)范、充分的治療[5]。在急性期未經(jīng)過系統(tǒng)評估與充分治療的患者中，高達(dá)78%～96%會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，使病情遷延，且慢性化、復(fù)雜化，難治性抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和自殺風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[6]。在抑郁癥的治療方面，美國精神科協(xié)會(huì)的實(shí)踐指南首推選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、米氮平、安非他酮等抗抑郁藥物，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，約有30%～40%的患者對上述藥物無效，能夠獲得緩解的患者不足60%[6]。此外，抗抑郁藥常有一些令人難以忍受的副反應(yīng)，如失眠、性功能障礙、體質(zhì)量增加、腹瀉、便秘、頭痛和惡心等，導(dǎo)致患者的用藥依從性差，致使疾病反復(fù)發(fā)作[7]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國6.40‰的成年抑郁癥患者在治療后1年內(nèi)有抑郁發(fā)作，其中83.60%存在睡眠紊亂[8]。嚴(yán)保平等[9]研究也表明，抑郁癥患者低睡眠質(zhì)量發(fā)生率約為70%。睡眠障礙不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還會(huì)造成患者記憶、認(rèn)知功能損害以及抗抑郁治療效果降低[10-11]。阿戈美拉汀作為首個(gè)靶向褪黑素的抗抑郁藥物，可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，有效改善睡眠;此外，具有對體質(zhì)量及性功能影響小、耐受性好、撤藥反應(yīng)小等優(yōu)勢[12]。因此，2011年美國FDA批準(zhǔn)阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥應(yīng)用于臨床，2015年中國抑郁障礙防治指南（第二版）中推薦阿戈美拉汀作為伴有睡眠障礙抑郁患者的一線治療藥物[12]。為了明確阿戈美拉汀的藥理作用機(jī)制、臨床有效性和不良反應(yīng)，筆者以“阿戈美拉汀”“抑郁癥”“安全性”“有效性”“Agomelatine”“Depression”“Security”“Effectiveness”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Medline、Science Direct等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)242篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。現(xiàn)就阿戈美拉汀的藥理作用機(jī)制、臨床有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，以期為阿戈美拉汀的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及常用藥物分類

1.1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

抑郁癥的成因復(fù)雜，其病因機(jī)制尚不十分清楚。目前其發(fā)病機(jī)制有：（1）神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的異常，如抑郁癥患者腦脊液中5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，γ-GABA）水平降低，受體敏感性降低[13];（2）海馬的神經(jīng)病理學(xué)改變[14-16];（3）下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常[17-19];（4）炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，如白細(xì)胞介素6（IL-6）、快速反應(yīng)蛋白（C-反應(yīng)蛋白、觸珠蛋白等）水平升高，導(dǎo)致腦脊液中5-HT水平下降[20-23];（5）腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurothrophic factor，BDNF）的改變[24-25]。

1.2 抑郁癥常用藥物分類

目前常用的治療藥物根據(jù)其作用機(jī)制分為：去甲腎上腺素再攝取抑制劑（丙咪嗪、氯米帕明、馬普替林），SSRI（帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明），5-HT去甲腎上腺素再攝取抑制劑（文拉法辛、度洛西?。ゼ啄I上腺素能與特異性的5-HT能抗抑郁藥（米氮平），5-HT2受體拮抗藥和5-HT再攝取抑制劑（曲唑酮），去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（安非他酮）[26]，褪黑素受體激動(dòng)藥（阿戈美拉?。?。

2 阿戈美拉汀治療抑郁癥的機(jī)制

2.1 對褪黑素MT1/MT2受體的激動(dòng)作用

阿戈美拉汀在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)激素褪黑素有關(guān)，其晝夜節(jié)律的再同步化效應(yīng)支持了其褪黑素源神經(jīng)的特性[12]。結(jié)合研究表明，該藥對人類褪黑素MT1/MT2受體有很高的親和力[抑制常數(shù)（Ki）分別為0.1、0.12 nmol/L]，并起到激動(dòng)藥的作用[27]。因此，阿戈美拉汀可以改善晝夜節(jié)律，具有很好地調(diào)節(jié)睡眠和改善抑郁情緒的作用。

2.2 對5-HT2c、5-HT2b受體的拮抗作用

阿戈美拉汀不與大多數(shù)血清素受體結(jié)合，但對5-HT2家族的一些受體具有親和力。其與5-HT2c受體（Ki=631 nmol/L）以及5-HT2b受體（Ki=660 nmol/L）具有親和力，是這兩個(gè)受體的拮抗藥[27]。阿戈美拉汀與5-HT2c受體的相互作用可能不僅僅是單純的拮抗作用，因?yàn)樵撌荏w受rRNA編碼的影響，可以產(chǎn)生具有各種性質(zhì)（如親和力、偶聯(lián)和基本活性）的受體相似物[28]。5- HT2c受體的阻斷會(huì)導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的細(xì)胞外濃度隨藥物劑量增加而增加，從而發(fā)揮抗抑郁作用，而紋狀體中的多巴胺濃度卻不受阿戈美拉汀的影響[27，29]。阿戈美拉汀對腎上腺皮質(zhì)激素、多巴胺、GABA、組胺、苯二氮 和Sigma受體以及離子通道等大多數(shù)受體幾乎沒有親和力（Ki>10 μmol/L）[27]，與單胺氧化酶和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)分子的相互作用最小[30]，與5-HT2a受體的親和力很弱，因此較少引起胃腸道反應(yīng)、頭痛、性功能障礙、體質(zhì)量增加和5-HT綜合征等不良反應(yīng)，增加了患者的耐受性[27]。

2.3 其他作用

阿戈美拉汀能夠促進(jìn)成年人海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)育、增強(qiáng)BDNF的表達(dá)以及觸發(fā)多個(gè)細(xì)胞信號（蛋白激酶B、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和糖原合成酶激酶3-β）的能力，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號直接控制神經(jīng)元，影響神經(jīng)元的可塑性和細(xì)胞恢復(fù)功能，改變海馬區(qū)域和皮質(zhì)的功能水平，恢復(fù)受損神經(jīng)元通路，使抑郁情緒得以改善[31]。

Tardito D等[32]認(rèn)為，阿戈美拉汀的分子細(xì)胞效應(yīng)及其抗抑郁作用可能是MT1/MT2受體的激動(dòng)作用和5-HT2c受體的拮抗作用之間協(xié)同作用的結(jié)果，如對神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞存活、BDNF的釋放、細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白和阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的杏仁核腦區(qū)谷氨酸鹽釋放的影響即是這種協(xié)同作用引起的。

3 阿戈美拉汀治療抑郁癥的臨床研究

3.1 阿戈美拉汀治療抑郁癥的療效研究

2015年中國抑郁障礙防治指南（第二版）中推薦阿戈美拉汀、SSRI、SNRI、安非他酮作為臨床治療抑郁癥的一線藥物[12]。大量開放性和隨機(jī)對照試驗(yàn)都顯示阿戈美拉汀治療抑郁癥的療效確切。

3.1.1 阿戈美拉汀治療抑郁癥急性期的療效 阿戈美拉汀對抑郁癥的急性期治療的療效確切。Kennedy SH等[33]開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)證實(shí)了阿戈美拉汀的有效性，研究為期6周，納入549例年齡在18～65歲之間的重度抑郁障礙患者[符合《DSM-IV精神疾病診斷準(zhǔn)則手冊》，簡寫為DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，且使用簡明國際神經(jīng)精神障礙訪談（Mini international neuropsychiatric interview，簡寫為Mini）進(jìn)一步確認(rèn)]，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分≥22分?；颊唠S機(jī)分為4組：安慰劑組（n=141）、低治療劑量組（10 mg/d，n=133）、中治療劑量組（25 mg/d，n=138）、根據(jù)效果可調(diào)整治療劑量組（25～50 mg/d，n=137）。研究終點(diǎn)的結(jié)果顯示，各治療組各項(xiàng)評分均較基線明顯改善，且各治療組與安慰劑組之間HAMD的差異E（SE）分別為2.46（0.76）、 4.71（0.75）、4.92（0.76），P均<0.001，臨床總體印象量表（Clinical general impression scale，CGI）的差異E（SE）分別為0.25（0.14）、0.67（0.13）、0.65（0.13），P均<0.05，安慰劑組與各治療組間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了阿戈美拉汀對于抑郁癥急性期治療的有效性，并以治療劑量在25～50 mg/d效果更好。

3.1.2 阿戈美拉汀治療抑郁癥維持期的療效 阿戈美拉汀對于抑郁癥維持期的治療同樣具有很好的療效，而且能夠改善患者的認(rèn)知功能。Sidney H等[34]開展的一項(xiàng)長期隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究結(jié)果證實(shí)了阿戈美拉汀治療抑郁癥維持期的有效性。研究為期24周，納入411例年齡在18～65歲之間的重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，且使用Mini進(jìn)一步確認(rèn)），HAMD評分≥22分。該研究使用HAMD、CGI、席漢殘疾量表（Sihan disability scale，SDS）作為評定工具。在該研究中，將患者隨機(jī)分為4組：安慰劑組（n=85）、低治療劑量組（10 mg/d，n=100）、中治療劑量組（25 mg/d，n=111）、高治療劑量組（25～50 mg/d，n=115）。研究終點(diǎn)的結(jié)果顯示，各治療組與安慰劑組之間HAMD的差異E（SE）分別為4.51（1.06）、7.74（1.05）、7.72（1.05），P均<0.000 1，CGI的差異E（SE）分別為0.54（0.19）、1.18（0.17）、1.13（0.17），P均<0.001，證實(shí)了安慰劑組與各治療組間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿戈美拉汀在抑郁癥維持期治療上的有效性，并且以治療劑量在25～50 mg/d效果更好。此外在認(rèn)知功能改善方面，各治療組與安慰劑組之間SDS的差異E（SE）分別為2.23（1.17）、6.42（1.18）、7.25（1.14），P均<0.01，證實(shí)了阿戈美拉汀可以改善患者認(rèn)知功能，且治療劑量在25～50 mg/d時(shí)效果更好。

3.1.3 阿戈美拉汀治療老年抑郁癥的療效 阿戈美拉汀對于老年抑郁癥患者同樣有效。Heun R等[35]開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究證實(shí)了阿戈美拉汀對于老年抑郁癥患者的有效性。研究為期8周，納入222例年齡在65歲以上的中重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)）。患者隨機(jī)分為2組：阿戈美拉汀組（25～50 mg/d，n=151）、安慰劑組（n=71）。治療8周末，阿戈美拉汀組與安慰劑組間17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評估量表（HDRS17）的差異E（SE）為2.67（1.06），P<0.05，阿戈美拉汀組與安慰劑組間CGI的差異E（SE）為0.48（0.19），P<0.05，阿戈美拉汀組與安慰劑組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)阿戈美拉汀對于老年抑郁癥患者治療有效。

3.2 阿戈美拉汀與SSRI類抗抑郁藥物的有效性比較

阿戈美拉汀在抑郁癥的治療方面，不僅與經(jīng)典的SSRI類抗抑郁藥物療效相當(dāng)，而且在不良反應(yīng)方面具有優(yōu)勢。Udristoiu T等[36]開展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲病例對照研究，將阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭進(jìn)行療效的比較。該研究為期12周，納入287例年齡在18～65歲之間的重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，且使用Mini進(jìn)一步確認(rèn)），且16項(xiàng)-抑郁癥狀快速自評量表[Quick inventory of depressive symptomatology（16-item）self-report ，QIDS-SR16]≥2分、HAMD≥22分、CGI≥4分、SDS≥12分。該研究使用HAMD、CGI、SDS、QIDS-SR16作為評定工具。在該研究中，將患者隨機(jī)分為阿戈美拉汀組（25～50 mg/d，n=144）和艾司西酞普蘭組（10～20 mg/d，n=143）。治療結(jié)束后，阿戈美拉汀組和艾司西酞普蘭組QIDS-SR16 分別下降了（9.9±4.6）分、（10.2±4.5）分，HAMD分別下降了 （14.2±6.8 ）分、 （14.9±7.2）分，CGI分別從（4.5±0.6）分降至（2.4±1.1）分，（4.5±0.6）分降至（2.2±1.1）分。兩組患者各量表的分?jǐn)?shù)下降水平相當(dāng)。證實(shí)了阿戈美拉汀和艾司西酞普蘭在治療抑郁情緒和社會(huì)功能改善方面療效相當(dāng)。這與近期國內(nèi)的研究結(jié)果相一致[37]。

國內(nèi)的一項(xiàng)隨機(jī)病例對照研究，將阿戈美拉汀與帕羅西汀進(jìn)行了療效的比較[38]。該研究為期8周，納入60例年齡在19～60歲之間的中重度抑郁障礙患者[符合國際疾病分類（ICD）-10診斷標(biāo)準(zhǔn)]，且HAMD≥18分。該研究使用HAMD作為評定工具。在該研究中，將患者隨機(jī)分為阿戈美拉汀組（25～50 mg，n=30）和帕羅西汀組（40～60 mg，n=30）。治療結(jié)束后，阿戈美拉汀組和帕羅西汀組HAMD評分均較基線發(fā)生明顯變化，兩組基線值分別為（30.2±4.8）、（29.7±4.3）分，8周末分別為（5.6±1.2）、（8.8±1.9）分。阿戈美拉汀組和帕羅西汀組分?jǐn)?shù)下降水平相當(dāng)，證實(shí)了阿戈美拉汀與帕羅西汀改善抑郁癥狀效果相當(dāng)。這與近期國內(nèi)的其他研究結(jié)果相一致[39]。

此外，在近期有關(guān)阿戈美拉汀與氟西汀[40-41]、舍曲林[42]和氟伏沙明[43]的病例對照研究的結(jié)果中，均證實(shí)了阿戈美拉汀與這3種藥用于抑郁癥時(shí)療效相當(dāng)。

3.3 阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥物的有效性比較

3.3.1 阿戈美拉汀與沃替西汀治療抑郁癥的有效性比較 Papakostas GI等[44]開展了一項(xiàng)比較阿戈美拉汀與沃替西汀治療抑郁癥療效和安全性的隨機(jī)雙盲對照研究，為期12周，納入493例年齡在18～75歲之間的重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)），且蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery-asberg depression rating scale，MADRS）評分≥22分。在該研究中，將既往使用SSRI/SNRI治療的患者隨機(jī)分為阿戈美拉汀組（25～50 mg，n=241）和沃替西汀組（10～20 mg，n=252）。治療終末，兩組MADRS總分與基線比較均有所下降，治療終末MADRS總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.225 4），兩者療效相當(dāng)。

3.3.2 阿戈美拉汀與米氮平治療抑郁癥的有效性比較 國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了阿戈美拉汀與米氮平治療抑郁癥的療效[45]，該研究為期12周，納入108例年齡在21～52歲之間的抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)）。在該研究中使用HAMD作為療效評定工具?；颊唠S機(jī)分為阿戈美拉汀組（25～50 mg，n=54）和米氮平組（30～45 mg，n=54）。兩組HAMD總分基線值分別為（18.94±4.25）、（19.02±4.33）分，12周末分別為（7.42±1.56）、（7.38±1.53）分，表明兩者療效相當(dāng)。這與其他研究結(jié)果相一致[46]。

此外，還有研究證實(shí)阿戈美拉汀與文拉法辛[47]、度洛西汀[48]治療抑郁癥的療效相當(dāng)。

3.4 阿戈美拉汀治療抑郁癥安全性的研究

3.4.1 阿戈美拉汀常見的不良反應(yīng) 阿戈美拉汀在治療抑郁癥中最常見的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、嗜睡、腹瀉、惡心、鎮(zhèn)靜、疲勞和失眠，但發(fā)生程度都在輕度到中度之間。阿戈美拉汀的肝毒性不良反應(yīng)具有致命的結(jié)果，但嚴(yán)重的肝損害僅見于個(gè)例[49]。2012年10月，英國出現(xiàn)使用阿戈美拉汀導(dǎo)致肝衰竭的病例后，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局警告阿戈美拉汀存在劑量相關(guān)性肝毒性和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[49]。2013年，法國也加強(qiáng)了對阿戈美拉汀致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的管理，限制其禁用于年齡≥75歲的患者[50]。歐洲藥品管理局對醫(yī)務(wù)人員提出以下建議：使用阿戈美拉汀前應(yīng)對患者進(jìn)行肝功能檢查，若其轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限3倍則不應(yīng)使用[51]。

對重度抑郁障礙患者使用阿戈美拉汀進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，除了有1.1%的患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和（或）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（正常值上限3倍）外，其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)沒有顯示明顯的變化。這種不良影響更多發(fā)生在每天服用50 mg的患者中，但在每日服用25 mg或服用安慰劑的人群中也觀察到了這種情況;停藥后，肝功能可恢復(fù)[52]。

在Sidney H等[34]開展的一項(xiàng)長期隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究中，阿戈美拉汀組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于安慰劑組，其中頭痛、惡心是最常見的不良反應(yīng)，但多為輕中度的，研究中僅5例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上;該研究中并未發(fā)生用藥相關(guān)的體質(zhì)量增加、生命體征影響及心電圖異常。

3.4.2 阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥物安全性比較 由于阿戈美拉汀的作用機(jī)制與血清素水平的升高無關(guān)，其引致的不良事件特征與SSRI和SNRI不同，特別是在體質(zhì)量增加、頭痛、性功能障礙、精神運(yùn)動(dòng)性激越和血清素綜合征等方面[27，34，52]。國內(nèi)幾項(xiàng)使用副反應(yīng)量表（Treatment emergent symptom scale ，TESS）作為評定工具的阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥物安全性比較的研究證實(shí)，阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭[36-37]、度洛西汀[48]、帕羅西汀[38]、米氮平[45]相比安全性較好，僅個(gè)別患者使用阿戈美拉汀出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上。此外，阿戈美拉汀在胃腸道、性功能、體質(zhì)量增加和5-HT綜合征等方面影響較少，具有明顯優(yōu)勢。

4 結(jié)語

2014年，阿戈美拉丁在我國批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，是一種同時(shí)作用于褪黑素源性和血清素源性神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，不影響血清素的釋放，又能導(dǎo)致繼發(fā)性的去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，能有效地改善急性抑郁癥狀，并具有長期的抗抑郁療效。阿戈美拉汀對于無法忍受單胺類抗抑郁劑引起的性功能下降、體質(zhì)量增加、嗜睡、胃腸道不適的患者具有治療優(yōu)勢;但其存在易使轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，因此，建議在臨床使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] OLESEN J，GUSTAVSSON A，SVENSSON M，et al. The economic cost of brain disorders in Europe[J]. Eur J Neurol，2012. DOI：10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x.

[ 2 ] SMITH K. Mental health：a world of depression[J]. Nature，2014.DOI：10.1038/515180a.

[ 3 ] 周焱.氟西汀和氟伏沙明治療首發(fā)抑郁癥患者的療效及對其社會(huì)功能影響的比較研究[J]. 中國民康醫(yī)學(xué)，2016. DOI：10.3969/j.issn.1672-0369.2016.20.004.

[ 4 ] LIU S，LI C，WANG X，et al.Caregiver burden and prevalence of depression，anxiety and sleep disturbances in Alzheimer’s disease caregivers in China[J]. J Clin Nurs，2017，26（9/10）：1291-1300.

[ 5 ] GU J，LAU JT，LI M，et al. Socio-ecological factors associated with depression，suicidal ideation and suicidal attempt among female injection drug users who are sex workers in China[J]. Drug Alcohol Depend，2014，144（3）：102-110.

[ 6 ] BALDESSARINI RJ，LAU WK，SIM J，et al. Duration of initial antidepressant treatment and subsequent relapse of major depression[J]. J Clin Psychopharmacol，2015，35（1）：75-76.

[ 7 ] KENNEDY SH，EISFELD BS，MEYER JH，et al. Antidepressants in clinical practice：limitations of assessment methods and drug response[J]. Hum Psychopharmacol，2001，16（1）：105-114.

[ 8 ] 余燦清，呂筠，陳怡平，等.中國慢性病前瞻性研究：中國30～79歲成年人抑郁發(fā)作的地區(qū)及人群分布特征[J].中華流行病學(xué)雜志，2015，36（1）：52-56.

[ 9 ] 嚴(yán)保平，孫秀麗，桑文華，等.雙重抑郁癥與單一抑郁癥患者睡眠質(zhì)量及應(yīng)對方式的研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（1）：98-100.

[10] 吳曉平，戴兢，張?jiān)S來，等.原發(fā)性失眠患者工作記憶的相關(guān)研究[J]. 中華精神科雜志，2017，50（1）：27-30.

[11] 王彥芳，杜巧榮，李素萍，等.伴發(fā)睡眠障礙首發(fā)抑郁癥認(rèn)知功能損害及影響因素分析[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志，2015，41（2）：71-75.

[12] 李凌江，馬辛.中國抑郁障礙防治指南[M]. 2版.北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2015：45-92.

[13] FERRARI F，VILLA RF. The neurobiology of depression ：an integrated overview from biological theories to clinical evidence[J]. Mol Neurobiol，2017，54（7）：4847- 4865.

[14] ADAMSAMUEL SB，LEONARDO ED，HEN R. Hippocampal subfields and major depressive disorder[J]. Biol Psychiatry，2015，77（3）：210-211.

[15] SCHOENFELD TJ，MCCAUSLAND HC，MORRIS HD，et al. Stress and loss of adult nurogenesis differentially reduce hippocampal volume[J]. Bioll Psychiatry，2017，82（12）：914-923.

[16] HILL AS，SAHAY A，HEN R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to reduce anxiety and depressionlike behaviors[J]. ?Neuropsychopharmacology，2015，40（10）：2368-2378.

[17] MORAITIS AG，BLOCK T，NGUYEN D，et al. The role of glucocorticoid receptors in metabolic syndrome and psychiatric illness[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2017. DOI：10.1016/j.jsbmb.2016.03.023.

[18] 張國雙，楊坤.抗抑郁新靶點(diǎn)：糖皮質(zhì)激素受體[J].國際精神病學(xué)雜志，2015，42（1）：84-86.

[19] KINLEIN SA，WILSON CD，KARATSOREOS IN. Dysregulated hypothalamic-pituitary-adrenal axis function contributes to altered endocrine and neurobehavioral responses to acute stress[J]. Front Psychiatry，2015.DOI：10.3389/fpsyt.2015.00031.

[20] ZHUANG F，ZHOU X，GAO X，et al. Cytokines and glucocorticoid receptors are associated with the antidepressant-like effect of alarin[J]. Peptides，2016.DOI：10.1016/j.peptides.2016.01.002.

[21] FELGER JC，LOTRICH FE. Inflammatory cytokines in depression：neurobiological mechanisms and therapeutic implications[J]. Neuroscience，2013，246（5）：199-229.

[22] SU WJ，CAO ZY，JIANG CL. Inflammatory mechanism of depression and its new strategy for diagnosis and treatment[J]. ?Sheng Li Xue Bao，2017，69（5）：715-722.

[23] 汪崇澤，盛國紅.免疫炎癥途徑與抑郁癥的研究進(jìn)展[J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，28（5）：397-400.

[24] RANTAMAKI T，YALCIN I. Antidepressant drug action- from rapid changes on network function to network rewiring[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2016.DOI：10.1016/j.pnpbp.2015.06.001.

[25] SCHMITT K，HOLSBOER-TRACHSLER E，ECKERT A. BDNF in sleep ，insomnia ，and sleep deprivation[J]. Ann Med，2016，48（1/2）：42-51.

[26] 黃良峰，陳洋洋，趙炳功，等.抑郁癥的成因及其新藥治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2018，18（1）：180-185.

[27] MILLAN MJ，GOBERT A，LEJEUNE F，et al. The novel melatonin agonistagomelatine（S20098）is an antagonist at 5-hydroxytryptamine-2C receptors，blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways[J]. J Pharm Exp Ther，2003，306（3）：954-964.

[28] GUARDIOLA-LEMAITRE B，DEBODINAT C，DELAGRANGE P，et al. Agomelatine：mechanism of action and pharmacological profile inrelation to antidepressant properties[J]. Br J Pharmacol，2014，171（15）：3604-3619.

[29] STAHL SM. Mechanism of action of agomelatine：a novel antidepressant exploiting synergy between monoaminergic and melatonergicproperties[J]. CNS Spectr，2014，19（3）：207-212.

[30] DEBODINAT C，GUARDIOLA-LEMAITRE B，MOCA- ER E，et al. Agomelatine，the first melatonergic antidepressant：discovery，characterizationand development[J]. Nat Rev Drug Discov，2010，9（8）：628-642.

[31] POMPILI M，SERAFINI G，INNAMORATI M，et al.Agomelatine，a novel intriguing antidepressant option enhancing neuroplasticity：a critical review[J]. World J Biol Psychiatry，2013，14（6）：412-431.

[32] TARDITO D，MOLTENI R，POPOLIM，et al. Synergistic mechanisms involved in theantidepressant effects of agomelatine[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2012.DOI：10.1016/j.euroneuro.2012.06.016.

[33] KENNEDY SH，AVEDISOVA A，GIMéNEZ-MONTESI- NOS N，et al. A placebo-controlled study of three agomelatine dose regimens（10 mg，25 mg，25-50 mg）in patients with major depressive disorder[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2014，24（4）：553-563.

[34] SIDNEY H，KENNEDY SH，ALLA-AVEDISOVA，et al. Sustained efficacy of agomelatine 10 mg，25 mg，and 25-50 mg on depressive symptoms and functional outcomes in patient with major depressive disorder. a placebo-controlled study over 6 months[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2016，26（2）：378-389.

[35] HEUN R，AHOKAS A，BOYER P，et al. The efficacy of agomelatine in elderly patients with recurrent major depressive disorder：a placebo-controlled study[J]. J Clin Psychiatry，2013，74（6）：587-594.

[36] UDRISTOIU T，DEHELEAN P，NUSS P，et al. Early ? ? ?effect on general interest，and short-term antidepressant ? efficacy and safety of agomelatine（25-50 mg/day）and ? ? escitalopram（10-20 mg/day）in outpatients with major ? ?depressive disorder. a 12-week randomised double-blind comparative study[J]. J Affect Disord，2016，199（15）：6-12.

[37] 楊丹.阿戈美拉汀與草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的對照研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2018，12（19）：136-137.

[38] 夏傳紅.阿戈美拉汀與帕羅西汀治療首發(fā)抑郁癥對照研究[J].山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2017，39（1）：40-42.

[39] 姜海軍，蘇金哥.研究阿戈美拉汀與帕羅西汀治療首發(fā)抑郁癥的效果[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2018，31（5）：759-760.

[40] 趙芳全.阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥患者的療效及對認(rèn)知功能的影響[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2018，30（10）：50-51.

[41] 徐莉.阿戈美拉汀改善重度抑郁癥患者臨床癥狀的效果及不良反應(yīng)觀察[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（29）：171-172.

[42] 王曄.阿戈美拉汀與舍曲林治療抑郁癥的臨床療效對照研究[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（36）：122-123.

[43] 劉興蘭.阿戈美拉汀與氟伏沙明治療抑郁癥的臨床療效對照研究[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（23）：123-125.

[44] PAPAKOSTAS GI，NIELSEN RZ，DRAGHEIM M，et al. Efficacy and tolerability of vortioxetine versus agomelatine，categorized by previous treatment，in patients with major depressive disorder switched after an inadequate response[J]. J Psychiatr Res，2018.DOI：10.1016/j.jpsychir- es.2018.02.017.

[45] 陳曉剛，毛智群，周德祥，等.阿戈美拉汀治療抑郁癥及其對患者性功能的影響[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2018，5（90）：14-15，17.

[46] 陳圣麗，黃茲高，洪亮，等.阿戈美拉汀與米氮平治療抑郁癥伴睡眠障礙的療效比較[J].西南國防醫(yī)藥，2018，28（4）：375-377.

[47] 楊志，遲強(qiáng)，欒中山.阿戈美拉汀與文拉法辛治療抑郁癥的臨床對照研究[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2015，10（4）：356-357.

[48] 任智勇，王斌紅.阿戈美拉汀與度洛西汀治療首發(fā)抑郁癥患者的比較研究[J].中國藥物與臨床，2018，18（11）：1995- 1997.

[49] MEDICINES AND HEALTHCARE PRODUCTS REGULATORY AGENCY. Agomelatine（valdoxan/thymanax）：risk of dose-related hepatotoxicity and liver failure-updated warnings and monitoring guidance[EB/OL].（2012-10- 30）[2019-01-12].http：//www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON199558.

[50] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心.藥物警戒快訊：法國加強(qiáng)阿戈美拉汀的肝損害風(fēng)險(xiǎn)管理[EB/OL].（2013-12-23）[2019-01-12].http：//www.cdr.gov.cn/jjkx 258/ywjjkx/2013/201312/t201312247450.html.

[51] EUROPEAN MEDICINES AGENCY. EMA confirms positive benefit-risk for antidepressant valdoxan/thymanax（agomelatine）[EB/OL].（2014-09-26）[2019-01-12].http：//www.ema.europa.eu/docs/enGB/document library/Press release/2014/09/WC500173636.pdf.

[52] DE BERARDIS D，F(xiàn)ORNARO M，SERRONI N，et al.Agomelatine beyond borders：current evidences of its efficacy in disorders other than major depression[J]. Int J Mol Sci，2015，16（1）：1111-1130.

（收稿日期：2019-02-26 修回日期：2019-05-29）

（編輯：唐曉蓮）