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    黃芩-黃連配伍治療2型糖尿病的研究概述

    2019-09-10 07:22:44丁美林董宏利江國榮顏帥宗陽
    中國藥房 2019年17期
    關(guān)鍵詞:黃連黃芩胰島素

    丁美林 董宏利 江國榮 顏帥 宗陽

    中圖分類號 R285;R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2019)17-2440-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.27

    摘 要 目的:了解黃芩-黃連配伍治療2型糖尿?。═2DM)的研究概況,為深入研究其作用靶點及作用機(jī)制提供參考。方法:以“黃芩-黃連”“2型糖尿病”“Scutellariae radix and coptidis rhizoma”“Type 2 diabetes mellitus(T2DM)”等為關(guān)鍵詞,組合查詢2008年1月-2019年1月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn),對黃芩-黃連配伍治療T2DM的理論依據(jù)、作用機(jī)制及其中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)410篇,其中有效文獻(xiàn)55篇。黃芩可清肺熱,黃連可清胃熱,兩藥配伍可治脾虛胃熱型T2DM,且作用優(yōu)于二者單用。黃芩-黃連配伍治療T2DM的作用機(jī)制可能與改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島B細(xì)胞、調(diào)節(jié)糖代謝、調(diào)節(jié)脂代謝、改善腸道菌群等有關(guān)。含黃芩-黃連配伍的中藥復(fù)方(如葛根芩連湯、半夏瀉心湯、黃連解毒湯)在臨床治療T2DM中應(yīng)用廣泛,具有顯著的治療效果。然而,現(xiàn)階段對于黃芩-黃連配伍治療T2DM的研究大多停留在某些特異性指標(biāo)的改善上,尚未對其物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制進(jìn)行深入的挖掘;臨床研究僅限于療效的宏觀評價,且存在樣本量小、研究不深入、缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)等缺點。因此,今后的研究應(yīng)重點以黃芩-黃連配伍治療T2DM的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為切入點,深入其作用靶點及其作用機(jī)制,以期為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據(jù)。

    關(guān)鍵詞 黃芩-黃連配伍;2型糖尿病;作用機(jī)制;中藥復(fù)方;臨床應(yīng)用

    糖尿病,中醫(yī)學(xué)稱之為“消渴”,《黃帝內(nèi)經(jīng)》是最早記載“消渴”這一病名[1]。消渴病可分為脾癉期(即糖尿病前期)、消渴期(即糖尿病發(fā)病期)、消癉期(即糖尿病并發(fā)癥期)[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)專家咨詢委員會根據(jù)糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿?。═2DM)、妊娠糖尿?。℅DM)、特異型糖尿病(SDM)[3]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)統(tǒng)計[4],到2040年,全球?qū)?.42億人患有糖尿病,而中國糖尿病患者將達(dá)到1.51億,其中T2DM的發(fā)病率較高。糖尿病是一種因胰島素分泌不足和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征,長期慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織損傷、器官功能障礙,使患者生活質(zhì)量降低、壽命縮短、病死率增高[5]。目前T2DM的發(fā)病機(jī)制尚未明確,但可能與胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞損傷、脂代謝紊亂等密切相關(guān)[6-7]。隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變,糖尿病的發(fā)病率越來越高,T2DM尤為突出,有研究顯示糖尿病可以直接或間接地引發(fā)心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心力衰竭等不良疾病[8-11]。黃芩-黃連配伍治療消渴病已有上千年歷史,最早見于《傷寒論》中,相關(guān)研究證實,兩藥配伍可用于治療脾虛胃熱型T2DM[12],但藥效作用機(jī)制不太明確?;诖?,筆者以“黃芩-黃連”“2型糖尿病”“Scutellariae radix and coptidis rhizoma”“Type 2 diabetes mellitus(T2DM)”等為關(guān)鍵詞,組合查詢2008年1月-2019年1月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)410篇,其中有效文獻(xiàn)55篇?,F(xiàn)就黃芩-黃連配伍治療T2DM的理論依據(jù)、作用機(jī)制及其中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié),以期為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據(jù)。

    1 黃芩、黃連治療T2DM的理論依據(jù)

    1.1 黃芩、黃連治療T2DM的中醫(yī)理論

    黃芩為唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根,性寒、味苦,歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng),具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎的功效[13],黃芩苦寒主降,能使少陽邪熱內(nèi)消,清半里之邪[14]。黃連為毛茛科植物黃連(Coptis chinensis Franch.)、三角葉黃連或云連的干燥根莖,性寒、味苦,歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng),具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效[15]。兩藥都是苦寒之品,是臨床上常用的清熱藥,黃芩清肺熱,偏治上焦,黃連清胃熱,偏治中焦[16],中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為,糖尿病的核心病理機(jī)制是中滿內(nèi)熱,表現(xiàn)為脾虛胃熱,屬虛實夾雜證[17]。徐君[18]從《千金要方》等9部歷代公認(rèn)有代表性的經(jīng)典醫(yī)著中,歸納了200余味治療糖尿病的常見中藥,按用藥頻率高低排序,黃芩-黃連藥對是中醫(yī)治療糖尿病的最常用藥對。

    1.2 黃芩治療T2DM的活性成分及其作用

    黃芩主要的活性成分包括黃酮類、黃酮苷類、萜類及多糖類等[19]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芩活性成分具有解熱、抗炎、抗微生物、抗腫瘤、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用[20]。黃芩中黃芩素可通過下調(diào)血糖、尿素氮(BUN)、血清中血肌酐(Scr)、血脂及24 h尿蛋白、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平改善T2DM[21]。黃芩苷能改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗模型小鼠和高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島素抵抗伴有胰島素分泌不足模型小鼠的血糖升高和血脂紊亂,并能改善糖耐量和胰島素耐量異常[22]。周元等[23]采用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜(UPLC-Q-TOF/MS)的技術(shù)研究了黃芩用于T2DM模型大鼠后的糞便代謝組學(xué),發(fā)現(xiàn)黃芩給藥后對T2DM模型大鼠的鞘脂類代謝及脂肪酸代謝具有調(diào)節(jié)作用,同時對三羥基三甲基吲哚酮、白三烯E4、亮氨酰脯氨酸和雌二醇的含量具有調(diào)節(jié)作用,并且,黃芩對大鼠體質(zhì)量的減少和空腹血糖的增加具有一定的控制作用。

    1.3 黃連治療T2DM的活性成分及其作用

    黃連主要的活性成分包括生物堿、多糖、黃酮、木脂素等[24]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃連具有降血糖、抗菌、抗炎、抗腫瘤、調(diào)血脂、抗心律失常等作用[25]。黃連中小檗堿可活化肝臟和肌肉細(xì)胞內(nèi)胰島素受體基因的表達(dá),使胰島素的敏感性增加[26],還可提高糖尿病大鼠血清和腸道內(nèi)胰高糖素樣肽1(GLP1)水平、血清胰島素及胰島B細(xì)胞的數(shù)量[27],從而間接降低血糖濃度。黃連素可通過改善胰島素的功能、調(diào)節(jié)脂代謝、抑制線粒體的功能、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路、調(diào)節(jié)糖脂代謝靶器官轉(zhuǎn)錄因子和抑制還原酶的活性等途徑治療T2DM[28]。

    1.4 黃芩-黃連配伍較二者單用治療T2DM的優(yōu)勢

    現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芩-黃連配伍使用在治療T2DM方面明顯優(yōu)于二者單用。利用高效液相色譜技術(shù)對黃芩和黃連共煎物進(jìn)行檢測,并與黃芩、黃連單味藥水煎物進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)小檗堿和黃芩苷在共煎物中的含量比單味藥水煎物顯著提高[29]。崔祥等[30]建立T2DM模型大鼠,根據(jù)多指標(biāo)綜合指數(shù),對空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹胰島素和游離脂肪酸進(jìn)行歸一化處理,計算不同配伍比例的黃芩-黃連水提液對模型大鼠的總改善糖脂代謝值。結(jié)果表明,黃芩-黃連配伍比例在3 ∶ 2~1 ∶ 3具有顯著的協(xié)同作用,且配伍比例為1 ∶ 1時的協(xié)同效應(yīng)較強(qiáng)。Cui X等[31]通過AMPK/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路改善T2DM模型大鼠葡萄糖和脂代謝實驗發(fā)現(xiàn),黃芩-黃連水提液組較黃芩、黃連單味藥組效果改善顯著。

    2 黃芩-黃連配伍治療T2DM的作用機(jī)制

    2.1 改善胰島素抵抗

    胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降,機(jī)體代償性分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥,以維持血糖的穩(wěn)定,胰島素抵抗易導(dǎo)致代謝綜合征和T2DM[32]。血液中亮氨酸與胰島素抵抗的發(fā)生和改善具有密切關(guān)系,脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)亮氨酸代謝作用,過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)直接調(diào)控脂聯(lián)素,研究發(fā)現(xiàn)PPARγ是葛根芩連湯(含黃芩、黃連、葛根等)治療T2DM的靶點,可顯著改善胰島素抵抗作用[33]。崔維[34]研究發(fā)現(xiàn),用半夏瀉心湯(含黃芩、黃連、半夏等)治療T2DM模型大鼠,并與二甲雙胍組進(jìn)行比較,測定胰島素抵抗指數(shù)(Insulinresistance index,IRI),結(jié)果顯示IRI相似(P>0.05),說明半夏瀉心湯能改善胰島素抵抗。劉彤彤等[35]通過超高分辨的線性離子阱-靜電場軌道阱質(zhì)譜(nano-LC-LTQ/Orbitrap-MS)鑒定了T2DM模型組與黃芩-黃連配伍給藥組小鼠骨骼肌差異表達(dá)的蛋白,結(jié)果得到一些參與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等通路的差異表達(dá)蛋白,為黃芩-黃連配伍防治胰島素抵抗的分子機(jī)制提供了新靶點。

    2.2 保護(hù)胰島B細(xì)胞

    胰島B細(xì)胞存在于葡萄糖代謝中,由于胰島素基因突變,B細(xì)胞合成變異胰島素,不能被蛋白酶水解,影響胰島素組織的敏感性及損傷胰島B細(xì)胞,導(dǎo)致形成T2DM[36]。加味半夏瀉心湯(含黃芩、黃連、玄參等)灌胃給予T2DM模型大鼠后發(fā)現(xiàn),可顯著升高胰島B細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-B)(P<0.05),說明其對胰島B細(xì)胞功能有顯著的保護(hù)作用[37]。王修彬等[38]對T2DM模型大鼠灌胃給予黃連解毒湯(含黃芩、黃連、黃柏等),并測定血清中胰島素含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),T2DM模型大鼠血清中胰島素含量升高,提示黃連解毒湯可能具有修復(fù)損傷胰島B細(xì)胞及促進(jìn)胰島素分泌的作用。

    2.3 調(diào)節(jié)糖代謝

    高血糖是糖尿病的一個典型特點,促進(jìn)細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運及促進(jìn)糖原合成是降血糖的一個重要途徑[39]。彭智平等[40]研究發(fā)現(xiàn),干姜黃芩黃連人參加味湯在T2DM模型大鼠具有較好的降血糖作用。何百川等[41]對T2DM模型大鼠灌胃給予化濁解毒方(含黃芩、黃連、大黃等),結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠空腹血糖、放射免疫法測定空腹胰島素、游離脂肪酸等相關(guān)生化指標(biāo)顯著降低(P<0.05),提示化濁解毒方可通過肝臟內(nèi)膽汁酸、磷酸、視晶酸等代謝途徑顯著改善T2DM模型大鼠的糖代謝。邱艷等[42]對T2DM模型大鼠灌胃給予健脾清化方(含黃芪、黃芩、黃連等),結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠肝臟磷酸化叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子(p-FOXO1)/FOXO1表達(dá)顯著升高(P<0.01),葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PEPCK)蛋白及mRNA表達(dá)降低(P<0.05),提示健脾清化方可通過影響T2DM模型大鼠肝臟糖異生相關(guān)酶的表達(dá),減少其肝臟糖異生,從而降低血糖。

    2.4 調(diào)節(jié)脂代謝

    脂代謝紊亂是高血糖、肥胖、高血壓等糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素,因此調(diào)節(jié)脂代謝有利于T2DM的治療[43]。張毅[44]對T2DM模型小鼠灌胃給予降糖消渴顆粒(含地黃、黃芩、黃連等),結(jié)果發(fā)現(xiàn),小鼠血清脂質(zhì)含量三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)具有明顯的改善作用(P<0.01),小鼠肝臟AMPKα的mRNA表達(dá)顯著上調(diào)(P<0.05),固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)、脂肪酸合成酶(FAS)及胰島素誘導(dǎo)基因蛋白(Insig1)的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)(P<0.05),提示降糖消渴顆粒可通過影響T2DM模型小鼠血清脂質(zhì)含量及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)量,減少糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下脂質(zhì)在肝的異位沉積,從而起到調(diào)節(jié)脂代謝、改善脂代謝紊亂的作用。有研究[45]采用葛根芩連湯(含葛根、黃芩、黃連等)給予T2DM模型大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯可促進(jìn)大鼠血清中葡萄糖消耗、增加脂聯(lián)素蛋白濃度、上調(diào)脂聯(lián)素mRNA表達(dá),提示葛根芩連湯的作用機(jī)制可能與增加脂聯(lián)素蛋白濃度及上調(diào)脂聯(lián)素mRNA表達(dá)有關(guān)。

    2.5 改善腸道菌群

    腸道菌群在機(jī)體的新陳代謝中發(fā)揮著重要的生理功能,并與腸道內(nèi)環(huán)境保存著動態(tài)平衡,一旦這種平衡被打破,則會導(dǎo)致相應(yīng)的疾病發(fā)生[46]。徐君[18]對T2DM模型大鼠灌胃給予黃芩-黃連水提液,結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠的腸道菌群將黃芩-黃連的活性成分代謝成易吸收的成分,顯著促進(jìn)有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)的生長,抑制有害菌(腸桿菌、腸球菌)的生長,減少血液中炎癥因子表達(dá)量,延緩T2DM的發(fā)生。章常華等[47]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯改善T2DM胰島素抵抗作用,可能與調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。因此推測,調(diào)節(jié)腸道菌群、補充益生菌可以調(diào)節(jié)血糖、糖代謝,提高胰島素的敏感性,防治T2DM。

    3 黃芩-黃連配伍的中藥復(fù)方及臨床應(yīng)用

    3.1 黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復(fù)方

    常見的含黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復(fù)方有葛根芩連湯、黃連解毒湯、半夏瀉心湯等,含黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復(fù)方組成及作用機(jī)制見表1。

    由表1可見,黃芩-黃連配伍存在于許多治療T2DM的中藥復(fù)方中,同時配伍葛根、干姜、蒼術(shù)、地黃等藥材;但各中藥復(fù)方治療T2DM的作用機(jī)制并不相同。

    3.2 黃芩-黃連配伍中藥復(fù)方治療T2DM的臨床應(yīng)用

    在臨床治療T2DM的藥物中,大部分患者口服降糖藥聯(lián)合使用胰島素的療效顯著[48]。陳欣燕等[49]用干姜黃芩黃連人參湯治療70例T2DM患者,痊愈7例,顯效11例,有效32例,無效20例,總有效率(痊愈+顯效+有效)為71%。李華[50]運用葛根芩連湯治療48例T2DM患者,顯效為30例,有效14例,無效4例,總有效率(顯效+有效)為91.7%。林菁[51]運用黃連解毒湯治療73例肥胖T2DM患者,顯效41例,有效29例,無效3例,總有效率(顯效+有效)為95.89%。鄒耀武[52]運用半夏瀉心湯治療60例脾虛胃熱型消渴病患者,顯效17例,有效38例,無效5例,總有效率(顯效+有效)為91.67%。說明黃芩-黃連配伍中藥復(fù)方治療T2DM具有明顯療效;由于相關(guān)中藥復(fù)方治療T2DM的臨床研究尚存在樣本量小、缺乏機(jī)制研究及安全性評價等缺點,仍有待于多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步驗證。

    4 結(jié)語

    隨著社會的不斷發(fā)展和人們的生活水平的提高,T2DM已成為各國醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要問題。IDF統(tǒng)計,中國糖尿患者位居世界首位,有95%屬于T2DM,并逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢[53-54]。目前,臨床治療T2DM的方法雖多,但療效參差不齊,存在一定的局限性,西藥治療效果雖然明顯,但通常易反彈且藥效不持久,并且易產(chǎn)生不良反應(yīng)[55]。中醫(yī)藥治療T2DM在幾千年的理論和臨床實踐中積累了豐富的經(jīng)驗,具有標(biāo)本兼治的作用,在治療T2DM及慢性并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用?,F(xiàn)代臨床及實驗研究均證實,含黃芩-黃連配伍中藥復(fù)方治療T2DM具有明顯療效,建議今后的研究重點可以黃芩-黃連配伍治療T2DM的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為切入點,深入其作用靶點及其作用機(jī)制,為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據(jù)。

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    (收稿日期:2019-02-17 修回日期:2019-05-14)

    (編輯:唐曉蓮)

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