1 289例注射用頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍不良反應(yīng)分析

李永輝 王芳 郭瑞鋒 張軼華

中圖分類號 R453.2;R969.3;R969.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2399-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.19

摘 要 目的：分析注射用頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況，探究發(fā)生的規(guī)律和特點，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。方法：對2007年1月1日-2016年12月31日上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍ADR進行統(tǒng)計分析，包括報告類型、給藥途徑、報告單位類別、患者性別與年齡、ADR發(fā)生時間和月份、累及系統(tǒng)-器官、轉(zhuǎn)歸等，并分析可能的原因。結(jié)果：共計檢索2 111例，最終納入1 289例（2 177例次），其中嚴重報告166例（占12.88%）;給藥途徑以靜脈滴注為主（1 275例，占98.91%）;報告主要來自基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)（838例，占65.01%）;患者中男性（679例，占52.68%）略多于女性（610例，占47.32%），患者年齡為18 d～111歲，其中4歲及以下兒童發(fā)生ADR較多（“例數(shù)/年齡跨度”值為141/5=28.20，高于其他年齡段）;ADR發(fā)生在給藥后1 min內(nèi)～14 d，多數(shù)在給藥后30 min以內(nèi)發(fā)生（853例，占66.18%）;夏季（6～8月）發(fā)生ADR較多（424例，占32.89%）;ADR主要累及皮膚及其附件（1 059例次，占總例次的48.64%）、胃腸系統(tǒng)（343例次，占總例次的15.76%）和全身（291例次，占總例次的13.37%）;1 289例ADR患者中，好轉(zhuǎn)和痊愈共1 255例（占97.36%）、死亡28例（占2.17%）、未好轉(zhuǎn)4例（占0.31%）、出現(xiàn)后遺癥2例（占0.16%）。頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍，存在理化性質(zhì)改變的風險，進而降低藥效和引起更多ADR。同瓶加入地塞米松不足以完全預(yù)防頭孢曲松鈉的過敏反應(yīng)。結(jié)論：臨床應(yīng)避免將頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍給藥，臨床藥師和醫(yī)師應(yīng)提高基層醫(yī)療機構(gòu)臨床藥學(xué)服務(wù)能力，加強對患者的監(jiān)護和宣傳，防止藥品ADR的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 注射用頭孢曲松鈉;地塞米松;配伍;藥品不良反應(yīng);安全性

Analysis of 1 289 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Cefatriaxone Sodium for Injection Compatible with Dexamethasone in the Same Bottle

LI Yonghui1，WANG Fang1，GUO Ruifeng1，ZHANG Yihua2（1.Hebei Provincial Center for Drug Monitoring and Evaluation， Shijiazhuang 050090， China;2.Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the occurrence of the adverse reactions （ADRs） caused by the compatibility of Ceftriaxone sodium for injection and dexamethasone in the same bottle， and to explore the regularity and characteristics of ADRs， so as to provide reference for clinical rational use of drugs. METHODS： The ADRs caused by the compatibility of ceftriaxone sodium and dexamethasone in the same bottle， reported to the National Adverse Drug Reaction Monitoring System from January 1， 2007 to December 31， 2016 were analyzed statistically， including the type of report， route of administration， type of reporting unit， gender and age of patients， occurrence time and month of occurrence of ADR， involved systems/organs and outcome， etc. the potential reasons were analyzed. RESULTS： A total of 2 111 cases were searched， and 1 289 cases （2 177 case times） were collected， of which 166 cases （12.88%） were severe ADR; route of administration was mainly intravenous drip （1 275 cases， 98.91%）; ADR reports mainly came from primary medical institutions （838 cases， 65.01%）; the male （679 cases， 52.68%） were slightly more than the female （610 cases， 47.32%）; the age of patients ranged 18 days-111 years old. The children under 4 years of age had more ADR （“number/age span” value was 141/5=28.20 and higher than other age groups）; ADR occurred within 1 min to 14 d after medication， most of which occurred within 30 min （853 cases， 66.18%）; in summer （6-8 months）， ADR occurred more frequently （424 cases， 32.89%）; systems/organs involved in ADR were mainly skin and its appendants （1 059 case times， 48.64% of total case times）， followed by gastrointestinal system （343 case times， 15.76% of total case times）， systemic injury （291 case times， 13.37% of total case times）. Among 1 289 ADR patients， 1 255 cases （97.36%） were cured or recovered， 28 cases （2.17%） were died， 4 cases （0.31%） did not improve， and 2 cases （0.16%） had sequelae. The compatibility of ceftriaxone sodium and dexamethasone in bottles had the risk of physical and chemical changes， which can reduce the efficacy and cause more ADR. Dexamethasone in the same bottle was not enough to completely prevent the allergic reaction of ceftriaxone sodium. CONCLUSIONS： In clinic， ceftriaxone sodium and dexamethasone should be avoided to be administered in the same bottle; clinical pharmacists and physicians can improve the ability of clinical pharmaceutical care in primary medical institutions， strengthen monitoring and publicity for patients， and prevent the occurrence of adverse drug reactions.

KEYWORDS Cefatriaxone sodium for injection; Dexamethasone; Compatibility; Adverse drug reactions; Safety

頭孢曲松鈉（Cefatriaxone sodium）屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、半衰期長等顯著優(yōu)點[1]，在臨床中廣泛應(yīng)用。地塞米松（Dexamethasone）屬高效、低毒的糖皮質(zhì)激素，其在與多種藥物（如左氧氟沙星、葡萄糖酸鈣等）混合輸液時可產(chǎn)生渾濁、沉淀等化學(xué)物理反應(yīng)，因此其在實際臨床應(yīng)用中存在一定的配伍禁忌[2]。雖然頭孢曲松鈉藥品說明書載明“本品的配伍禁忌藥物甚多，所以應(yīng)單獨給藥”，且已有文獻報道頭孢曲松鈉與地塞米松存在配伍禁忌[3-4]，但由于臨床實踐中頭孢曲松鈉與地塞米松混合配伍時，并未觀察到明顯的沉淀或溶液顏色改變的現(xiàn)象，因此頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍使用的現(xiàn)象在臨床上特別是基層醫(yī)療機構(gòu)仍普遍存在。2007-2016年，國家藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測系統(tǒng)中監(jiān)測到頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍ADR達上千例，兩者配伍使用的安全性和合理性亟待研究。本文對兩者配伍后發(fā)生的ADR病例進行統(tǒng)計分析，重點探討注射用頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍后發(fā)生的ADR的特點及兩者同瓶配伍的合理性，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2007年1月1日-2016年12月31日接收并確認的頭孢曲松鈉和地塞米松合并使用發(fā)生ADR的病例報告。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）患者使用的藥品中同時包含頭孢曲松鈉和地塞米松的ADR病例報告，其中頭孢曲松鈉為懷疑藥品，地塞米松為懷疑藥品或者并用藥品;（2）按照世界衛(wèi)生組織的病例關(guān)聯(lián)性評價標準對患者使用注射用頭孢曲松鈉和地塞米松與 ADR 間的關(guān)聯(lián)性進行評價，選取關(guān)聯(lián)性為“肯定”“很可能”或“可能”的病例報告;（3）報告單位類別為醫(yī)療機構(gòu);（4）在ADR過程描述中，明確表明頭孢曲松鈉和地塞米松同瓶使用的病例報告。

排除標準：（1）重復(fù)報告;（2）患者使用注射用頭孢曲松鈉、地塞米松與ADR的關(guān)聯(lián)性評價為“可能無關(guān)”“待評價”或“無法評價”的病例報告;（3）報告單位類別為藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)或個人;（4）在ADR過程描述中，頭孢曲松鈉和地塞米松序貫使用、是否同瓶使用不明確的病例報告;（5）地塞米松用藥目的為救治ADR，非原患疾病的病例報告;（6）ADR過程描述過于簡單的病例報告。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

對納入分析的ADR病例報告提取ADR相關(guān)信息，采用回顧性研究方法對報告類型、用藥情況、患者一般信息（性別與年齡）、既往史、ADR情況（發(fā)生時間、發(fā)生的月份、累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸）等信息使用Excel進行數(shù)據(jù)錄入和處理。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與報告類型

檢索得到相關(guān)病例報告2 111例，根據(jù)納入和排除標準，最終納入1 289例（2 177例次）報告。1 289例報告中，嚴重類型報告有166例，占總數(shù)的比例為12.88%。ADR病例報告篩選和納入流程圖見圖1。

2.2 用藥情況

患者出現(xiàn)ADR的懷疑藥品均包括注射用頭孢曲松鈉。懷疑藥品或者合并用藥中包括地塞米松，其中有地塞米松磷酸鈉注射液（1 105例，占85.73%）、醋酸地塞米松注射液（115例，占8.92%）、注射用地塞米松磷酸鈉（68例，占5.28%）、地塞米松棕櫚酸酯注射液（1例，占0.08%）。

頭孢曲松鈉和地塞米松同瓶配伍的給藥途徑有：混合后靜脈滴注（1 275例，占98.91%）、混合后靜脈推注（6例，占0.47%）、混合后肌內(nèi)注射（5例、占0.39%）、地塞米松入壺后靜脈滴注（2例，占0.16%）、混合后霧化吸入（1例，占0.08%）。

2.3 報告單位類別情況

按照報告單位所屬的醫(yī)療機構(gòu)級別統(tǒng)計，來自三級醫(yī)院8例，占0.62%;來自二級醫(yī)院443例，占34.37%;來自基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)（包括社區(qū)衛(wèi)生院、衛(wèi)生服務(wù)站、衛(wèi)生服務(wù)中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、診所等）838例，占65.01%。

2.4 患者性別與年齡分布

1 289例患者中，男性679例（52.68%），女性610例（47.32%）?？傮w來看，男性發(fā)生例數(shù)多于女性，隨年齡增長，男性-女性比逐漸降低。年齡最小者為18 d，最大者為111歲，從例數(shù)/年齡跨度來看，發(fā)生例數(shù)最多的是嬰兒（<1歲），其次為幼兒（1～4歲）。ADR患者性別與年齡分布見表1。

2.5 既往史

有819例記載了過敏史，其中810例無過敏史，9例有過敏史，分別為青霉素5例、氧氟沙星1例、具體藥物未注明3例。

2.6 給藥后ADR發(fā)生時間

1 289例ADR中，ADR發(fā)生時間最短為首次用藥后1 min內(nèi)，最遲為連續(xù)用藥14 d。其中ADR在1 min之內(nèi)出現(xiàn)的有44例。給藥后ADR發(fā)生時間見表2。

2.7 ADR發(fā)生月份

對月發(fā)生例數(shù)進行統(tǒng)計分析，并繪制趨勢圖。ADR發(fā)生月份統(tǒng)計見圖2。

從圖2來看，ADR發(fā)生例數(shù)最高的月份為8月。按照季節(jié)來看，ADR發(fā)生例數(shù)夏季（6～8月，424例，占32.89%）>春季（3～5月，349例，占27.08%）>秋季（9～11月，330例，占25.60%）>冬季（12～2月，186例，占14.43%）。

2.8 ADR累及系統(tǒng)-器官

按照世界衛(wèi)生組織術(shù)語集（WHO-ART）對1 289例（2 177例次）ADR累及系統(tǒng)-器官進行分類，結(jié)果見表3。

2.9 ADR轉(zhuǎn)歸

好轉(zhuǎn)和痊愈1 255例（97.36%），死亡28例（2.17%），未好轉(zhuǎn)4例（0.31%），患者出現(xiàn)后遺癥2例（0.16%，其中1例患者出現(xiàn)腦死亡，另外1例患者出現(xiàn)腎功能、心功能衰竭，肝受損）。

3 討論

3.1 頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍ADR的臨床特點

從患者性別來看，發(fā)生ADR的例數(shù)男性略多于女性，嬰幼兒的男性-女性比較高。彭秋燕等[5]報道頭孢曲松鈉所致ADR的兒童患者男性多于女性（男性-女性比為2.17），性別趨勢結(jié)果與本文一致，男性-女性比較高可能與男性對藥物的敏感性高或女性對藥物的耐受性強有關(guān)。

從患者年齡來看，4歲以下兒童發(fā)生ADR例數(shù)較多。原因可能是幼兒身體尚未完全發(fā)育，免疫能力相對較弱，更易發(fā)生過敏反應(yīng)。同時也與幼兒生理狀況、藥物代謝與成人不同有關(guān)，也可能與幼兒用藥人數(shù)較多有關(guān)。經(jīng)調(diào)查了解，頭孢曲松鈉具有禁忌證少、配藥給藥操作簡單、給藥次數(shù)少、ADR相對較少等優(yōu)勢，是多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)兒童相關(guān)抗感染治療的首選頭孢類品種。河北省藥品監(jiān)測評價中心曾就本研究召開專家咨詢會，與會專家表示，幼兒感染發(fā)熱時，家長易焦慮，地塞米松輔助退熱效果明顯，家長較認可，故頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍給藥現(xiàn)象較普遍。

從ADR發(fā)生時間來看，在給藥后30 min以內(nèi)發(fā)生ADR的占66.18%，故臨床應(yīng)在ADR高發(fā)的時間段加強對患者的監(jiān)護。

從ADR發(fā)生月份來看，夏季（6～8月）的發(fā)生例數(shù)明顯高于其他季節(jié)，這可能與夏季室溫較高，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍溶液不穩(wěn)定有關(guān)。

從累及系統(tǒng)-器官來看，皮膚及其附件損害排名第一位，且近半數(shù)（48.64%）。這與頭孢曲松鈉導(dǎo)致過敏反應(yīng)有關(guān)，也有可能與頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍的溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，有降解產(chǎn)物或聚合物生成致有關(guān)物質(zhì)增多進而引起ADR有關(guān)。

3.2 頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍的合理性分析

3.2.1 理化性質(zhì)及輔料 在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面，地塞米松含兩個烯鍵，具有一定的還原性，頭孢曲松鈉含有羧基，具有一定的氧化性，兩者配伍有可能發(fā)生氧化還原反應(yīng)或聚合反應(yīng)，帶來理化性質(zhì)的改變。如使用近中性的氯化鈉注射液作為溶劑，將地塞米松磷酸鈉注射液加入頭孢曲松鈉輸液中，將形成緩沖能力較低的磷酸鹽緩沖液，會導(dǎo)致頭孢曲松鈉電荷環(huán)境改變，從而發(fā)生聚合反應(yīng)，產(chǎn)生更多分子量更大的致敏原[2]。

在酸堿性方面，注射用頭孢曲松鈉為原粉無菌填裝制劑，加水制成溶液后pH宜控制在6.0～8.0的弱酸性環(huán)境中[6]，β-內(nèi)酰胺環(huán)在近中性的溶液環(huán)境中穩(wěn)定性較好。本研究中使用最多的地塞米松的劑型是地塞米松磷酸鈉注射液，其水溶液的pH在7.5～10.5時較穩(wěn)定，顯弱堿性。兩者在同一水溶液中混合，存在發(fā)生酸堿中和反應(yīng)的可能性[7]。如溶劑偏酸性，則頭孢曲松鈉相對穩(wěn)定，地塞米松磷酸鈉相對不穩(wěn)定;如溶劑偏堿性，則頭孢曲松鈉相對不穩(wěn)定，地塞米松磷酸鈉相對穩(wěn)定。

在輔料方面，頭孢曲松鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，為無菌原料直接灌封，無輔料，適宜單獨配液使用。地塞米松注射液的輔料中含有多羥基醇類物質(zhì)（如丙二醇、甘露醇）[6]，醇類物質(zhì)能加速β-內(nèi)酰胺環(huán)水解[8]，降低頭孢曲松鈉的藥效。

3.2.2 藥品說明書 頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示，由于可能會產(chǎn)生藥物間的不相容性，不能將本品與其他藥品混合使用，需聯(lián)合用藥時應(yīng)分別使用。故頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍不符合頭孢曲松鈉藥品說明書的規(guī)定。本文有1例患者給藥途徑為霧化吸入，查閱頭孢曲松鈉與地塞米松的說明書均沒有該給藥途徑，屬于給藥途徑不適宜。

3.2.3 已發(fā)表的研究 雖然史鐘慧[9]、李娟[10]均報道，室溫下6 h內(nèi)，地塞米松在5%葡萄糖溶液中對頭孢曲松注射液穩(wěn)定性無影響，但該研究存在一定的局限性，溫度限定了室溫，尚未考慮炎熱的夏季，溶劑均為適宜頭孢曲松鈉的偏酸性的葡萄糖溶液（pH為6.7～6.9），未考慮氯化鈉等其他中性或偏堿性的溶劑，僅研究頭孢曲松鈉的穩(wěn)定性，尚未研究地塞米松的穩(wěn)定性。

從本研究的結(jié)果（圖2）來看，按照ADR發(fā)生月份分析，室溫偏高的6～8月ADR報告例數(shù)偏多，與侯莉等[11]報道ADR發(fā)生月份高峰點為8月的結(jié)果類似，這可能與夏季溫度較高影響藥液的穩(wěn)定性相關(guān)。袁紅[12]報道，35 ℃下頭孢曲松鈉單用時的降解速度比與地塞米松配伍時慢，其配伍后穩(wěn)定性下降。

綜上所述，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍，存在理化性質(zhì)改變導(dǎo)致藥物有效成分降低、致敏原增多的風險[13]，進而降低藥效和引起更多ADR，影響用藥安全，因此不建議同瓶配伍。

3.3 地塞米松的用藥目的分析

臨床上地塞米松用藥目的多為抗炎，也有用于預(yù)防過敏反應(yīng)和輔助退熱的。此處討論后兩者的合理性。

3.3.1 預(yù)防過敏反應(yīng) 地塞米松屬臨床常用糖皮質(zhì)激素，具有較強的抗過敏和免疫抑制作用，因此有臨床醫(yī)師使用地塞米松預(yù)防頭孢菌類的過敏反應(yīng)。

①從起效時間來看：地塞米松起作用分為基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)[2]，以前者為主，通過受體復(fù)合物與DNA的結(jié)合影響基因表達發(fā)揮作用，此過程至少需1 h以上。而頭孢曲松鈉引起的嚴重過敏反應(yīng)多為Ⅰ型反應(yīng)（速發(fā)型反應(yīng)），往往在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，其作用迅速而強烈。本研究（表2）發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍使用時ADR發(fā)生時間在給藥后30 min內(nèi)的病例占66.18%，因此，預(yù)防性給予地塞米松可能并不足以完全預(yù)防過敏反應(yīng)。

②從起效劑量來看：司倩等[14]報道高劑量地塞米松可降低奧沙利鉑過敏反應(yīng)的發(fā)生率及嚴重程度，然而在本研究中，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍以靜脈滴注為主，這種方式下地塞米松單位時間內(nèi)給予的劑量偏小，難以發(fā)揮療效，ADR臨床表現(xiàn)（表3）仍以皮疹、斑丘疹等過敏反應(yīng)為主。入壺的給藥方式，雖然劑量較大，但是預(yù)防性地應(yīng)用地塞米松也可能會掩蓋早期過敏反應(yīng)[15]，失去第一時間停止用藥及搶救的機會，從而導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生。建議給藥前詢問患者有無過敏史，注重發(fā)生過敏反應(yīng)后的治療。

③從地塞米松的ADR來看：地塞米松可引起過敏反應(yīng)[16]，甚至過敏性休克。地塞米松與多種藥物聯(lián)用時，常會將過敏反應(yīng)產(chǎn)生的原因歸于其他藥物?；旌响o脈滴注時出現(xiàn)ADR，很難判斷導(dǎo)致過敏的真正原因。因此不建議地塞米松與頭孢曲松鈉混合靜脈滴注。

3.3.2 輔助退熱 地塞米松輔助退熱，這種用法在基層及診所較為多見，雖然效果顯著可抑制高熱的持續(xù)性，能穩(wěn)定患者及家屬情緒，但在沒有查明病因時會掩蓋疾病的癥狀，不推薦使用。衛(wèi)生部明確要求，嚴格限制沒有明確適應(yīng)證的糖皮質(zhì)激素的使用[17]，例如不能單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質(zhì)激素。

3.4 報告單位類別分析

ADR報告主要來自基層醫(yī)療機構(gòu)，這可能與不同級別醫(yī)療機構(gòu)對頭孢曲松鈉與地塞米松能否同瓶配伍的認知有關(guān)?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)，如鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，糖皮質(zhì)激素類藥物與抗感染類藥物同瓶配伍，已是多年用藥習(xí)慣。胡燕[18]報道抗生素知識的認知水平與臨床醫(yī)師工作單位的類別有關(guān)系，并建議基層醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)開展系統(tǒng)、全面的臨床用藥監(jiān)護教育和培訓(xùn)[19]，可采取院內(nèi)講座和去上級醫(yī)療機構(gòu)學(xué)習(xí)等方式提高基層醫(yī)務(wù)人員臨床藥學(xué)服務(wù)能力，指導(dǎo)患者安全合理用藥，減少ADR的發(fā)生。

綜上所述，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍，存在理化性質(zhì)改變的風險，進而降低藥效和引起更多ADR。同瓶配伍的地塞米松不足以完全預(yù)防頭孢曲松鈉的過敏反應(yīng)。臨床應(yīng)避免將頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍給藥，防治ADR，保證患者用藥安全。

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（收稿日期：2019-05-24 修回日期：2019-07-16）

（編輯：劉明偉）