肌少癥的治療研究進展

肖娜 李蓬秋

摘要：肌少癥是近些年來人們所提出的新型老年綜合癥，也叫骨骼肌減少癥，即在年齡不斷增加的情況下，肌量不斷減少，肌功能變弱，肌力減退，尤其是近幾年以來，隨著老年人數(shù)量不斷增加，該病發(fā)病率也不斷高漲。學者對于治療此病的探究越來越重視。本文專門針對當前治療此病的情況進行了較為詳細的綜述。

關鍵詞：骨骼肌減少癥；治療進展；分子靶向治療

肌少癥在人口老齡化的背景下備受關注，其概念最開始由Rosenberg在1989年提出[1]，它被稱為與年齡相關的肌肉減少癥，是由于增齡導致骨骼肌量減少伴隨功能障礙的退行性病變[2]，歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）對肌肉減少癥所給出的概念為：老齡化過程中，骨骼肌力與肌量逐漸衰退的一種臨床綜合征，并伴有殘疾、生活質量下降，甚至死亡[3]，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，20-90歲間，骨骼肌量會縮減50%，30歲左右，肌力最大，自50歲開始，肌力減小15%/10年，70歲以后減小速度加劇，每10年則減小30%，肌力降低的速率遠遠大于骨骼肌量[4]，此病不但對老人活動能力以及生活的質量造成了嚴重的不利影響，同時也大大增加了住院率及社會的經(jīng)濟負擔，所以對肌少癥的關注已經(jīng)成為國際老年工作組所關注的重點，該文章對治療肌肉減少癥的現(xiàn)況做了較詳細綜述。

1、康復治療

即物理因子以及運動兩種療法。除了力學刺激，運動療法的好處和其經(jīng)抗氧化反應等途徑緩解細胞衰老等緊密相連。就骨骼肌減少癥而言，抗阻訓練目前屬于非藥物干預中極好的一種方法。經(jīng)探究發(fā)現(xiàn)，對比低中強度以及高強度兩種抗阻鍛煉，后者對于肌力以及肌量的提升更有效。然而，此方式也有其不利的一面，超強運動會提升突發(fā)心臟病的概率，嚴重者還會導致猝死。因此，病人需經(jīng)康復治療師許做相應的訓練[5]。

活動量少和久坐不動的老年人更易發(fā)生肌少癥，因各器官系統(tǒng)功能減退，形成體力活動減少、習慣于久坐的惡性循環(huán)，合理的有氧運動以及抗阻訓練都對肌力與肌量衰退有一定的益處[6]，對于一些無法進行運動的老人，可使用水療、全身振動和功能性電刺激（functional electrical stimulation FES）等物理治療[7]。除此之外，超聲以及電磁場等物理因子對該病的預防同樣有著相應的作用，但對其實際的運用還需進一步確定。

2、營養(yǎng)補充：

大部分老年人攝入的蛋白質以及熱量都有所欠缺，若膳食營養(yǎng)不夠，就要適量補充氨基酸以及蛋白質營養(yǎng)。大量研究表明，營養(yǎng)充足的情況下，進行運動治療對肌強度以及肌量是非常有利的[8]。足夠的蛋白攝入（1一1.2g/kg.d）對肌肉功能以及肌量的恢復與提升也極其有利。尤其是乳清蛋白[9]。氨基酸的補充對因長時間臥床而導致的肌量下降能夠起到一定的預防作用。近些年來，多項研究顯示，乳清蛋白聯(lián)合維生素D對肌量的提升極為有利，并且還能夠增強患者的爬樓能力[10]。目前的研究推薦以長鏈多不飽和脂肪酸、氨基酸、以及高蛋白飲食等作為預防肌肉減少癥的營養(yǎng)干預措施，研究表明足夠的蛋白攝入和支鏈氨基酸的補充是肌肉減少癥的有效治療手段[11]，缺少維生素D而導致的骨軟化以及佝僂病通常都存有肌無力的問題，因此，維生素D不但對肌少癥有效，同樣對佝僂病也有一定的效果，同時也可以改善肌肉活動能力和強度。

3、激素替代治療

3.1睪酮

正常的睪酮水平是機體維持肌量所必需的，雄激素是合成蛋白質的重要激素，研究顯示，雄激素可以將干細胞分化成肌細胞系，并進一步變成前體肌衛(wèi)星細胞[12]，因此激素替代治療可以減少肌少癥的發(fā)生。

3.2生長激素類藥物

Rudman等[13]在早期的研究中表示，生長激素能夠使老人的瘦肉量有所增長，然而，最后發(fā)現(xiàn)利用生長激素進行治療一年以后出現(xiàn)了男子乳房發(fā)育以及腕管綜合征，最終不得不停止治療。隨后研究表明，生長激素雖然對老人肌量有利，但對肌強度沒有任何效果。生長激素與翠酮一起使用，8周內肌量會有明顯的增多，到17周時肌強度到達最強[14]。對于生長激素而言，其不僅能夠促進肝臟生成胰島素樣生長因子1（ ），而且能夠提升氮儲留。關節(jié)肌肉痛、高血糖、水腫以及腕管綜合征都是其不良的反應。在增齡循環(huán)的過程當中，整體水平變低，其水平無論是過低，還是過高都能夠提升心血管病的發(fā)病概率，但目前很少有相關的研究來驗證 水平與肌力的關系，只有部分小型的研究顯示， 容易造成老人水腫、肌炎等[15]。

4、分子靶向治療

現(xiàn)如今分子靶向治療已經(jīng)得到更多的關注與研究，對于肌少癥而言無疑為其提供了新的治療方向。《自然-通訊》中有中國科學院生物化學與細胞生物學研究所胡蘋研究組的研究論文Dkk3 dependent transcriptional regulation controls age related skeletal muscle atrophy。此研究表明，衰老肌肉所生成的關鍵分泌因子Dkk3，對肌少癥有一定的誘導作用，同時其還找到了Dkk3導致肌肉萎縮的重要轉錄調控方法，另外，其還對肌少癥相關新型分子的治療靶點以及診斷標記做了進一步的辨別。胡蘋研究組表示，在肌少癥病人的血液循環(huán)當中，其所含有的Dkk3明顯比常人多，為此，Dkk3是鑒別肌少癥的一個重要因素。隨后經(jīng)再次研究證明，Dkk3利用對mTOR信號通路的調控，征集 、 等轉錄輔因子以及轉錄因子到E3泛素，并和酶 與 啟動子相連，從而將 與 的轉錄進行激活，最終導致肌肉萎縮以及肌肉蛋白出現(xiàn)大量降解的現(xiàn)象。通過對年輕老鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，可以使肌肉提前衰弱，但在肌少癥的患鼠中，通過減少 的表達可以改變肌肉的進程，增強肌肉所具有的功能。該研究表明，衰老骨骼肌所產生的循環(huán)因子能夠對肌肉的功能以及質量產生直接作用，因此，在診治肌少癥方面，其給予了新的思路與方向[16]。

5、生長抑素抗體

生長抑素可抑制衛(wèi)星細胞產生及肌肉生長，有動物實驗表明，肌生長抑素單克隆抗體使小鼠肌量增加。同時生長抑素可抑制肌肉過度生長，如人體完全缺乏生長抑素，可導致肌肥大，因此要適度使用生長抑素對肌少癥的治療。骨密度的增大并非表明骨骼強度的變大，同樣，肌量的增多不代表肌力的提升。

若動物自身肌生長抑制素缺失，則其肌肉將像肌肉牛一樣肥大?；荼忍厝狈∩L抑制素，其奔跑能力大幅度提升，然而純和缺失者其肌量提升，奔跑能力缺沒有提升，男孩同樣彰顯出肌量提升[17]。肌生長抑制素單克隆抗體使小鼠肌量增加。肌生長抑制素抗可以使肌萎縮患者有效提高肌量，10mg/kg劑量可以讓肌纖維直徑得到增長。大劑量會引發(fā)無菌性腦膜炎以及蕁麻疹等不良反應[18]。AMG745也屬于肌生長抑制素抗體，其在進行28天的治療后能夠讓前列腺癌雄激素奪取病人的瘦肉量提升以及脂肪的減少[19]。其余抗體都處于研究階段，比如LY2495655可以讓癌癥進展期的患者提升握力以及肌量。

6、展望

現(xiàn)階段，全世界都面臨著人口老齡化這一問題，肌少癥屬于增齡性病變，在老年人逐漸增多的情況下，出現(xiàn)該病的情況越來越多，它會增加老年人跌倒、失能甚至死亡的風險，這也會大大增加整個社會的經(jīng)濟負擔，對于肌少癥的研究勢在必行，到目前為止，臨床上還沒有主要治療肌少癥的藥物，僅部分藥物的使用可能對肌肉有好處，因此，對于全球來說，研究有關肌少癥的治療情況頗具意義。

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