CCR5抑制劑在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展

摘要：炎癥性腸病是一種可導(dǎo)致動物出現(xiàn)腹瀉、腹痛、排出帶血或黏稠糞便等癥狀的慢性腸道炎癥疾病，極易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重危害畜牧業(yè)的發(fā)展，目前沒有可根治的藥物。研究表明CCR5拮抗劑在緩解炎癥性腸病組織病變、減少炎性細(xì)胞浸潤、改善臨床癥狀方面有顯著效果。該文主要介紹CCR5拮抗劑在炎癥性腸病中的作用。

關(guān)鍵詞：CCR5;炎癥性腸病;核轉(zhuǎn)錄因子-κB

中圖分類號：R574 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B doi： 10.3969/j.issn.2096-3637.2019.21.007

0 引言

炎癥性腸?。↖BD）分為潰瘍性結(jié)腸（UC）、克羅恩氏?。–D），會導(dǎo)致動物出現(xiàn)慢性和復(fù)發(fā)性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)CC趨化因子受體5可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促使多種炎癥細(xì)胞的趨化與激活，在IBD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，阻斷CCR5受體能夠明顯改善IBD[1]。

1 CCR5與IBD

CCR5可介導(dǎo)GPCR經(jīng)典信號途徑和不依賴GPCR的信號通路。當(dāng)其與相應(yīng)配體結(jié)合后能夠介導(dǎo)GPCR經(jīng)典信號途徑，激活異源三聚體Gap蛋白與亞單位分離，形成ATP-Gα復(fù)合物激活磷脂酶C（PLC），使4， 5-二磷酸脂PA肌醇水解并產(chǎn)生二酰甘油（DAG）、第二信使1， 4， 5-三磷酸肌醇（IP3），使其細(xì)胞外Ca內(nèi)流，細(xì)胞儲存Ca得到釋放，上調(diào)了鈣調(diào)蛋白對Ca的敏感性?；罨腉ap亞基同時活化級聯(lián)激活蛋白激酶C（PKC），使下游的轉(zhuǎn)錄相關(guān)信號通路活化。

此外，當(dāng)CCR5與CCL5/調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（RANTES）配體、CCL4/巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β（MIP-1β）等配體結(jié)合后介導(dǎo)不依賴GPCR的信號通路，使相關(guān)a附聚焦酪氨酸激酶（RAFTK）磷酸化，形成Syk、Grb2、RAFTK和SHP1多聚信號復(fù)合體，通過細(xì)胞骨架蛋白激活MAPK信號通路，如JNK， ERK1/2和P38等。細(xì)胞種類不同、配體不同與CCR5結(jié)合可引發(fā)不同類型的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，介導(dǎo)免疫反應(yīng)向Th1轉(zhuǎn)移產(chǎn)生IL-1， IL-2，IFN-γ、TNF-α等炎性因子，造成組織炎性損傷，引起IBD持續(xù)性病理損害，且表達(dá)量與疾病的活動度相關(guān)。因此，CCR5抑制劑可以通過抑制炎癥初期某些趨化因子的活動來減少有害免疫應(yīng)答[2]。

2 以CCR5為靶點的各類拮抗劑在IBD中的作用

CCR5的天然配體包括RANTES， MIP-IA及MIP-1B，MCP。 目前，以CCR5為靶點的拮抗劑主要包括以下4大類。

2.1 趨化因子衍生物

RANTES/CCR5在IBD中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在IBD患者中，RANTES水平升高，而RANTES-/-小鼠具有抵御大腸炎的保護(hù)作用。RANTES配體拮抗劑Met-RANTES能夠阻斷CCR5并減少結(jié)腸炎病變部位嗜中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等聚集，改善UC動物模型的腸道慢性炎癥反應(yīng)和損傷。TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC膜CCR1和CCR5表達(dá)明顯上調(diào)，Met-RANTES能夠顯著減少腸黏膜肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤，減輕腸道損傷，改善大鼠腸道炎性損傷和腸內(nèi)菌群易位。

2.2 非肽類小分子化合物

非肽類拮抗劑是對一些趨化因子的氨基端區(qū)域進(jìn)行修飾或刪除某些氨基酸，使之與結(jié)合后不能傳遞活化信號，從而阻斷介導(dǎo)的炎性細(xì)胞募集和免疫炎癥反應(yīng)。如CCR5的特異性拮抗劑TAK-779非肽類小分子能夠緩解TNBS誘導(dǎo)的動物結(jié)腸炎，使單核/巨噬細(xì)胞浸潤程度下降，IL-1B和IL-6等促炎因子分泌減少，下調(diào)結(jié)腸炎模型小鼠體內(nèi)CXCR3和CCR2、CCR5表達(dá)，使炎癥反應(yīng)鏈阻斷，并減輕炎癥程度。TAK-779能夠抑制上皮黏膜中單核巨噬細(xì)胞募集，下調(diào)促炎因子，延緩1BD的發(fā)生和發(fā)展。

CCR2、CCR5和CXCR4在T細(xì)胞、單核細(xì)胞表面形成異源三聚體，如CXCR4-SDF-1α，其中任何一單體的拮抗劑均能通過該三聚體影響其非對應(yīng)拮抗受體的生物學(xué)活性，如TAK-779可阻斷CXCR4-SDF-1α相互結(jié)合，抑制此生物軸的生理功能。

2.3 單克隆抗體

MIP-1α為CCR5特異性配體，能夠通過活化TNBS誘導(dǎo)的UC模型小鼠體內(nèi)的Th1細(xì)胞，增加基質(zhì)金屬蛋白酶3、IFN-γ、TNF-α等表達(dá)水平，加重小鼠腸道免疫損傷。使用MIP-1α抗體預(yù)處理TNBS誘導(dǎo)的UC模型大鼠，可顯著縮短急性炎癥期（24h），緩解腸道免疫損傷。同樣MIP-30α單克隆抗體對TNBS誘導(dǎo)的UC模型大鼠有緩解作用，可顯著減輕結(jié)腸黏膜炎性細(xì)胞浸潤和腸道損傷程度。

2.4 肽類化合物

宋楊達(dá)[3]等篩選出2條能與CCR5第一、第二胞外環(huán)特異性結(jié)合的GHWKVWL（簡稱GH）和HYIDFRW（簡稱HY）活性模擬短肽。研究證實GH和HY能夠抑制TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC，使炎癥范圍顯著縮小，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤程度緩解，NF-KB/TNF一。信號通路活化減弱，炎性損傷減輕，顯著降低UC疾病活動指數(shù)、組織學(xué)評分、大體損傷指數(shù)，下降COX2、TNF-α表達(dá)量，具有親和力、安全性高，生產(chǎn)成本低等特點。

3 結(jié)束語

IBD在自然界分布極其廣泛，嚴(yán)重影響畜牧業(yè)的發(fā)展。CCR5抑制劑阻斷有關(guān)趨化因子和趨化因子受體，從而阻止炎癥細(xì)胞募集到炎癥部位，緩解炎癥性腸病組織病變，減少炎性細(xì)胞浸潤，改善臨床癥狀。安全性和有效性方面，CCR5抑制劑具有防治IBD的潛在優(yōu)勢，是炎癥性腸病臨床治療領(lǐng)域的一個突破和希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Matthias F， Mathilde P. Cytokine Networks in thePathophysiology of Inflammatory Bowel Disease[J]. Immunity，2019，50（4）：992-1006.

[2] Liu K， Xiao C， Wang F， et al. Chemokine receptor antagonistblock inflammation and therapy Japanese encephalitis virusinfection in mouse model[J]. Cytokine， 2018，110： 70-77.

[3] 宋楊達(dá)，劉思雪，宋銥航，等.CCR5第一和第二胞外環(huán)特異性結(jié)合短肽對大鼠結(jié)腸炎的炎癥細(xì)胞浸潤及NF-κB/TNF-α信號通路的影響[J].新醫(yī)學(xué)，2018， 49 （5）：309-314.

作者簡介：潘娜（1991-），女，碩士，齊齊哈爾工程學(xué)院，助教，主要從事動物分子病原學(xué)研究。